抗動(dòng)脈粥樣硬化藥1抗動(dòng)脈粥樣硬化藥抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

動(dòng)脈粥樣硬化（動(dòng)粥）：atherosclerosis是指動(dòng)脈的退行性和增生性病變，其特點(diǎn)是受害動(dòng)脈的內(nèi)膜有類(lèi)脂質(zhì)沉積，增生，逐漸退化，鈍化等病變。

引起動(dòng)粥的危險(xiǎn)因子1、冠狀動(dòng)脈疾病家庭史2、高血壓3、原發(fā)性膽固醇脂血癥（家庭性或特發(fā)性），糖尿病，吸煙2抗動(dòng)脈粥樣硬化藥抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

易發(fā)部位和癥狀1．主要易發(fā)部位：大型和中型動(dòng)脈，eg.主動(dòng)脈，冠狀動(dòng)脈，腦動(dòng)脈多見(jiàn)。其次是肢體動(dòng)脈，腎動(dòng)脈，腸系膜動(dòng)脈。2．癥狀：主要由管腔狹窄，閉塞，或管壁出血而引起。

3抗動(dòng)脈粥樣硬化藥抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

例如：

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化——心絞痛，心肌梗塞

腦動(dòng)脈粥樣硬化——眩暈，頭痛，昏厥等癥狀，如形成血栓或血管破裂則意識(shí)喪失，癱瘓，失語(yǔ)癥。

腎動(dòng)脈粥樣硬化——頑固性高血壓。

下肢動(dòng)脈硬化——間隙性跛行，如管腔閉塞了產(chǎn)生壞疽。4抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

第一節(jié)調(diào)血脂藥

一、脂質(zhì)（Lipids）

脂質(zhì)是指：脂肪和類(lèi)脂質(zhì)的總稱(chēng)。

血脂是血漿中所含的脂類(lèi)。（一）組成和性質(zhì)

組成：1、膽固醇（Ch）2、膽固醇酯（CE）3、甘油三酯（TG）4、磷脂（PL）等。

性質(zhì)：脂質(zhì)與載脂蛋白（apo）相結(jié)合,形成脂蛋白系統(tǒng)（LPs）,溶解于血漿中,進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。5抗動(dòng)脈粥樣硬化藥一、脂質(zhì)（Lipids）（二）脂蛋白脂蛋白呈顆粒狀，直徑400-2000?之間。1．脂蛋白的組成：載脂蛋白（apo），膽固醇酯（CE），甘油三酯（TG），磷脂（PL）

表層（外層）：載脂蛋白和磷脂的親水基

中心（核心）：疏水性膽固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）

中層：磷脂（PL）的疏水基伸向核心。6抗動(dòng)脈粥樣硬化藥一、脂質(zhì)（Lipids）2．脂蛋白的分類(lèi)：根據(jù)超速離心法分離出各種脂蛋白乳糜微粒（CM）：主要為甘油三酯，占85%，來(lái)源于小腸，功能為轉(zhuǎn)運(yùn)外源性TG，Ch。

極低度脂蛋白（VLDL）：55%TG，來(lái)源于肝及小腸，功能為轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG。

中密度脂蛋白（IDL）：33%CE，24%TG，來(lái)源于VLDL，功能為轉(zhuǎn)動(dòng)內(nèi)源性Ch。

低密度脂蛋白（LDL）：37%CE，來(lái)源于IDL，功能為轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性Ch。

