中性粒細胞缺乏伴發熱患者是一組特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎癥的癥狀和體征常不明顯，病原菌及感染灶也不明確，發熱可能是感染的唯一征象，如沒有給予及時恰當的抗菌藥物治療，感染相關死亡率高。因此，充分認識中性粒細胞缺乏伴發熱患者的相關風險、診斷方法以及如何合理使用抗菌藥物，對于降低中性粒細胞缺乏伴發熱的發生和死亡風險至關重要。我國2012年《中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南》發布至今3年余，對臨床診療發揮了很好的指導作用。期間國際上關于中性粒細胞缺乏伴發熱的理念發生了一些重要的改變，我國在中性粒細胞缺乏伴發熱的細菌流行病學調查及耐藥菌監測方面也積累了大量臨床研究和流行病學數據。因此，參考美國感染病學會（InfectiousDiseasesSocietyofAmerica，IDSA）《發熱和中性粒細胞缺乏患者治療指南》（簡稱IDSA指南）[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"1]、第4屆歐洲白血病感染會議（ECIL）《歐洲細菌耐藥時代中性粒細胞減少癥患者發熱經驗治療指南》（簡稱ECIL-4經驗治療指南）[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"2]和《歐洲細菌耐藥時代中性粒細胞減少癥患者發熱目標治療指南》（簡稱ECIL-4目標治療指南）[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"3]，結合國內流行病學資料、細菌耐藥檢測數據以及抗菌藥物臨床應用經驗總結，中華醫學會血液學分會和中國醫師協會血液科醫師分會對2012版指南進行修訂。1．中性粒細胞缺乏：患者外周血中性粒細胞絕對計數（ANC）<0.5×109/L或預計48h后ANC<0.5×109/L；嚴重中性粒細胞缺乏：ANC<0.1×109/L。2．發熱：口腔溫度單次測定≥38.3℃（腋溫≥38.0℃）或≥38.0℃（腋溫≥37.7℃）持續超過1h。中性粒細胞缺乏期間應避免測定直腸溫度和直腸檢查，以防止定植于腸道的微生物進入周圍黏膜和軟組織。需要指出的是，由于患者的臨床表現差異較大，臨床醫生的判斷在決定是否需要給患者使用抗菌藥物治療時起著關鍵性作用。即使患者不能滿足上述定義，也需要醫生仔細甄別是否需要應用抗菌藥物治療，例如，全身狀況不良的患者（尤其是老年患者）在發生感染時可能無發熱甚至體溫降低。80％以上的造血系統惡性腫瘤患者和10%~50％的實體腫瘤患者在≥1個療程化療后會發生與中性粒細胞缺乏有關的發熱。造血系統惡性腫瘤患者發生中性粒細胞缺乏伴感染時常伴有較高的死亡率。據報道，13%~60％接受造血干細胞移植的患者發生血流感染，病死率達12%~42%[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"2]。在目前國內醫療條件下，當中性粒細胞缺乏持續>21d時感染的發生率明顯增高。中性粒細胞缺乏伴發熱患者的臨床表現不典型，感染部位不明顯或難以發現，病原菌培養陽性率低。近期完成的中國血液病粒細胞缺乏伴發熱患者的流行病學調查顯示：①中心靜脈置管（CVC）、消化道黏膜炎、既往90d內暴露于廣譜抗菌藥物和中性粒細胞缺乏>7d是中性粒細胞缺乏伴發熱的危險因素。②在我國中性粒細胞缺乏伴發熱患者中，能夠明確感染部位者占54.7%，最常見的感染部位是肺，其后依次為上呼吸道、肛周、血流感染等。③能夠明確感染微生物的比例為13.0%，致病菌以革蘭陰性菌為主，占全部細菌總數的54.0%。④目前我國中性粒細胞缺乏患者感染的常見革蘭陰性菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、鮑曼不動桿菌；常見革蘭陽性菌包括表皮葡萄球菌、腸球菌[包括耐萬古霉素腸球菌（VRE）]、鏈球菌屬、金黃色葡萄球菌[包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）]、凝固酶陰性葡萄球菌。⑤不同感染部位的致病菌譜有明顯差異，如血流感染以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌和白色念珠菌為主，肺感染則以銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、黃曲霉和鮑曼不動桿菌為主[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"4]。非發酵菌在革蘭陰性菌中占較大比例。