肺癌靶向治療策略

--EGFR以外靶點015.10.24目前已知肺腺癌的驅動基因LCMC(美國)MSN(法國)中國日本EGFR17%13%40%50%KRAS22%28%7%15%ELM4-ALK7%2%7%5%BRAF2%2%2%1%HER21%1%NA3%PIK3CA1%1%4%NAPTENNANA6%NAMET擴增1%1%5%4%Nil46%33%29%22%KrisASCO2011PlanchardELCC2012WuJSMO2011MitsudomiJCCO20102015NCCN推薦ALK+患者一線Crizotinib治療PROFILE1007：第一個克唑替尼VS化療治療ALK+NSCLC患者的III期臨床Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PR主要入組標準ALK+

根據中心FISH檢測aIIIB/IV期非小細胞肺癌1種既往化療

(以鉑為基礎)ECOGPS0?2可測量的疾病允許治療過的腦轉移患者參加N=318Crizotinib250mgBIDPO,21-daycycle(n=159)Pemetrexed500mg/m2

orDocetaxel75mg/m2

IV,day1,21-daycycle(n=159)研究終點主要終點PFS次要終點ORR,DCR,DROS安全性

患者報告結果(EORTCQLQ-C30,LC13)隨機化交叉到PROFILE1005研究a利用標準ALK斷裂分離FISH檢測測定ALK狀態b分層因素:ECOGPS(0/1vs2),腦轉移(有/無),以及既往EGFRTKI(是/否)b

Crizotinib(n=173)Chemotherapy(n=174)Events,n(%)100(58)127(73)Median,mo7.73.0HR(95%CI)0.49(0.37to0.64)P<0.0001主要終點指標:PFS(ITT人群)Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PRProbabilityofsurvivalwithoutprogression(%)100806040200 0 5 10 15 20 25Time(months) 173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0No.atriskCrizotinib

ChemotherapyPROFILE1014：一線治療ALK+NSCLC克唑替尼在延長PFS方面優于含培美曲塞化療aMokT,etal.2014ASCOAbstract8002.數據截止日期：2013年11月30日a通過IRR進行評估b單側分層log-rank檢測10080604020005101520253035PFS(%)克唑替尼(n=172)中位PFS=10.9個月化療(n=172)中位PFS=7.0個月HR=0.45(95%CI:0.35-0.60)P<0.0001時間(月)ASCEND-1：第二代ALK抑制劑

Ceritinb研究設計主要目的：確定Ceritinib的抗腫瘤療效和安全性*9例ALK+患者存在NSCLC之外的腫瘤**均接受克唑替尼治療，其中5例也接受alectinibALKi:ALK抑制劑；RD:推薦劑量KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.在11個國家20個研究中心進行的重要1期全球研究擴展分期評價750mgRDALK+腫瘤患者，N=255*ALK+NSCLC腫瘤患者，N=246未接受過ALK抑制劑治療N=83接受過ALK抑制劑治療**N=163Ceritinib(750mg/d)治療

ALK+NSCLC患者的總緩解率*基線后未進行評估，或基線后評估的總緩解情況并非是CR、PR、SD或PDKimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.療效指標接受過ALK抑制劑治療(N=163)未接受過ALK抑制劑治療(N=83)所有患者(N=246)CR，%1.21.21.2PR，%53.465.157.3SD，%19.622.920.7PD，%9.806.5未知*,%16.010.814.2ORR，%(95%CI)54.6(46.6，62.4)66.3(55.1，76.3)58.5(52.1，64.8)ALK+NSCLC患者的PFSKimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.0020406080100369121518概率(%)時間(月)中位值:不可估計(95%CI8.31,不可估計)12個月時的PFS率:61.3%中位值:8.21個月(95%CI6.70,10.12)12個月時的PFS率:39.1%中位值:6.90個月(95%CI5.39,8.41)12個月時的PFS率:28.4%接受過ALK抑制劑治療(N=163)未接受過ALK抑制劑治療(N=83)總體(N=246)比較色瑞替尼和克唑替尼治療既往未經克唑替尼治療的ALK+晚期或轉移性NSCLC患者的療效匯總兩項單臂研究接受色瑞替尼治療的個體患者數據(ASCEND-1/3)從三項克唑替尼研究(PROFILE1001/05/07)提取克唑替尼治療的數據為避免跨研究差異，對色瑞替尼治療患者進行重新權重以使得其基線特征與克唑替尼治療的患者匹配包括年齡、性別、種族、ECOGPS、既往治療次數、腫瘤組織學配對后比較：ORRPFSOSTanDSW,etal.2015ASCOAbstract8058.TanDSW,etal.2015ASCOAbstract8058.研究結果－配對后配對后色瑞替尼(n=189)克唑替尼(n=557)HR95%CIP中位PFS(月)13.8(11.1-NE)8.3(7.3-9.3)0.520.44-0.62<0.00112個月PFS(%)58(48-71)37