高密度脂蛋白（HDL）：PL含量最高，為26%，來(lái)源于肝及小腸，功能為逆向轉(zhuǎn)運(yùn)Ch。7抗動(dòng)脈粥樣硬化藥3．載脂蛋白是脂蛋白的蛋白部分，根據(jù)不同的脂蛋白所含的種類(lèi)和數(shù)量不同，可分為：ApoA:分A1，A2兩種；ApoBApoC:分C1,C2,C3三種；ApoE并認(rèn)為：HDL的去脂脂蛋白主要為：ApoALDL的去脂脂蛋白主要為：ApoBIDL的去脂脂蛋白主要為：ApoBVLDL的去脂脂蛋白主要為：ApoB,ApoC,ApoECM的去脂脂蛋白主要為：ApoA,ApoB,ApoC一、脂質(zhì)（Lipids）8抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、動(dòng)脈粥樣硬化和脂質(zhì)（一）血漿脂質(zhì)代謝紊亂1．定義：血漿脂蛋白的極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、中間密度脂蛋白（IDL）三者濃度大于正常濃度或高密度脂蛋白（HDL）濃度低于正常都稱(chēng)為血漿脂質(zhì)代謝紊亂。

9抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、動(dòng)脈粥樣硬化和脂質(zhì)

2．高脂蛋白血癥分為6型

分型依據(jù)：血漿總膽固醇（TC），甘油三酯（TG）和脂蛋白含量不同來(lái)分型。分型脂蛋白變化血脂變化ⅠCM↑TG↑↑↑TC↑ⅡaLDL↑

TC↑↑ⅡbVLDL&LDL↑TG↑↑TC↑↑ⅢLDL↑TG↑↑TC↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM&VLDL↑TG↑↑TC↑10抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、動(dòng)脈粥樣硬化和脂質(zhì)（二）脂質(zhì)在正常和病變血管內(nèi)的沉積對(duì)脂質(zhì)在人動(dòng)脈壁的沉積進(jìn)行廣泛研究，表明隨病變加量，血管內(nèi)膜膽固醇（Ch），膽固醇酯（CE）含量增加，磷脂（PL）含量降低，甘油三酯（TG）變化不大。11抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、動(dòng)脈粥樣硬化和脂質(zhì)（三）脂質(zhì)來(lái)源有外源性和內(nèi)源性之分。前者來(lái)自飲食，后者機(jī)體合成。動(dòng)脈壁中脂質(zhì)來(lái)源：脂質(zhì)在動(dòng)脈壁內(nèi)合成12抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、動(dòng)脈粥樣硬化和脂質(zhì)實(shí)驗(yàn)證明動(dòng)脈壁有合成脂質(zhì)的能力：①正常動(dòng)脈壁用14C-標(biāo)記醋酸，證明人的冠狀動(dòng)脈，主動(dòng)脈，貓狗和大鼠的主動(dòng)脈都能將標(biāo)記的醋酸轉(zhuǎn)變?yōu)槟懝檀肌?dòng)脈壁將馬法龍酸轉(zhuǎn)變成膽固醇。說(shuō)明動(dòng)脈壁有合成膽固醇的能力。②動(dòng)粥的動(dòng)脈壁中所堆積的膽固醇大部分（2/3）從血漿中來(lái)，1/3自身合成的。

所以，實(shí)驗(yàn)證明，血漿中的脂質(zhì)進(jìn)入血管是動(dòng)粥斑塊中脂質(zhì)增加的原因。13抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、動(dòng)脈粥樣硬化和脂質(zhì)（四）血液中不同種類(lèi)脂質(zhì)、脂蛋白對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成的影響

1．膽固醇研究證明，血中膽固醇濃度與冠心病發(fā)病率呈陽(yáng)性關(guān)系，血漿中膽固醇高于260mg/100ml比低于200mg/100ml的患者得冠心病機(jī)率多2倍。

2．LDL-膽固醇（LDL-C）冠心病發(fā)病率與LDL-C含量呈正相關(guān)。

3．HDL-C冠心病發(fā)病率與HDL-C含量成負(fù)相關(guān)。所以，LDL-C易于進(jìn)入動(dòng)脈壁，在動(dòng)脈壁中分解其中的膽固醇，及酯沉積于動(dòng)脈壁。14抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、動(dòng)脈粥樣硬化和脂質(zhì)小結(jié)：

血漿脂質(zhì)代謝紊亂是動(dòng)粥形成的重要危險(xiǎn)因素。大量臨床試驗(yàn)證明，血漿中總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）下降，都會(huì)使冠心病的危險(xiǎn)性增加；

15抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、動(dòng)脈粥樣硬化和脂質(zhì)

與此相反，降低血漿中總膽固醇量和LDL-C水平或升高HDL-C水平，可延緩動(dòng)脈粥樣病變的進(jìn)展，減少冠心病的危險(xiǎn)。VLDL和TG可能不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，但是它們與TC間明顯相關(guān)，和心血管病的死亡率也有關(guān)。所以，調(diào)整和控制血脂水平是降低動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率和死亡率的重要手段。16抗動(dòng)脈粥樣硬化藥三、調(diào)血脂藥（一）膽汁酸螯合劑（膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂）1．消膽胺：作用于LDL受體而影響脂質(zhì)代謝和動(dòng)粥，代償性使肝細(xì)胞表面LDL受體增加。有親水性，不溶于水，不受消化酶影響。降膽寧是其同類(lèi)藥物。

17抗動(dòng)脈粥樣硬化藥三、調(diào)血脂藥作用：消膽胺在小腸中不吸收，口服后在小腸中與膽汁鰲合，使膽汁排出體外，阻斷了膽汁液的肝膽循環(huán)和重復(fù)利用，使得肝細(xì)胞中大量膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁液，這樣既可以促使食物中膽固醇的吸收，也可以使肝細(xì)胞中的膽固醇含量下降，代償性的使肝細(xì)胞表面LDL受體增多，攝取血中LDL和IDL增多，血漿中的TC、LDL-C減少，但對(duì)HDL無(wú)明顯影響，VLDL、TG會(huì)暫時(shí)性增多。消膽胺可能使HMG-CoA還原酶代謝活性增加，所以消膽胺與HMG-CoA有協(xié)同作用。18抗動(dòng)脈粥樣硬化藥三、調(diào)血脂藥用途：

治療高LDL血癥。用于家族性高膽固醇血癥，對(duì)缺乏LDL受體的純合子型患者無(wú)效。不良反應(yīng)：

①特殊臭味，刺激性—胃腸功能紊亂（惡心、腹部不適、便秘和食欲減退）。②短時(shí)的高TG血癥和高氯性酸血癥（常用氯化物）。③有時(shí)或引起或加重脂肪痢。④脂溶性維生素缺乏癥。

19抗動(dòng)脈粥樣硬化藥三、調(diào)血脂藥注意！

這類(lèi)藥物在消化道內(nèi)能與氯噻嗪、洋地黃毒甙、甲狀腺素和抗凝血藥等結(jié)合，影響這些藥物的吸收和藥效。20抗動(dòng)脈粥樣硬化藥三、調(diào)血脂藥（二）煙酸為B族維生素之一，大劑量使用有降血脂作用。作用：大劑量煙酸能降低VLDL及TG，LDL-C的降低較慢，藥效與劑量有關(guān)。

合并用藥：與膽汁酸螯合劑或HMG-CoA還原酶抑制劑使用，可使LDL-C減少，HDL-C有所增加，HDL2/HDL3比值升高，與以上相應(yīng)的apoB減少,apoA增多,apoA-1/apoA-2升高。21抗動(dòng)脈粥樣硬化藥三、調(diào)血脂藥

煙酸調(diào)血脂機(jī)理：尚不清楚。可能與TG及VLDL的合成減少，HDL合成增加，以及Ch和膽汁排出增加有關(guān)。此外，煙酸還能抑制TXA2的合成，促進(jìn)PGI2的合成，呈現(xiàn)抗血小板聚集和擴(kuò)血管作用。

用途：為廣譜調(diào)脂藥，對(duì)Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ型高LP血癥有效，以Ⅱb及Ⅳ型最好。長(zhǎng)期應(yīng)用煙酸可降低心肌梗塞的復(fù)發(fā)率和死亡率。與膽汁酸螯合劑合用效果更好。22抗動(dòng)脈粥樣硬化藥三、調(diào)血脂藥（三）苯氧酸（Fibricacid）類(lèi)1962年氯貝丁酯，有降血漿TG和Ch的作用，用于高TG血癥治療。70年代臨床試驗(yàn)結(jié)果，不能預(yù)防動(dòng)粥，有嚴(yán)重不良反應(yīng)。80年代合成苯氧酸的衍生物—吉非羅齊，非諾貝特，環(huán)丙貝特和苯扎貝特，作用強(qiáng)，毒性低。

