恩度聯(lián)合化療在肺鱗癌中的應(yīng)用

浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院黃建瑾主要內(nèi)容晚期肺鱗癌治療現(xiàn)狀恩度治療晚期肺鱗癌的療效與安全性恩度靜脈泵注射治療晚期肺鱗癌臨床觀察病例分享晚期肺鱗癌仍然是晚期NSCLC的一個重要類型12509例NSCLC回顧性分析：鱗癌主要見于男性患者，約占總體NSCLC的29%SakuraiH,etal.JThoracOncol.2010;5(10):1594-601.StudyDrugs#Pts%,

St.IV%,

ORRMST%,

1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.44146388-10月30-40%~35%KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18；SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20(21):4285-91；FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21(16):3016-24以鉑類為基礎(chǔ)的三代化療藥

是晚期NSCLC一線治療基石尤其晚期肺鱗癌，療效進入平臺期WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案鱗癌(N=224)腺癌(N=647)大細胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/順鉑6.99.16.160.09吉西他濱/順鉑9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/順鉑8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡鉑9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/順鉑2.63.73.52.80.43吉西他濱/順鉑4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/順鉑3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡鉑3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG1594顯示三代化療藥療效不受組織學類型影響*非鱗癌包括：腺癌、大細胞癌和其他未確定類型的NSCLCScagliottiG.etal.JThoracOncol.2011;6(1):64-70.NSCLC組織學分組一線治療Pem/Cisvs.Gem/Cis維持治療Pemvs.Placebo二線治療Pemvs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鱗癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194mOS(月)11.010.115.510.39.38.0校對的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鱗癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94mOS(月)9.410.89.910.86.27.4校對的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018三大臨床試驗共同證明培美曲塞是

晚期NSCLC非鱗癌患者的優(yōu)先選擇

nab-P+CP+CRR/HR

P值鱗癌n=229n=221

ORR41%24%1.680

<0.001mPFS5.6m5.7m0.8650.245mOS10.7m9.5m0.8900.284非鱗癌n=292n=310

ORR26%25%1.3040.808mPFS6.96.50.9330.532mOS13.113.00.9500.611nab-紫杉醇+卡鉑：提高晚期肺鱗癌ORR，但PFS和OS沒有延長JClinOncol.2012Jun10;30(17):2055-62EGFR野生型的患者，用EGFR-TKI，

患者會出現(xiàn)迅速進展Mut+ve吉非替尼vs.化療HR=0.48p<.0001

Mut–ve吉非替尼vs.化療HR=2.85p<.000104812162024自隨機時間(月)0.00.20.40.60.81.0無進展概率吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡鉑/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡鉑/紫杉醇EGFRM-(n=85)9.56.35.51.5MokTetal.AnnOncol2008;19(suppl8):Abstract#LBA2.中國的薈萃分析肺鱗癌EGFR突變率僅為10%，而西方數(shù)據(jù)低于3%大多數(shù)腫瘤抗血管生成藥物，因為毒性

在晚期肺鱗癌的臨床試驗中都慘遭失敗藥物試驗結(jié)果BevacizumabPhaseIIAVF0757g增加嚴重的肺出血發(fā)生幾率SorafenibPhaseIIIESCAPE增加死亡風險MotesanibPhaseIIIMONET增加咯血風險CeditranibPhaseIIBR24未增加療效及毒性JClinOncol.2010;28(11):1835-1842；JClinOncol.2004;22(11):2184-91JClinOncol.2012Aug10;30(23):2829-36；JClinOncol.2010Jan1;28(1):49-55.比較吉西他濱/順鉑+Necitumumab與單純