(33-42)<0.001中位OS(月)NE(19.6-NE)20.5(19.9-29.6)0.590.46-0.75<0.00112個月OS(%)83(75-91)66(62-70)<0.001ORR(%)68

(61-76)61(57-65)0.102TanDSW,etal.2015ASCOAbstract8058.NE=無法估計研究結論：在這項校正的間接比較中，對于既往未接受克唑替尼治療的ALK+NSCLC患者，色瑞替尼的PFS和OS優于克唑替尼TanDSW,etal.2015ASCOAbstract8058.第二代ALK抑制劑對克唑替尼治療失敗的ALK+非小細胞肺癌同樣顯示不錯的療效主要終點：ORR(獨立評估委員會[IRC])(RECISTv1.1)所有患者既往接受化療患者次要終點：CNSORR(IRC)、DCR、DOR、PFS、安全性OuSHI,etal.2015ASCOAbstract8008.主要入組標準RECISTv1.1定義的克唑替尼治療后PDALK陽性(FDA獲批的檢驗方法)允許既往接受針對晚期疾病的含鉑化療未經治療/經治的腦轉移(包括軟腦膜癌)激素撤除后穩定(至少14天)且無癥狀ECOGPS0-2克唑替尼和Alectinib之間1周洗脫期既往克唑替尼治療無緩解或進展的ALK+NSCLC患者Alectinib

600mg

2次/天有效性及安全性退出/長期隨訪或進展后治療研究者決定PD2015ASCOAbstract8008Sai-HongIgnatiusOu,etal,2015ASCOAbstract8008.克唑替尼耐藥的ALK+NSCLC患者alectinib顯示出顯著的療效*未接受化療患者更新數據截止日2015年1月8日140120100806040200-20-40-60-80-100***********************PD(n=22)SD(n=35)PR(n=61)最長徑總和較基線的最大變化(%)Sai-HongIgnatiusOu,etal,2015ASCOAbstract8008.治療Crizotinib耐藥的ALK+NSCLC患者有更長的PFSSai-HongIgnatiusOu,etal,2015ASCOAbstract8008.No.atrisk:CNS有效數1381097617651PFS(%)0361218020406080100時間(月)中位PFS8.9m(95%CI5.6-11.3)58%患者出現進展915n=138ALK+伴有CNS轉移的NSCLC患者alectinib顯示很高的緩解率和疾病控制率Sai-HongIgnatiusOu,etal,2015ASCOAbstract8008.獨立評審評估的CNS有效，n(%)患者伴有可測量的腦轉移灶（N=35）所有伴腦轉移患者*（N=84）有效（ORR%）[95%CI]20（57.1）[39.4；73.7]36（42.9）[32.1；54.1]CR(%)7（20.0）23（27.4）PR13（37.1）13（15.5）SD10（28.6）34（40.5）PD3（8.6）7（8.3）失訪/無法評估2（5.7）7（8.3）DCR(%)

[95%CI]85.7%[69.7；95.2]83.3%[73.6；90.6]*所有患者基線均伴腦轉移，包括可測量和不可測量病灶；根據RECIST1.1，不可測量病灶只能評估為CR，PD或沒有CR/沒有PD后續ALK抑制劑使用順序？CrizotinibCeritinib1L2LCeritinib3LAlectinibCNSCrizotinibCeritinib1L2LAlectinibI1171T2LWhichALKinhibitor??CNSefficacy?Tolerability?Resistancemechanism3LIstherearolefora3rdlineALKinhibitor??CNSdisease?ResistancemechanismBRF113928中期結果：Dabrafenib治療