中國CHINET細菌耐藥監測網的數據顯示，2011-2014年在醫院內分離的革蘭陰性菌中非發酵菌所占比例波動于26.7%~37.7%[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"5,HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"6,HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"7,HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"8]。中國粒細胞缺乏伴發熱血液病患者的流行病學調查顯示非發酵菌在革蘭陰性菌中的檢出比例為37.2%[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"4]。非發酵菌對常用抗菌藥物的耐藥發生率明顯增高。近10年來鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類耐藥發生率從2005年的30％左右上升至2014年的62.4%[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"9,HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"10]。2015年我國對亞胺培南耐藥的鮑曼不動桿菌的檢出率高達58.0%。非發酵菌耐藥發生率的上升增加了臨床抗菌治療的難度。盡管有相當一部分的中性粒細胞缺乏伴發熱患者最終無法明確致病原，但考慮到這類患者的病情嚴重及死亡率較高，同時研究證實，盡早開始抗菌藥物治療可顯著改善粒細胞缺乏伴發熱患者的預后，所以強烈推薦這些患者盡早經驗性應用抗菌藥物治療。1．進行詳細的病史詢問和體格檢查，以發現感染的高危部位和隱匿部位。但有相當一部分患者無法明確感染部位。2．實驗室檢查：至少每3d復查一次全血細胞計數、肝腎功能和電解質。建議進行降鈣素原、C反應蛋白等感染相關指標的檢查。3．微生物學檢查：至少同時行兩套血培養檢查，如果存在CVC，一套血標本從CVC的管腔采集，另一套從外周靜脈采集。無CVC者，應采集不同部位靜脈的兩套血標本進行培養，采血量為每瓶10ml。如果經驗性抗菌藥物治療后患者仍持續發熱，可以每隔2~3d進行1次重復培養。同時根據臨床表現，對可能出現感染部位進行相應的微生物學檢查。建議中性粒細胞缺乏伴發熱患者按照以下流程進行診斷（HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"圖1）。圖1中性粒細胞缺乏伴發熱患者的診斷流程患者危險度分層是中性粒細胞缺乏伴發熱患者治療開始前必要的工作，對于后續經驗性選擇抗菌藥物至關重要。高危和低危的定義參照IDSA指南[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"1]標準（HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"表1）。高危患者應首選住院接受經驗性靜脈抗菌藥物治療，不符合低危標準的患者在臨床上均應參照高危患者指南進行治療。表1中性粒細胞缺乏伴發熱患者的危險度分層[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"1]隨著抗生素耐藥問題的日趨嚴重，中性粒細胞缺乏伴發熱患者在經驗性治療前還應參考ECIL-4經驗治療指南[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"2]進行耐藥評估（HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"表2）。表2中性粒細胞缺乏伴發熱患者耐藥細菌感染的危險因素在感染危險度和耐藥評估后應當立即經驗性使用抗菌藥物。初始經驗性抗菌藥物治療旨在降低細菌感染所致的嚴重并發癥和病死率[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"11]，其原則是覆蓋可引起嚴重并發癥或威脅生命的最常見和毒力較強的病原菌，直至獲得準確的病原學培養結果。因此，有效的經驗性抗菌藥物治療需要綜合評估患者（危險度分層、感染部位、臟器功能、耐藥危險因素）、細菌（當地以及本單位／科室的流行病學和耐藥監測數據）以及抗菌藥物本身（廣譜、藥物代謝動力學／藥物效應動力學、不良反應等）等多方面因素，選擇具有殺菌活性、抗假單胞菌活性且安全性良好的廣譜抗菌藥物，并需注意與治療原發病藥物（如造血系統腫瘤的化療藥物、免疫抑制劑等）之間是否存在不良反應的疊加。對于低危患者，其初始治療可以在門診或住院接受口服或靜脈注射經驗性抗菌藥物治療。推薦聯合口服環丙沙星、阿莫西林-克拉維酸、左氧氟沙星或莫西沙星[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"12]。