ACS治療：當實踐與循證交匯如何解讀循證醫學研究

李勇復旦大學附屬華山醫院心臟科上海2000401ACS治療_當實踐與循證交匯傳統醫學/經驗醫學的治療模式治療選擇預防發病或致死性事件(如：死亡，心梗，中風)治療生化指標(如：血脂，血糖，血壓)治療癥狀(如：疼痛，發熱)2ACS治療_當實踐與循證交匯循證醫學的定義循證醫學(evidence-basedmedicine):遵循證據的醫學。“慎重、準確而明智地應用目前所能獲得的最佳證據，同時結合臨床醫生的個人專業技能和多年臨床經驗，考慮病人的價值和愿望，將三者完美地結合，制定出病人的治療措施。”3ACS治療_當實踐與循證交匯治療選擇預防發病或致死性事件(如：死亡，心梗，中風)治療生化指標(血脂，血糖，血壓)治療癥狀(疼痛，發熱)循證醫學的治療模式4ACS治療_當實踐與循證交匯經驗醫學(傳統醫學)與循證醫學差異傳統醫學循證醫學證據來源實驗室研究臨床試驗收集證據不系統、不全面系統、全面評價證據不重視重視判效指標中間指標終點指標診治依據基礎研究最佳臨床研究證據醫療模式疾病/醫生為中心患者為中心5ACS治療_當實踐與循證交匯臨床試驗的重要性6ACS治療_當實踐與循證交匯從傳統醫學、基礎醫學到循證醫學：β阻滯劑治療慢性心衰的啟示治療目的：終點不同，意義不同。（兼亞組分析問題）替代終點的意義：CAST研究的教訓從抗血小板藥物治療試驗的歷史看傳統醫學、臨床醫學和基礎醫學的關系將研究的結果用于具體病人避免陷入誤區如何解讀循證醫學中的臨床試驗7ACS治療_當實踐與循證交匯傳統醫學藥理學：交感神經β受體阻滯劑阻斷交感神經，具有負性肌力作用。8例病人接受靜脈心得安治療4例有心梗史，用藥后射血分數下降，舒張末期容積增加。因此不能用于心衰病人。ColtartJ,etal.BrHeartJ.1975;37:3578ACS治療_當實踐與循證交匯心力衰竭的病理生理學進展

40年代

60年代

80年代液體潴留泵功能障礙神經激素異常9ACS治療_當實踐與循證交匯慢性β腎上腺素能激活在衰竭心臟中的作用高血漿去甲腎上腺素β受體下調心臟功能低心肌細胞受損，心室重構心臟功能障礙心力衰竭10ACS治療_當實踐與循證交匯衰竭和非衰竭心臟β1和β2受體密度受體密度（fmol.mg)β1受體β2受體無衰竭衰竭020406080*

**P<0.05P=NS***11ACS治療_當實踐與循證交匯心衰患者血漿去甲腎上腺素水平與病死率的關系累計死亡率(%)月

NE>900pg/mlNE600-900

NE≤600pg/ml10080604020001224364860總體P<0.000112ACS治療_當實踐與循證交匯

交感神經系統長期激活的不良作用1.心肌細胞功能障礙和死亡2.心肌缺血3.心律失常4.心率增快5.血漿去甲腎上腺素水平較高者，遠期病死率更高。13ACS治療_當實踐與循證交匯b1

受體a1

受體心室重構b2

受體交感神經激活比索洛爾美托洛爾心得安卡維地洛）14ACS治療_當實踐與循證交匯β阻滯劑的不同特點*

抗氧化作用,抗內皮素作用，抗增生作用

b1阻滯

b2阻滯

a1阻滯ISA

其它作用*

卡維地洛 +++ ++++++ -+++美多心安 +++ - - - -比索洛爾 +++ - - - -布新洛爾 +++ +++- ? -15ACS治療_當實踐與循證交匯卡維地洛(n=696)對照組(n=398)0501001502002503003504001.00.90.80.70.60.5降低死亡危險65%p<0.001Packeretal(1996)Lancet(1999)0200400 600 8001.0