BRAFV600E突變陽性NSCLC的II期研究NSCLC中BRAFV600E突變發生率<2%，主要為腺癌基線特征：中位年齡69歲；男12例；白人17例；腺癌17例；既往吸煙13例；既往

2次治療失敗5例11例患者仍然接受治療，6例停止治療(5例因PD，1例因不良事件)IV期BRAFV600E-突變陽性的NSCLC(N=17)既往至少接受過一線化療且失敗Dabrafenib150mgopBID主要終點ORRN=13*PR(cPR)7(5)SD1PD4*為可評估療效人群，1例患者評估療效前因嚴重過敏反應中止治療cPR=確認的PR5例確認緩解患者中2例進展者緩解持續29和49周其余3例緩解持續6+－24+周PlanchardD,etal.2013ASCOAbstract8009.結論：對于BRAFV600突變陽性的復治NSCLC患者，Dabrafenib具有早期抗腫瘤活性，客觀緩解率可達54%，最長緩解持續時間為49周，耐受性良好該研究達到最小緩解率指標(即前20例患者至少出現3例緩解)，因此，可進入II期研究這是首次在NSCLC中報告的以BRAF作為治療靶點的臨床證據2015ASCO：BRF113928研究設計IV期NSCLCBRAFV600EECOG0-2至少1次含鉑雙藥化療Dabrafenib

150mgBID1階段N=20A隊列

（單藥治療）n=602階段N=20擴大N=20已完成2014ESMO已報道PresentedByB.E.Johnsonat2015ASCOAnnualMeetingIV期NSCLCBRAFV600EECOG0-22-3線治療至少1次含鉑雙藥化療Dabrafenib

150mgBID+Tranetinib2mgQDB隊列

（聯合D+T治療）n=401階段N=202階段N=20中期數據分析如果有效率低于最初20例患者的就停止入組≥2線治療的最佳療效：研究者評估最佳療效≥2線治療(N=24)CR,n(%)0PR,n(%)15(63)SDa,n(%)6(25)PD,n(%)2(8)NE,n(%)1(4)緩解率（確認的CR+PR）[95%CI]63%[40.6-81.2]疾病控制率（CR+PR+SD）[95%CI]88%[67.6-97.3]PresentedByB.E.Johnsonat2015ASCOAnnualMeetingaSD定義為疾病穩定達到12周以上主要目的：ORR次要目的：DCROS安全性Cabozantinib治療Ret重排的晚期肺癌

II期臨床研究：研究設計開放、單中心II期臨床研究ADrilon,etal,2015ASCOAbstract8007.Cabozantinib在Ret重排的肺腺癌患者中的療效ADrilon,etal,2015ASCOAbstract8007.0%-30%-60%SD確認的PR30%最佳療效%（N）PR

確認

未確認44%（7/16）38%（6/16）6%（1/16）SD56%（9/16）ORR38%(95%CI15-65%)ORR12周36%(95%CI13-65%)(5/14PR12周時）PFSADrilon,etal,2015ASCOAbstract8007.10075502500122430中位PFS7個月(95%CI5-NA個月，n=16）生存百分比月618OSADrilon,etal,2015ASCOAbstract8007.10075502500122436中位OS10個月(95%CI8-NA個月，n=16）-中位隨訪24個月OS百分比月克唑替尼治療ROS1重排NSCLC