吉西他濱/順鉑一線治療IV期鱗狀NSCLC的

多中心隨機開放III期SQUIRE研究ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.SQUIRE：研究設(shè)計主要終點：OS次要終點：PFS、ORR、安全性探索性終點：EGFR蛋白表達(IHC、H-評分)患者選擇并非基于EGFR蛋白表達影像學腫瘤評估(研究者解讀)：基線和每6周進行一次直到PD強制性進行組織收集ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.入組標準IV期鱗狀NSCLCECOGPS0-2Gem-Cis+Neciq3w(n=545)Necitumumab800mgD1,8吉西他濱1250mg/m2D1,8順鉑75mg/m2D1Gem-Cisq3w(n=548)吉西他濱1250mg/m2D1,8順鉑75mg/m2D1RNeciq3wNecitumumab800mgD1,8PDPR/CR/SDPD1：1 最多6個周期分層因素：ECOGPS(0-1vs2)地理區(qū)域(北美，歐洲和澳大利亞vs南美和印度vs東亞)PDNecitumumab全人源抗EGFR抗體OS(ITT)ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.0020406080100481216202428323640時間(月)OS(%)1年OS2年OS47.7%42.8%19.9%16.5%Gem-Cis+Neci(n=545)中位OS=11.5個月(10.4-12.6)Gem-Cis(n=548)中位OS=9.9個月(8.9-11.1)HR=0.84(95%CI:0.74-0.96)P=0.012中位隨訪：Gem-Cis+Neci25.2個月；Gem-Cis24.8個月Gem-Cis+Neci(n=545)中位OS=5.7個月(5.6-6.0)Gem-Cis(n=548)中位OS=5.5個月(4.8-5.6)HR=0.85(95%CI:0.74-0.98)分層P=0.0200PFS1224100總結(jié)與結(jié)論SQUIRE研究是迄今規(guī)模最大的一項轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC一線治療的隨機3期研究研究達到其主要終點，OS顯著改善在各終點及預(yù)設(shè)亞組中觀察到一致的結(jié)果，包括ECOGPS2亞組Necitumumab聯(lián)合吉西他濱/順鉑治療安全性可接受SQUIRE研究是轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC治療領(lǐng)域的一項重要進展，在該領(lǐng)域過去二十年的進展非常有限ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.Nivolumab(抗程序性死亡受體-1)對比多西他賽用于經(jīng)治晚期/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌鱗癌

III期臨床研究：CheckMate017APhaseIIIStudy(CheckMate017)ofNivolumab(Anti-ProgrammedDeath-1)vsDocetaxelinPreviouslyTreatedAdvancedorMetastaticSquamous(SQ)CellNon-Small-CellLungCancer(NSCLC)NSCLC：8009DR.Spigel,etal.ASCO2015Abstract8009.CheckMate017研究設(shè)計IIIB/Ⅳ期鱗癌NSCLC一線含鉑雙藥化療進展ECOGPS0～1可獲得治療前腫瘤樣本分析PD-L1表達N=272Nivolumab3mg/kgIVQ2W直至進展或不可耐受毒性反應(yīng)N=135多西他賽75mg/m2IVQ3W直至進展或不可耐受毒性反應(yīng)N=137主要終點：OS次要終點：－ORR(研究者評估)－PFS(研究者評估)－PD-L1表達與療效

的相關(guān)性－安全性－生活質(zhì)量(LCSS*)按計劃進行OS中期分析截止數(shù)據(jù)鎖庫(2014.12.15日)，199例死亡事件報告(最終分析時需發(fā)生86％死亡事件)根據(jù)預(yù)設(shè)OS中期分析，證實優(yōu)效性界值為P<0.03DR.Spigel,etal.ASCO2015Abstract8009.R1:1分層因素：區(qū)域；一線紫杉醇的使用*LCSS:Lungcancersymptomscale主要終點：OSDR.Spigel,etal.ASCO2015Abstract8009.02040608010003691215182124OS(%)Nivolumab(n=135)中位9.2個月；1年42%多西他賽(n=137)中位6.0個月；1年21%HR=0.5995%CI:0.44-0.79;P=0.00025時間(月)次要終點：PFSDR.Spigel,etal.ASCO2015Abstract8009.02040608010003691215182124PFS(%)Nivolumab(n=135)中位3.5個月；1年21%多西他賽(n=137)中位2.8個月；1年6.4%HR=0.6295%CI:0.47-0.81;P=0.0004時間(月)客觀緩解率ORRNivolumabN=135多西他賽N=137ORR,%(95%CI)20(14,28)9(5,15)

