人工肝臟匯報人：醫學生文獻學習人工肝臟概述肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙或失代償，出現以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現的一組臨床綜合征。肝衰竭屬臨床危急重癥，常規內科治療效果很不理想。為了攻克肝衰竭高病死率的難題，應用人工肝（artificialliver，AL）治療肝衰竭的手段應運而生。學習人工肝有關知識，不僅有助于引導醫學生注重寬口徑、多學科潛能的專業培養，也是我國傳染病學科發展的要求。人工肝臟人工肝概念人工肝血液凈化系統（artificialliverbloodpurificationsystem），簡稱人工肝，是根據肝衰竭患者體內的病理生理和代謝紊亂特點而設計的、替代肝臟部分功能的體外血液凈化支持系統。人工肝以清除因肝衰竭產生或增加的各種有害物質，補充需肝臟合成或代謝的蛋白質等必需物質，改善患者水、電解質、酸堿平衡等內環境，暫時輔助或替代肝臟相應的主要功能，直至自體肝細胞再生、肝功能得以恢復，從而提高患者的生存率；而對肝細胞再生不良的晚期肝病患者，人工肝臟則能改善癥狀，成為肝移植的“橋梁”。人工肝臟人工肝分型AL有三大類型：非生物型人工肝（non-bioartificialliver，NBAL）生物型人工肝（bioartificialliver，BAL）混合型人工肝（hybridartificialliver，HAL）臨床應用的類型是NBAL，BAL和HAL還處在臨床前或臨床研究階段人工肝臟人工肝分型從1986年起，李蘭娟團隊從臨床出發，針對肝衰竭病死率高的難題，開始研究人工肝治療肝衰竭原理，設計各種人工肝方案。30余年來，創建了一系列具有暫時替代肝臟主要功能、改善肝衰竭并發癥、明顯提高患者生存率的李氏人工肝系統（Li’sartificialliversystem，Li’s-ALS）注：Li-NBAL，李氏非生物型人工肝（Li’snon-bioartificialliver）；MARS，分子吸附再循環系統（Molecularadsorbentrecyclingsystem）；Li-BAL，李氏生物型人工肝（Li’sbioartificialliver）；ELAD，體外肝臟支持系統（ExtracorporealLiverAssistDevice）；BLSS，生物人工肝支持系統（BioartifialLiverSupportSystem）；RFB，輻射狀流式生物反應器（RadialFlowBioreactor）；Li-HAL，李氏混合型人工肝（Li’sHybridartificialliver）；AMC，學術醫學中心生物人工肝系統（AcademicMedicalCenter）；MELS，模塊化體外肝支持系統（ModularExtracorporealLiverSupport）。人工肝的分型分型主要技術和裝置功能非生物型系統地應用和發展了血漿置換、血漿灌流、白蛋白透析、血液濾過、血液透析等血液凈化技術的Li-BAL、MARS和普羅米修斯系統等以清除有害物質為主，其中血漿置換還能補充凝血因子等必需物質生物型以體外培養肝細胞為基礎所構建的體外生物反應裝置，主要有Li-BAL系統、ELAD系統、BLSS系統、RFB系統等具有肝臟特異性解毒、生物合成及轉化功能混合型將非生物型和生物型人工肝臟裝置結合應用，主要有Li-HAL系統、HepatAssist系統、MELS系統、AMC系統等兼具非生物型人工肝臟高效的解毒功能和生物型人工肝臟的代謝功能生物人工肝（BAL）生物人工肝的主要部分

細胞來源生物反應器裝置包括李氏生物人工肝（Li-BAL），BLSS，ELAD，RFB等非生物人工肝（NBAL）優點清除毒素補充白蛋白、凝血因子等缺點代謝功能不足血漿不足包括李氏非生物人工肝系統（LI-NBAL），MARS，Prometheus等混合型人工肝