AcSé研究初步結果Moro-SibilotD,etal.2015WCLCAbstractMINI30.07.AcSé研究隊列多種成人惡性腫瘤21.罕見兒童惡性腫瘤20.甲狀腺癌(濾泡性+髓樣+乳頭狀)-成人-MET突變19.未分化甲狀腺癌-成人-ALK突變或ALK易位18.成膠質細胞瘤-成人-MET擴增17.橫紋肌肉瘤(腺泡狀和胚胎性)-兒童和成人-ALK擴增16.炎性肌纖維母細胞瘤-兒童和成人-ALK擴增15.神經母細胞瘤-兒童和成人-ALK擴增或ALK突變14.肝癌-成人-MET擴增13.乳頭狀腎細胞癌-成人-MET突變或MET擴增12.腎透明細胞癌-成人-ALK擴增11.腎透明細胞癌-成人-ALK易位10.卵巢癌-成人-MET擴增9.肝膽管性肝癌-成人-ROS1易位8.胃癌和胃食管癌-成人-MET擴增7.乳腺癌-成人-ALK易位5.NSCLC-成人-MET擴增4.結直腸癌-成人-MET突變3.結直腸癌-成人-MET擴增2.結直腸癌-成人-ALK易位1.ALCL-兒童和成人-ALK易位6.NSCLC-成人-ROS1易位腫瘤退縮：最佳療效2周期時：ORR=54%(19/36)[38;70]DCR=86%(31/36)[71;95].

最佳療效：ORR=69%(25/36)[52;84]DCR=89%(32/36)[74;97]

2例無RECIST評估，但因PD死亡

1例早期死亡，與PD無關，無RECIST評估Moro-SibilotD,etal.2015WCLCAbstractMINI30.07.生存率時間(月)無進展生存率[95%

CI]總體生存率[95%

CI]660%

[43.5;

74.5]74%

[57.4;

85.8]1243.6%

[26.9;

62]57.3%

[38.4;

74.2]中位隨訪:9.4

(月)中位PFS:9.1(月)95%CI[5.4;NA]中位OS:未達到Moro-SibilotD,etal.2015WCLCAbstractMINI30.07.III期METLung全球研究：

比較Onartuzumab聯合厄洛替尼與厄洛替尼單藥治療復治IIIB或IV期NSCLCOnartuzumab：單臂(單價)的抗MET抗體，結合MET，不觸發二聚化和活化中位隨訪7.7個月SpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.分層因素EGFR

突變vs無MET2+VS3+既往治療次數組織學關鍵入組標準MET陽性(2+或3+)1次既往基于鉑類的治療ECOGPS0-1中心檢查METIHC表達水平EGFR突變狀態主要終點：OS次要終點PFSORRQol安全性PKIIIB/IV期2L/3LNSCLC患者(N=490)厄洛替尼+onartuzumab厄洛替尼+安慰劑PD生存期隨訪PD生存期隨訪治療厄洛替尼150mgPOQDOnartuzumab/安慰劑15mg/kgi.v.q3w1:1無交叉治療OS與PFS均未見顯著差異SpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.1.00.80.60.40.20036912151821安慰劑+厄洛替尼(n=249)中位值:9.1個月95%CI:7.7-10.2Onartuzumab+厄洛替尼(n=250)中位值:6.8個月95%CI:6.1-7.5總生存率時間(月)HR:1.2795%CI:0.98-1.65P=0.07OSPFS安慰劑+厄洛替尼組ORR8.8%vs.Onartuzumab+厄洛替尼組ORR6.4%1.00.80.60.40.2003691215PFS安慰劑+厄洛替尼(n=249)中位PFS=2.6個月(95%CI:1.5-2.8)Onartuzumab+厄洛替尼(n=250)中位PFS=2.7個月

(95%CI:2.4-2.9)HR:0.9995%CI:0.81-1.2P=0.92時間(月)克唑替尼治療MET擴增

晚期NSCLC的療效與安全性CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.NSCLCMET擴增隊列：患者主要入組條件