23抗動(dòng)脈粥樣硬化藥三、調(diào)血脂藥（三）苯氧酸（Fibricacid）類(lèi)1962年氯貝丁酯，有降血漿TG和Ch的作用，用于高TG血癥治療。70年代臨床試驗(yàn)結(jié)果，不能預(yù)防動(dòng)粥，有嚴(yán)重不良反應(yīng)。80年代合成苯氧酸的衍生物—吉非羅齊，非諾貝特，環(huán)丙貝特和苯扎貝特，作用強(qiáng)，毒性低。

24抗動(dòng)脈粥樣硬化藥三、調(diào)血脂藥代表藥物：

1．氯貝丁酯：由于能降血漿VLDL而有降TG作用，降血漿LDL及Ch的作用很弱，甚或微有升高；對(duì)HDL基本沒(méi)有影響。2．吉非羅齊：降VLDL，TG作用強(qiáng)；VLDL-C相應(yīng)降低；HDL-C明顯升高對(duì)LDL作用很弱；對(duì)Ⅲ型家族性高LP血癥患者，調(diào)血脂作用強(qiáng)。3.非諾貝特，環(huán)丙貝特和苯扎貝特，三者與吉非羅齊相似：降低TG，升高LDL-C，HDL-C4.非諾貝特:降LDL-C作用強(qiáng)于吉非羅齊。

25抗動(dòng)脈粥樣硬化藥三、調(diào)血脂藥這類(lèi)藥還有下列作用：

抗血小板聚集抗凝血降低血漿纖維蛋白原濃度和血漿粘度增加纖溶酶活性這些作用可能與抗動(dòng)粥有關(guān)。應(yīng)用：

對(duì)Ⅱb，Ⅲ，Ⅳ型高LP血癥，特別對(duì)家族性Ⅲ型高LP血癥效果更好。26抗動(dòng)脈粥樣硬化藥三、調(diào)血脂藥作用機(jī)理：

①增加LP脂酶（LPL）的活性

②促進(jìn)VLDL及LDL的代謝③減少肝臟合成及分泌VLDL④由于VLDL-TG減少間接使HDL-C增多因?yàn)閂LDL減少時(shí)VLDL的TG與HDL的CE進(jìn)行相互交換減少，使CE留在HDL中，使HDL－C增多

27抗動(dòng)脈粥樣硬化藥三、調(diào)血脂藥⑤吉非羅齊能促進(jìn)apoA-1及E的合成苯扎貝特能促進(jìn)apoA-1及A-2合成，apoA/apoB升高，apoA-1/apoA-2減小。非諾貝特能促進(jìn)apoB增多，apoA-1增多，apoA/apoB升高。28抗動(dòng)脈粥樣硬化藥三、調(diào)血脂藥最近臨床試驗(yàn)表明：①吉非羅齊：對(duì)冠心病有明顯療效，使致死性和非致死性心肌梗塞發(fā)生率降低，冠心病發(fā)病率下降。②苯扎貝特對(duì)Ⅱ型高LP血癥的糖尿病患者療效較好，能改善糖代謝。

29抗動(dòng)脈粥樣硬化藥三、調(diào)血脂藥（四）HMG-CoA還原酶抑制劑HMG-CoA還原酶（?-羥-?-甲基戊二酰輔酶A）是機(jī)體合成膽固醇的限速酶，它可催化HMG-CoA還原生成甲羥戊酸。這是Ch過(guò)程中的關(guān)鍵一步，若此酶被抑制，則內(nèi)源性Ch生成減少，降低血漿TC及相應(yīng)LP的濃度。