在門診接受治療的低危患者，應得到密切的臨床觀察和恰當的醫療處理，如病情加重最好能在1h內到達醫院。不能耐受口服抗菌藥物治療或不能保證在病情變化時及時到達醫院的患者應住院治療。反復發熱或出現新的感染征象而必須再次住院的患者，按靜脈廣譜抗菌藥物經驗性用藥常規進行治療。高危患者必須立即住院治療。根據危險度分層、耐藥危險因素、當地病原菌和耐藥流行病學數據及疾病的復雜性（HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"表3）對患者進行個體化評估。對病情較輕的患者采取升階梯策略，通過經驗性使用頭孢菌素類等廣譜抗菌藥物來降低因抗菌藥物過度使用造成的細菌耐藥率增高；對病情較為危重的患者采取降階梯策略，以改善預后[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"2]（HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"表4）。表3復雜臨床感染的危險因素表4中性粒細胞缺乏伴發熱患者升階梯和降階梯治療策略的適應證和經驗性抗菌藥物選擇的建議[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"2]高危患者靜脈應用的抗菌藥物必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。鑒于耐藥菌比例日益增加，在初始選擇藥物時還應基于體外藥敏試驗、已知特定病原體的最敏感藥物、藥物代謝動力學/藥物效應動力學資料。在權衡風險獲益后，也可以經驗性選擇替加環素、磷霉素等。在既往發生過耐藥菌定植或感染的患者，選擇初始經驗性用藥應慎重，建議參考ECIL-4指南。既往有產超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）菌定植或感染史者，可選擇碳青霉烯類；既往有產碳青霉烯酶菌（CRE）或耐藥非發酵菌定植或感染史者，建議選擇β-內酰胺酶抑制劑復合制劑聯合磷霉素、替加環素等[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"2]。在以下特定情形，初始經驗性用藥應選擇聯合用藥方案，即覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物，同時聯合抗革蘭陽性菌藥物：①血液動力學不穩定或有其他嚴重血流感染證據；②X線影像學確診的肺炎；③在最終鑒定結果及藥敏試驗結果報告前，血培養為革蘭陽性菌；④臨床疑有導管相關嚴重感染（例如經導管輸液時出現寒顫以及導管穿刺部位蜂窩織炎、導管血培養陽性結果出現時間早于同時外周血標本）；⑤任何部位的皮膚或軟組織感染；⑥耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；⑦預防性應用氟喹諾酮類藥物或經驗性應用頭孢他啶時出現嚴重黏膜炎。選擇抗菌藥物時還應注意不同藥物的抗菌特性，根據感染部位及抗菌需求恰當選擇。如替加環素抗菌譜廣，但在銅綠假單胞菌感染時，需與β-內酰胺酶抑制劑復合制劑聯合使用；利奈唑胺在肺、皮膚軟組織等的組織穿透性高且腎臟安全性好；達托霉素不適用于肺部感染，但對革蘭陽性菌血流感染和導管相關感染作用較強[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"13,HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"14]。在接受經驗性抗菌藥物治療后，應根據危險分層、確診的病原菌和患者對初始治療的反應等綜合判斷，決定后續如何調整抗菌治療。正在接受經驗性口服或靜脈治療的低危門診患者，如果其發熱和臨床癥狀在48h內無好轉，應住院重新評估并開始靜脈應用廣譜抗菌藥物治療。對于明確病原菌的患者，可根據藥敏結果采用窄譜抗生素治療；檢出細菌如為耐藥菌，可參照HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"表5選擇藥物。對于未能明確病原菌的患者，可參照HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"圖2調整后續流程。在抗菌藥物治療無效時，應考慮真菌和其他病原菌感染的可能性，參照血液病患者的真菌診治指南盡早開始抗真菌或抗其他病原菌治療。表5多藥耐藥菌感染的藥物選擇[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"3]圖2經驗性抗菌藥物治療2~4d后的治療方案調整策略適當的抗菌藥物治療應持續用于整個中性粒細胞缺乏期，直至ANC≥0.5×109/L，不同的感染部位療程或停