18歲，組織學確認為晚期NSCLC，且可測量疾病(RECISTv1.0)足夠器官功能從既往治療或手術的急性毒性中恢復(CTCAE

1級)既往未接受抗MET或HGF靶向治療CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.在存檔腫瘤組織中，使用FISH檢測MET擴增MET未擴增(不符合標準)MET/CEP7比值?1.8MET擴增(MET低表達水平)MET/CEP7比值≥1.8-≤2.2MET擴增(MET中表達水平)MET/CEP7比值>2.2-?5.0MET擴增(MET高表達水平)MET/CEP7比值≥5MET中/高表達隊列的腫瘤縮小情況a確認的客觀緩解b基于研究者評估cMET中表達組2例患者為不確認的PR，二次評估時仍無法確認CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.每例患者目標腫瘤病灶自基線最大變化a100806040200-20-40-60-80-100100806040200-20-40-60-80-100100806040200-20-40-60-80-100疾病進展疾病穩定部分緩解完全緩解MET低表達n=2MET中等表達n=6MET高表達n=6部分緩解的閾值較基線的變化%ORRCamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.MET低表達，n=2MET中等表達，n=6MET高表達，n=6ORR(%)(95%CI)0(0-84)17(0-64)67(22-96)最佳療效(%)完全緩解0017部分緩解01750疾病穩定06717客觀進展1001717中位緩解持續時間

(周)(范圍)1673.6(24.1-128.0)疾病穩定持續時間(%)0-?3個月7503-?6個月25100多靶點抑制劑安洛替尼作為難治晚期NSCLC的三線治療方案：

多中心隨機雙盲安慰劑對照II期研究安洛替尼為多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，主要針對VEGF2,VEGFR3,PDGFR及FGFR靶點主要終點：PFS次要終點：ORR,OS探索生物標記物及安全性HanBH,etal.2015WCLCAbstractORAL03.01.復發晚期NSCLC年齡≥18歲可測量病灶既往接受一線或者二線治療PS0-1N=117安洛替尼N=60(12mg/d,po,d1-14q3w)安慰劑N=57R基線特征HanBH,etal.2015WCLCAbstractORAL03.01.特征安洛替尼n=60安慰劑n=57P值年齡(歲)n(%)≤6038(63.33)39(68.42)0.26>6022(36.67)18(31.58)性別,n(%)男26(43.33)33(57.89)0.34女34(56.67)24(42.11)吸煙史,n(%)不42(70.00)29(50.88)0.04曾/正18(30.00)28(49.12)ECOGPS,n(%)07(11.67)3(5.26)0.46147(78.33)49(85.96)26(10.00)5(8.77)組織學,n(%)腺癌54(90.00)50(87.72)0.77鱗癌6(10.00)7(12.28)分期,n(%)IIIB6(10.00)2(3.51)0.27IV54(90.00)55(96.49)轉移數量≤321(35.00)16(28.07)0.43>339(65.00)41(71.93)最佳緩解率*p=0.03**p<0.0001緩解情況安洛替尼安慰劑n=60N=57CR,n(%)0(0.00)0(0.00)PR,n(%)6(10.00)0(0.00)SD,n(%)44(73.33)18(31.58)PD,n(%)5(8.33)32(56.14)缺失,n(%)5(8.33)7(12.28)ORR*,%10.000.00DCR**,%83.3331.58靶病灶自基線最大變化(%)安洛替尼(n=60)20-30腫瘤緩解瀑布圖3040-10010-20-60-50-40-70安慰劑(n=57)7020-3060504030100-10-20HanBH,etal.2015WCLCAbstractORAL03.01.PFS安洛替尼安慰劑HR＝0.32095%CI:0.200-0.511P<0.00011.00.80.60.40.20.0024681.234.83PFS時間(月)1357571473224826安洛替尼604226835153054安慰劑根據危險因數評估的藥物相關生存治療周期后靶病灶改變安慰劑(n=60)20-304030100-10-20安洛替尼(n=57)20-303040-10010-20-60-50-40-705060治療周期后靶病灶改變(%)HanBH,etal.2015WCLCAbstractORAL03.01.PFS亞組分析研究年齡(>60歲)年齡(<60歲)男性女性吸煙不吸煙IV期腺癌鱗癌<3個轉移>3個轉移三線四線有根治性切除無根治性切除已從EGFR-TKI治療中獲益未從EGFR-TKI治療中獲益EGFR突變陽性EGFR突變陰性/NAHR(95%CI)0.23(0.09,0.61)0.36(0.21,0.62)0.28(0.14,0.54)0.40(0.20,0.79)0.34(0.18,0.63)0.27(0.12,0.60)0.33(0.20,0.54)0.35(0.22,0.58)0.10(0.01,0.82)0.49(0.21,1.15)0.19(0.10,0.36)0.32(0.13,0.81)0.