80年代四個(gè)抑制劑：1、Compactin，作用較弱，不良反應(yīng)較強(qiáng)。2、Pravastatin3、Lovastatin4、simvastatin

三者已用于臨床30抗動(dòng)脈粥樣硬化藥三、調(diào)血脂藥

作用：HMG-CoA還原酶抑制劑能抑制內(nèi)源性Ch合成。

HMG-CoA還原酶抑制劑內(nèi)源性Ch合成↓肝細(xì)胞中[Ch]↓肝細(xì)胞釋放VLDL不足血漿中LDL-C↓，IDL-C↓VLDL-C明顯↓，TG也有所↓HDL-C有所↑反饋使LDL受體數(shù)目↑，活性↑導(dǎo)致血液中大量LDL、IDL進(jìn)入肝細(xì)胞①③②apo-B隨LDL-C減少而減少；apo-A隨HDL-C升高而升高。31抗動(dòng)脈粥樣硬化藥三、調(diào)血脂藥作用機(jī)理：Pravastatin、Lovastatin、Simvastatin可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶，從而阻止Ch的合成。Pravastatin、Lovastatin、Simvastatin抑制HMG-CoA還原酶的抑制常數(shù)分別為2.3×10-9mol/L，2.7~6.4×10-10mol/L，1~2×10-10mol/L。HMG-CoA與HMG-CoA還原酶的結(jié)合率為2×10-6mol/L。Pravastatin、Lovastatin、Simvastatin與HMG-CoA還原酶親和力較HMG-CoA高2000-3000倍,而且

Pravastatin<Lovastatin<Simvastatin

HMG-CoA甲羥戊酸HMG-CoA還原酶32抗動(dòng)脈粥樣硬化藥三、調(diào)血脂藥應(yīng)用：

雜合體家族性高Ch血癥；原發(fā)性中度高Ch血癥；家族性Ⅲ型高Ch血癥；家族性混合型高脂血癥；腎病及非胰島素依賴(lài)性繼發(fā)的脂代謝紊亂癥。

33抗動(dòng)脈粥樣硬化藥第二節(jié)抗氧化藥一、自由基過(guò)氧化物與動(dòng)粥病變的關(guān)系

體內(nèi)許多酶促反應(yīng)產(chǎn)生氧自由基超氧陰離子過(guò)氧化氫氫氧自由基脂質(zhì)過(guò)氧化作用脂質(zhì)浸潤(rùn)血管內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞過(guò)氧化脂質(zhì)血管內(nèi)皮細(xì)胞

進(jìn)一步損失促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展1、34抗動(dòng)脈粥樣硬化藥一、自由基過(guò)氧化物與動(dòng)粥病變的關(guān)系2、

血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)膜下平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基氧化LDL其卵磷脂對(duì)LDL氧化修飾脫脂磷脂（有強(qiáng)大趨化作用）血流中單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下間隙變成巨噬細(xì)胞變成35抗動(dòng)脈粥樣硬化藥一、自由基過(guò)氧化物與動(dòng)粥病變的關(guān)系

3、巨噬細(xì)胞表面有特殊的氧化LDL受體識(shí)別和攝取氧化LDL降解放出泡沫細(xì)胞脂質(zhì)留在細(xì)胞內(nèi)形成脂質(zhì)條塊壞死平滑肌細(xì)胞增重動(dòng)脈斑塊形成4、聚集在細(xì)胞外氧化LDL直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞激活內(nèi)皮細(xì)胞和血小板釋放促平滑肌生長(zhǎng)因子36抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、丙丁酚（probucol）

為人工合成的親脂性抗氧化劑。作用：1．調(diào)脂作用：血清TC↓，LDL-C↓；對(duì)VLDL及TG無(wú)影響；但能降低HDL-C（不僅不加重動(dòng)粥發(fā)展，反而有減輕病變的趨勢(shì)）2．抗氧作用：阻滯LDL的氧化修飾，阻滯氧化LDL所致的一系列反應(yīng)，呈現(xiàn)抑制LDL及單核細(xì)胞向血管內(nèi)皮下轉(zhuǎn)移、抑制巨噬細(xì)胞攝取氧化LDL；阻滯氧化LDL對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞損害；減少內(nèi)皮細(xì)胞及血小板等釋放促生長(zhǎng)因子。3．抗動(dòng)粥效應(yīng)：預(yù)防動(dòng)粥效應(yīng)，使病變消退。

37抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、丙丁酚（probucol）作用原理：

①可能降低內(nèi)源性Ch合成，促進(jìn)Ch消除，從而使血清中Ch↓②可能增加非受體依賴(lài)性Ch代謝，所以可治療純合體家族性Ch血脂癥。

38抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、丙丁酚（probucol）③對(duì)降低LDL與抗動(dòng)粥的關(guān)系

a有人認(rèn)為是HDL對(duì)Ch進(jìn)行逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，大量消耗的結(jié)果

b

有人認(rèn)為丙丁酚能使HDL中的Ch含量明顯減少，apoA-1和PL下降相對(duì)減少，使HDL中的PL/Ch，和apoA-1/Ch的比值增加。

c能增加apoE的mRNA在脾和腦等外周組織的表達(dá)。apoE增加,有助于Ch的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。

39抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、丙丁酚（probucol）應(yīng)用：

1．用于雜合體及純合體家族性高Ch血癥。2．用于非家族性多基因高Ch血癥。若與消膽胺、煙酸或HMG-CoA還原酶抑制劑伍用，可增強(qiáng)其降低TC和LDL-C的效應(yīng)，減弱或抵消其降低HDL-C作用。3．也可用于糖尿病及腎病綜合癥等所致的繼發(fā)性脂代謝紊亂。40抗動(dòng)脈粥樣硬化藥第三節(jié)多烯脂肪酸

多烯脂肪酸又名多不飽和脂肪酸，具有降脂作用。因?yàn)椴伙柡椭舅崮芘c膽固醇結(jié)合或膽固醇酯，這種膽固醇酯易被轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排出，但需要大量才有效。41抗動(dòng)脈粥樣硬化藥一、n-6多烯脂肪酸（n-6PUFAs）

某些植物油（如玉米油，葵花子油，紅花油，豆油和亞麻子油）中有亞油酸，γ-亞麻油酸。目前常用有亞油酸丸、益壽寧、脈通、血脂平和心脈樂(lè)等，含有n-6PUFAs，有一定的調(diào)血脂和抗動(dòng)粥效果，作用弱。近來(lái)來(lái)國(guó)內(nèi)外又開(kāi)發(fā)研究了月見(jiàn)草油：從月見(jiàn)草籽中提取的植物油，內(nèi)含亞油酸70%，γ-亞麻油酸6~9%。42抗動(dòng)脈粥樣硬化藥一、n-6多烯脂肪酸（n-6PUFAs）作用：

1、兩種脂肪酸有調(diào)血脂作用，使TC，LDL，TG，apoB明顯降低。2、γ-亞麻油酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為雙高γ-亞麻油酸，進(jìn)而轉(zhuǎn)化1型前列腺素PGE1，具有抗血小板聚集和擴(kuò)張血管的作用，從而抑制動(dòng)粥病變的形成。

3、可用于防治冠心病和心肌梗塞等。43抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）

1978年有人報(bào)導(dǎo)愛(ài)斯基摩人由于長(zhǎng)期食海生動(dòng)物，很少發(fā)生心血管病。研究表明海魚(yú)中富含n-3PUFAs廿碳五烯酸（EPA）和廿二碳六烯酸（DHA）。20年來(lái)對(duì)n-3PUFAs與動(dòng)粥關(guān)系進(jìn)行大量研究，結(jié)果證明n-3PUFAs有多方面的抗動(dòng)粥作用。

44抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）EPA作用：1．調(diào)血脂

使血漿VLDL，TG明顯降低；降LDL，TC作用不明顯或略有升高；HDL或有升高。動(dòng)物及人服用n-3PUFAs制劑后，血漿、血小板、動(dòng)脈壁的脂質(zhì)成分中EPA比例明顯升高，AA的比例明顯減少。45抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）2．改變前列腺素（PG）的形成和功能EPA競(jìng)爭(zhēng)性利用環(huán)氧酶生成PGI3，TXA3，使PGI2，TXA2形成減少。PGI3仍發(fā)揮PGI2的作用，而TXA3基本不具備TXA2作用。結(jié)果呈現(xiàn)抗血小板聚集、血管擴(kuò)張和抗血栓形成的效應(yīng)。46抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）3．改變白三烯（LT）的形成和功能EPA在體內(nèi)可取代AA經(jīng)脂氧酶形成LTs相似物質(zhì)LTB5，LTC5，LTD5，LTE5等，但是它們卻較原來(lái)LTB4，LTC4，LTD4，LTE4等的炎癥炎癥反應(yīng)活性明顯減弱。這些與抗動(dòng)粥病變的形成密切相關(guān)。47抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）4．對(duì)血液流變學(xué)的影響EPA使全血粘度降低;紅細(xì)胞可塑性增強(qiáng);血小板膜流動(dòng)性提高,從而改善外周循環(huán)5．抗動(dòng)粥作用發(fā)現(xiàn)EPA還能抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生生長(zhǎng)因子，阻滯血管平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜的移殖。48抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）DHA作用：DHA與EPA可相互轉(zhuǎn)化，但與EPA相比又有其特點(diǎn)：

①DHA降低血漿TC和升高HDL的作用較強(qiáng)②對(duì)LTs的形成沒(méi)有影響最近報(bào)導(dǎo)n-3PUFAs、特別是DHA增加大腦神經(jīng)原的發(fā)育和功能提高，并對(duì)室性心律失常有預(yù)防效應(yīng)。

49抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）應(yīng)用：n-3PUFAs及魚(yú)油的制劑可用以防治動(dòng)粥所致的冠心病、心絞痛和心肌梗塞等缺血性心臟病，對(duì)外周血栓性病病也有效應(yīng)。

缺點(diǎn)：生效較慢，需要較長(zhǎng)期服用。50抗動(dòng)脈粥樣硬化藥第五節(jié)其它抗動(dòng)粥藥一、鈣拮抗劑Ca2+

在動(dòng)粥病變發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中與很多環(huán)節(jié)有密切的關(guān)系。在動(dòng)粥病變中有大量Ca2+

沉積，比如，Ca2+

能促進(jìn)血小板聚集和釋放,從而起起動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖移行,并引起脂質(zhì)和Ca2+

沉積。所以Ca2+

被視為動(dòng)粥的危險(xiǎn)因素之一,故近年用鈣拮抗劑防治動(dòng)粥，引起人們重視。

51抗動(dòng)脈粥樣硬化藥第五節(jié)其它抗動(dòng)粥藥

氯化鑭（LaCl3）:無(wú)機(jī)鈣拮抗藥

作用：在不降低血清TC和Ca2+

濃度情況下，能使實(shí)驗(yàn)性動(dòng)粥斑塊和其它動(dòng)粥病變減輕，同時(shí)使動(dòng)脈和肝組織Ch，TG，F(xiàn)FA和Ca2+

下降。

機(jī)制：可能是La3+

取代Ca2+

與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，限制了Ca2+

的跨膜運(yùn)動(dòng)和進(jìn)入細(xì)胞。52抗動(dòng)脈粥樣硬化藥一、鈣拮抗劑常用的Ca2+

拮抗劑：Nifedipine硝苯吡啶Nicardipine尼卡地平Diltiazem硫氮卓酮Verapamil異搏定戊脈安作用：1、抑制平滑肌移殖和的細(xì)胞的趨化性2、增加LDL受體合成3、促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)CE分解4、減少組織中脂質(zhì)含量5、改善動(dòng)脈內(nèi)皮及中膜的通透性等。53抗動(dòng)脈粥樣硬化藥二、類(lèi)肝素類(lèi)藥