0.8

0.6

0比索洛爾對照組p<0.0001生存率降低死亡危險34%TheMERIT-HFStudyGroup(1999)死亡率03691215182120151050對照組美托洛爾p=0.0062降低死亡危險34%USCarvedilolStudyCIBIS-IIMERIT-HF生存率用藥時間（天）用藥時間（天）用藥時間（月）16ACS治療_當實踐與循證交匯布新洛爾治療心力衰竭：BEST試驗17ACS治療_當實踐與循證交匯從傳統醫學、基礎醫學到循證醫學：β阻滯劑治療慢性心衰的啟示治療目的：終點不同，意義不同。（兼亞組分析問題）替代終點的意義：CAST研究的教訓從抗血小板藥物治療試驗的歷史看傳統醫學、臨床醫學和基礎醫學的關系將研究的結果用于具體病人避免陷入誤區如何解讀循證醫學中的臨床試驗18ACS治療_當實踐與循證交匯

心衰加重者的％p=0.001地高辛:0.125-0.5mg/d(0.7-2.0ng/ml)EF<35%NYHAII-III(地高辛+利尿劑+ACEI)運動時間和LVEF亦顯著減少.

地高辛對心衰發展的作用(1993年)NEnglJMed1993;329:1安慰劑n=93撤除地高辛地高辛n=853010020100802004060天RADIANCE試驗19ACS治療_當實踐與循證交匯問題洋地黃中毒發生增加洋地黃是否會增高心肌梗死后心衰病人的死亡危險？對1000例心梗患者進行病例-對照研究，發現洋地黃是猝死的重要危險因素。（OR=9.59）。KambaraHetal.JCardiol.1995;25:5520ACS治療_當實踐與循證交匯DIG試驗(1997年)6801例心臟收縮功能不全病人，被隨機分配至地高辛組或安慰劑組。治療37月后總病死率35%，兩組間無顯著差別。地高辛治療組病人因心衰加重而死亡或住院者顯著少于安慰劑組。NEnglJMed1997;336:525-3321ACS治療_當實踐與循證交匯

50403020100安慰劑n=3403地高辛n=3397480122436總病死率

%月p=0.8地高辛對心力衰竭患者死亡率的影響NEnglJMed1997;336:525-3322ACS治療_當實踐與循證交匯NEnglJMed1997;336:525-33地高辛對心力衰竭惡化所致死亡的影響23ACS治療_當實踐與循證交匯NEnglJMed1997;336:525-33地高辛對心力衰竭惡化所致死亡和住院的影響24ACS治療_當實踐與循證交匯

死亡/心肌梗死/腦卒中（硬終點）

心衰加重需住院（軟終點）

運動能力（軟終點）

生活質量（軟終點）

神經激素變化（替代終點） 心室大小，LVEF的變化（替代終點）

癥狀（軟終點）治療目的：不同的終點25ACS治療_當實踐與循證交匯NEnglJMed1997;336:525-3326ACS治療_當實踐與循證交匯DIG試驗亞組分析：

提出問題線索，不能得出可靠結論地高辛對病死率可能具有濃度相關的雙向作用。地高辛治療使女性病死率增高4.2%，而男性病死率無變化。原因：機遇？基線特征不平衡？以后者可能性較大。因為治療一個月后的地高辛血濃度女性顯著高于男性（由于女性地高辛劑量較大）。27ACS治療_當實踐與循證交匯從傳統醫學、基礎醫學到循證醫學：β阻滯劑治療慢性心衰的啟示治療目的：終點不同，意義不同。（兼亞組分析問題）替代終點的意義：CAST研究的教訓從抗血小板藥物治療試驗的歷史看傳統醫學、臨床醫學和基礎醫學的關系將研究的結果用于具體病人避免陷入誤區如何解讀循證醫學中的臨床試驗28ACS治療_當實踐與循證交匯CAST研究（心律失常抑制試驗）1989年發表結果背景：預后研究的結果顯示心梗后頻發室早者遠期預后不良。目的：抑制心梗后頻發室早可能改善預后。隨機、先開放后雙盲、安慰劑對照試驗。1727例心梗后（6天～2年）頻發室早者，在先開放階段其早搏能為抗心律失常藥控制者，被隨機分到英卡氨或氟卡氨組（730例）、莫雷西嗪組（272例）和安慰劑對照組（725例）。29ACS治療_當實踐與循證交匯CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial

All-causemortalityDaysafterrandomization050100150200250300350400450500859095100Survival(%)Placebo(n=725)Encainideorflecainide(n=730)CASTInvestigators.NEnglJMed1989;321:406–12.P=0.00038030ACS治療_當實踐與循證交匯