P-valuea0.0083

Bestoverallresponse,%CRPRSDPD

無法評估1b1929411009343522中位緩解持續(xù)時間c，月(范圍)NR(2.9,21+)8.4(1.4+,15+)中位至緩解時間，月(范圍)2.2(1.6，12)2.1(1.8,9.5)Nivolumab組28例患者在RECISTv1.1標準評估進展后繼續(xù)治療9例患者觀察到非傳統(tǒng)意義的臨床獲益(未納入到ORR)DR.Spigel,etal.ASCO2015Abstract8009.結(jié)論Nivolumab是第一個證實在經(jīng)治晚期NSCLC鱗癌中總生存獲益明顯優(yōu)于多西他賽的PD-1抑制劑。－降低41％死亡風險(HR0.59;P=0.00025)－1年OS率：42％vs24%-中位OS:9.2月vs6.0月

所有次要終點中一致性觀察到Nivolumab較多西他賽的優(yōu)效性。－ORR：20％vs9%(P=0.0083)

－1年P(guān)FS率：21％vs6.4%;中位PFS：3.5月vs2.8月(HR0.62;P=0.0004)Nivolumab療效獲益與PD-L1表達水平無相關(guān)性。Nivolumab安全性良好，優(yōu)于多西他賽，與以往研究數(shù)據(jù)一致。美國FDA2015.3.4日批準Nivolumab用于轉(zhuǎn)移性NSCLC鱗癌一線含鉑雙藥化療后進展的二線適應(yīng)癥。DR.Spigel,etal.ASCO2015Abstract8009.肺鱗癌的治療仍以化療為主,療效達瓶頸已有的許多靶向藥物在肺鱗癌治療中均失敗PD1/PDL1異軍突起，但是價格昂貴，且未進中國血管內(nèi)皮抑素（恩度）能否增效？

1997年發(fā)現(xiàn)于Folkman實驗室，是一種動物體內(nèi)天然存在的蛋白含有184個氨基酸，分子量為20KD具有強烈抑制血管生成的作用，幾乎無毒性2006年，改構(gòu)后的更穩(wěn)定更高活性的內(nèi)皮抑素（恩度、Endostar）成功上市更安全的抗血管生成藥物：內(nèi)皮抑素(Endostatin)EndostatinEndostar耐酸(pH2.5)、耐熱(100oC)溶解度高:>15mg/ml非常穩(wěn)定:18月x4oC（注射液）NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性22ASCO2005—恩度III期臨床試驗ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究Sub-category:Non-SmallCellLungCancerCategory:LungCancerMeeting:2005ASCOAnnualMeetingSessionTypeandSessionTitle:GeneralPosterSession,LungCancerAbstractNo:7138Citation:JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:7138Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao

恩度聯(lián)合化療治療晚NSCLCIII期臨床長期隨訪結(jié)果Yansun,etal.ThoracicCancer.2013,4(4):440–448,恩度+NP方案顯著提高鱗癌患者的ORRP=0.0086P=0.0067（%）王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志2005；8:283-290ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.III期臨床研究中，試驗組鱗癌患者129例(占試驗組總患者的40.1%)NP+恩度顯著延長晚期肺鱗癌TTP腫瘤無進展率3.45m6.45mNP+恩度NP王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志2005；8:283-290ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.26恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌Ⅳ期臨床研究開放、大樣本、多中心單臂試驗晚期NSCLCFAS集（2717例）臨床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%)均為不能/不愿手術(shù)或放療患者聯(lián)合用藥NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%病理類型鱗癌 841(30.95%)腺癌 1669(61.43%)其他 207(7.62%)主要終點:安全性、OS、TTP