MortalityandcardiacarrestCASTInvestigators.NEnglJMed1989;321:406–12.Non-fatalcardiacarrestordeathfromarrhythmiaOthercardiacdeathNon-cardiacorunclassifieddeathorcardiacarrestTotaldeathorcardiacarrestAveragedaysofexposure9(1.2)

6(0.8)7(1.0)

22(3.0)30033(4.5)

14(1.9)9(1.2)

56(7.7)2933.6(1.7–8.5)

––

2.5(1.6–4.5)Placebo(n=725)No.(%)Encainide/flecainide(n=730)No.(%)Relativerisk(95%CI)CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial31ACS治療_當實踐與循證交匯CAST（心律失常抑制試驗）結果治療10個月，英（氟）卡氨組心律失常死亡率（4.5%)高于安慰劑對照組(1.2%)。（RR=3.6，95%CI1.7-8.5)英（氟）卡氨組總病死率（7.7%)高于安慰劑對照組(3.0%)。（RR=2.5，95%CI1.6-4.5)結論：英（氟）卡氨不應該用于心梗后室性心律失常病人的治療，不管其心律失常是否伴有癥狀，即使這些藥物在開始服用時能有效地抑制室性心律失常。32ACS治療_當實踐與循證交匯替代終點的意義Circulation.2002;106:746-75133ACS治療_當實踐與循證交匯替代終點的意義Circulation.2002;106:746-75134ACS治療_當實踐與循證交匯使用“替代終點”的危險性

觀察所得對治療 替代指標 健康的危害英(氟)卡胺室性早搏↓ 猝死↑

正性肌力藥物 改善血流動力學 病死率↑貝特類藥物 膽固醇↓ 非冠心病死亡↑硝苯地平 血管造影損傷↓ 心梗↑

35ACS治療_當實踐與循證交匯從傳統醫學、基礎醫學到循證醫學：β阻滯劑治療慢性心衰的啟示治療目的：終點不同，意義不同。（兼亞組分析問題）替代終點的意義：CAST研究的教訓從抗血小板藥物治療試驗的歷史看循證醫學的變化將研究的結果用于具體病人避免陷入誤區如何解讀循證醫學中的臨床試驗36ACS治療_當實踐與循證交匯ISIS-2:aspirinforacuteMI37ACS治療_當實踐與循證交匯ISIS-2:2x2“factorial”studyofivSKandoforalaspirininAMI(17,187patients)38ACS治療_當實踐與循證交匯CAST：急性卒中患者顯著獲益P值早期死亡率早期復發率CAST,Lancet1997;349;1641-49死亡/非致死性卒中發生率P=0.04P=0.01P=0.033.3%3.9%2.1%1.6%5.3%5.9%中國急性卒中試驗，<48h急性IS患者,n=21106,ASA160mg/dVSPlacebo,×26days校正后的事件發生率%01234567阿司匹林安慰劑39ACS治療_當實踐與循證交匯40ACS治療_當實踐與循證交匯COX(cyclo-oxygenase)ADP(adenosinediphosphate)TXA2(thromboxaneA2)氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla(Fibrinogenreceptor)CollagenthrombinTXA2ActivationTXA2阿司匹林氯吡格雷和阿司匹林的協同作用1.SchaferAI.AmJMed1996;101:199–209.41ACS治療_當實踐與循證交匯COMMIT:Effectondeath/re-MI/strokeofaddingclopidogrelinAMI(45,000pts)Dayssincerandomisation(upto28days)%9%(SE3)relativeriskreduction(2P=0.002)Placebo+ASA:2310withevent(10.1%)Clopidogrel+ASA:2121withevent(9.2%)42ACS治療_當實踐與循證交匯FromISIS-2toCOMMIT:aspirinandclopidogrelondeath/re-MI/strokeISIS-2: Placebo 14%

ASA 10%COMMIT: ASA 10%

ASA+Clop. 9%ASA+Clopidogrelvsnil:~50per1000treated~40per1000~10per1000

43ACS治療_當實踐與循證交匯CAPRIE:氯吡格雷與阿司匹林比較CumulativeEventRate(MyocardialInfarction,IschemicStrokeorVascularDeath)*ITTanalysis1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39.Monthsoffollow-up8.7%*

Overall

relative

risk

reduction04812160369121518212427303336Cumulativeeventrate(%)ASAp=0.043,n=19,185ClopidogrelACS治療_當實踐與循證交匯CAPRIE:氯吡格雷vs阿司匹林

心肌梗死的減少1.GentM.Circulation1997;96(suppl8):I-467.

Monthsoffollow-up0123450369121518212427303336Cumulativeeventrate(%)p=0.008,n=19,185ASA3.6%Clopidogrel2.9%ClopidogrelASA19.2%*

Relative

risk

reduction*ITTanalysisACS治療_當實踐與循證交匯1.TheCUREStudyInvestigators.EurHeartJ2000;21:2033–41.CURE:Design1Double-blindtreatmentupto12monthsASA75–325mgo.d.Clopidogrel

75mgo.d.

(n=6,259)Placebo1tabo.d.

(n=6,303)ASA75–325mgo.d.Day16monthvisit9monthvisit12month

orfinalvisitClopidogrel300mgloading

dose3monthvisitDischargevisit1monthvisitPatientswithacutecoronary

syndrome(unstableangina

ornon-Q-wave

myocardial

infarction)PlaceboloadingdoseR=Randomizationn=12,56228countriesR46ACS治療_當實踐與循證交匯CURE:EarlyandLong-TermBenefits

ofClopidogrel1.TheCURETrialInvestigators.

NEnglJMed2001;345:494–502.2.Dataonfile,2002,

p73internalCSR-EFC3307.0.000.020.040.060.080.100.120.14036912Monthsoffollow-upCummulativehazardratePlacebo*

(n=6,303)Clopidogrel*

(n=6,259)20%Relative

riskreductionp=0.00009CumulativeEvents(MyocardialInfarction,Stroke,orCardiovascularDeath)*Ontopofstandardtherapy(includingASA)47ACS治療_當實踐與循證交匯*Ontopofstandardtherapy(includingASA)PCI-CURE:31%RelativeRiskReductionatLong-Term11.MehtaSRetal.

Lancet2001;358:527–33.0.000.050.100.150100200300400Daysoffollow-upCumulativehazardratePlacebo*

(n=1,345)31%Relative

riskreductionp<0.002Clopidogrel*

(n=1,313)Mediantime

toPCI10Endpoint:MyocardialInfarctionorVascularDeath48ACS治療_當實踐與循證交匯PRoFESS試驗：氯吡格雷vs阿司匹林+雙密達莫對再發腦卒中的影響NEnglJMed2008;359.(10.1056/NEJMoa0805002)49ACS治療_當實踐與循證交匯NEnglJMed2008;359.(10.1056/NEJMoa0805002)PRoFESS試驗：氯吡格雷vs阿司匹林+雙密達莫對再發腦卒中的影響50ACS治療_當實踐與循證交匯臨床試驗的進步和“退步”1950-1980s:

隨機化原則的廣泛應用使得臨床試驗結果假陽性減少，但是臨床試驗的規模比較小1980-2000s:

大規模臨床試驗和大型薈萃分析的實施使得假陰性結果顯著減少1980-2000s:過度的亞組分析可能產生多種形式的假陽性和假陰性結果51ACS治療_當實踐與循證交匯從傳統醫學、基礎醫學到循證醫學：β阻滯劑治療慢性心衰的啟示治療目的：終點不同，意義不同。（兼亞組分析問題）替代終點的意義：CAST研究的教訓從抗血小板藥物治療試驗的歷史看傳統醫學、臨床醫學和基礎醫學的關系將研究的結果用于具體病人避免陷入誤區如何解讀循證醫學中的臨床試驗52ACS治療_當實踐與循證交匯“積極而小心應用已有的最佳證據為個別患者制定治療決策”Sackettetal.,1997隨機對照研究既往臨床經驗臨床決策1.臨床經驗2.既往病者資料1.科學證據2.普遍患者數據個別患者循證醫學53ACS治療_當實踐與循證交匯中國心血管病學會，ACC/AHA/ESC

采用的推薦組別I組：有證據和/或一般同意該操作/治療有用而且有效II組：證據不一致，和/或對采用該操作/治療的有用性/有效性意見存在分歧

IIa:證據/觀點傾向于有用/有效

IIb:有關有用性/有效性的證據/觀點不夠確定III組：有證據和/或一般同意該操作/治療無用/

無效，而且對某些病人可能有害。54ACS治療_當實踐與循證交匯推薦的證據強度

A級：證據來自多個臨床試驗

B級：證據來自單個臨床試驗，或

非隨機研究

C級：推薦意見主要根據專家共識55ACS治療_當實踐與循證交匯ASA?Clopidogrel??for9monthsBeta-blockers?++Lipidloweringtherapy+ACEI+ClassIRecommendationsforLongTermT