次要終點：RR、CBRResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598恩度IV期臨床研究恩度IV期試驗：不同病理類型客觀療效21.23%29.26%81.06%79.91%ORRCBR鱗癌與腺癌患者具有一致的近期療效ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598腺癌(95%CI)鱗癌(95%CI)TTP7.57[7.04，8.26]7.34[6.74，8.32]MST19.28[17.37,20.92]15.99[14.24,17.66]ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598鱗癌患者同樣受益恩度IV期試驗：肺鱗癌生存同樣獲益ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598（%）841例肺鱗癌患者保持一致的安全性，未發(fā)生重度咯血，Ⅰ～Ⅱ度的咯血僅為2.73%恩度IV期試驗:未增加鱗癌患者咯血發(fā)生率恩度治療晚期NSCLC的啟示恩度Ⅲ期臨床研究、IV期臨床研究臨床試驗結(jié)果互相驗證：恩度聯(lián)合第三代含鉑兩藥化療能突破單純化療瓶頸，能明顯提高肺鱗癌患者的RR、TTP，延長患者生存。分層分析顯示對肺鱗癌保持一致的安全性。令人關(guān)注的出血問題，其中鱗癌未見重度咯血報道，Ⅰ～Ⅱ度的咯血僅為2.73%。恩度為晚期肺鱗癌患者提供了一種新的治療選擇！ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.JThoracOncol.2011;6:1104–1109.JClinOncol.

2002,20(21):4285-91.恩度微量輸液泵持續(xù)輸注治療惡性腫瘤

臨床療效觀察曾建倫，等.實用臨床醫(yī)藥雜志2011;15(1):39-42微量泵持續(xù)給藥恩度135mg，共360h，0.375mg/h的速度每21天重復(fù)N=16常規(guī)方式給藥恩度15mg，加入NS500ml中靜滴3-4h，連續(xù)14天每21天重復(fù)N=21V.S.NSCLC9例，CRC6例，乳癌1例NSCLC11例，CRC6例，肝癌2例SCLC1例，頭頸部鱗癌1例恩度微量輸液泵持續(xù)輸注治療惡性腫瘤

臨床療效觀察曾建倫，等。實用臨床醫(yī)藥雜志2011;15(1):39-42微量輸液泵持續(xù)輸注恩度臨床有效率高于常規(guī)給藥方案，安全性相仿，值得臨床推廣應(yīng)用和深入觀察。恩度靜脈泵注給藥具備可行性初治晚期肺鱗癌PS評分：0-2有可測量病灶年齡18-75歲性別不限GP方案,q21d*4-6周期吉西他濱(GEM)1000mg/m2d1,8順鉑(DDP)75mg/m2分3d給藥GP方案+恩度持續(xù)靜脈泵注,q21d*4-6周期吉西他濱(GEM)1000mg/m2d1,8順鉑(DDP)75mg/m2分3d給藥NS250ml+恩度15mg,11ml/h，持續(xù)靜脈泵注恩度維持至PDGP方案聯(lián)合恩度持續(xù)靜脈泵注一線治療

晚期肺鱗癌的臨床觀察主要觀察指標：ORR,DCR,TTP,PFS，毒性反應(yīng)未PD研究病例入組情況一共入組53例晚期肺鱗癌患者,一般資料如下：入組情況恩度組（n=27）對照組（n=26）男性26例22例女性1例4例年齡37～68歲35—72歲中位年齡53歲54歲吸煙者24例22例不吸煙者3例4例ⅢB期8例10例Ⅳ期19例16例兩組患者近期療效比較n(%)

GP+恩度：RR

51.9%、DCR

81.5%

歷史數(shù)據(jù)：全國IV期研究初治GP+恩度555例，RR：30.63%，DCR：85.77%組別nCRPRSDPDORRDCR恩難組27014(51.9%)8(29.6%)5(18.5%)14(51.9%)22(81.5%)對照組2609(34.6%)10(38.5%)7(26.9%)9(34.6%)19(73.1%)χ2

1.6020.4610.5341.6020.534p

0.2060.4970.4650.2060.465恩度組和對照組TTP分別為8.3個月和6.5月個月,

有統(tǒng)計學差異（p=0.048）歷史數(shù)據(jù)：全國IV期研究初治肺鱗癌，恩度聯(lián)合化療的TTP是8.2個月恩度組顯著延長中位疾病進展時間(TTP)