（HAL）解毒合成代謝分泌整合兩者優勢——未來研究方向包括:李氏混合型人工肝（Li-HAL），HepatAssist，MELS.AMC等人工肝的分型人工肝臟人工肝分型（一）?非生物型人工肝非生物型人工肝是指在肝衰竭治療中能清除有害物質，補充有益物質，暫時替代肝臟主要功能的各類血液凈化裝置。隨著對肝衰竭、人工肝治療研究的深入，NBAL也不斷迭代更新。國內主要應用的是不斷迭代的Li-NBAL。除此之外，NBAL還有白蛋白透析系統等，具體方法包括分子吸附再循環系統（molecularadsorbentsrecirculatingsystem，MARS）、連續白蛋白凈化系統、單次白蛋白通過透析以及近期發展的DIALIVE肝臟透析系統等，在國外比較常用的是MARS。人工肝臟人工肝分型（二）?生物型人工肝生物型人工肝的基本原理是：將培養的外源性肝細胞放置或繼續培養于體外生物反應器中，當患者血液或血漿流經反應器時，通過半透膜或直接接觸的方式與培養的肝細胞進行物質交換，其中的肝細胞發揮清除毒素和中間代謝產物、參與生物合成和生物轉化以及分泌具有促進肝細胞生長的活性物質等功能，從而達到暫時的支持作用。生物型人工肝臟研究的核心部分是細胞源和生物反應器。人工肝臟人工肝分型（二）?生物型人工肝自1987年以來，有30多種生物型人工肝系統的設計和治療結果得以報道。目前，主要有以下幾種生物型人工肝：Li-BAL系統體外肝臟支持系統（extracorporealliverassistdevice，ELAD）生物人工肝支持系統（bioartifialliversupportsystem）輻射狀流式生物反應器（radicalflowbioreactor，RFB）等。人工肝臟人工肝分型（二）?生物型人工肝總的來說，各種生物型人工肝裝置在細胞來源、細胞用量、血漿或全血的應用、灌注率、治療所需時間（持續或間斷）等方面各不相同。細胞量從每柱100～500g不等，流速為20～200ml/min。每種以細胞為基礎的生物型人工肝系統均存在相應優點和缺點。雖然看來都安全，但沒有任何一種系統被FDA批準在美國應用。有關人工肝和生物型人工肝支持系統的循證醫學總結認為，這些系統對ALF患者生存率的影響有待進一步證實。人工肝臟人工肝分型（三）?混合型人工肝混合型人工肝指將非生物型人工肝和生物型人工肝裝置結合的系統。理想的人工肝臟應該與原來的生物器官接近或類似，基本上能夠擔任及完成正常肝臟的解毒、合成、生物轉化三項基本功能。因此，將血液透析濾過、血漿交換、血液灌流等偏重于解毒作用的裝置與生物型人工肝相結合，組成混合型人工肝臟，有望能更好地代替肝臟功能。目前，主要的混合型人工肝系統有Li-HAL系統、HepatAssist系統、模塊化體外肝支持系統（modularetracorporealliversupport，MELS）和學術醫學中心生物人工肝系統（academicmedicalcenterbioartificialliver，AMC-BAL）等。（一）?Li-NBAL的發展和應用李蘭娟團隊從20世紀80年代開始運用血漿置換、活性炭灌流等治療肝衰竭，創建了Li-NBAL1.0，取得了較好的療效。邁入21世紀后，李蘭娟團隊對人工肝技術進行不斷創新，創建了根據不同病情進行不同組合的個體化治療新方案，ALSS（Li-NBAL2.0）。人工肝臟原理和療法李氏非生物人工肝2.0

（Li-NBAL2.0）（一）?Li-NBAL的發展和應用由于肝臟功能復雜多樣，依靠單一的血液凈化方法很難完全代替其功能，這促使非生物人工肝從早期的單一治療模式向現在的多種模式有機組合的方向發展。為此，李蘭娟團隊基于現代血液凈化的原理，根據肝衰竭不同病因、發病機制和臨床特征，將血漿置換、持續透析濾過吸附等一系列血液凈化技術有機結合和系統集成，發展和創建了技術日臻完善的新型李氏人工肝Li-ALS（Li-NBAL3.0），實現了臨床治療方案系統化、技術操作標準化、治療模塊集成化。人工肝臟原理和療法人工肝臟原理和療法（一）?Li-NBAL的發展和應用Li-NBAL3.0結合了血漿置換、吸附和濾過三大功能，能有效地替代主要肝臟功能，發揮血液凈化的作用，使人工肝治療更加規范化、標準化，簡便了臨床治療流程，減少了血漿用量，提高了臨床治療效果，拓寬人工肝適應證和技術推廣的適宜性。不僅如此，近年來隨著研究的深入，Li-NBAL3.0在清除炎癥介質、阻遏細胞因子風暴方面取得了良好的效果，在人感染H7N9禽流感、新冠病毒感染以及膿毒癥等重癥患者的救治上得到了較為廣泛的應用。人工肝臟原理和療法（二）?Li-NBAL3.0系統的工作原理患者血液通過血漿分離器分離血漿，分離出的血漿先丟棄一部分，同時補充相應的新鮮血漿；等置換量剩余500ml左右開始將分離的血漿收集在雙腔儲液袋，繼續補充新鮮血漿直至血漿置換治療模塊結束。雙腔儲液袋由一大一小兩個袋體嵌套組成，形成了兩個分離的腔體（內腔和外腔）用來儲存血漿。外腔用來收集分離出來的肝衰竭血漿，內腔用來收集經血漿濾過和吸附凈化后的血漿，解決了復雜治療方式聯合后體外循環容量過大這一問題，使得治療更便捷、安全。人工肝臟原理和療法（二）?Li-NBAL3.0系統的工作原理兩個腔體之間通過從內到外的單向活瓣連接，以避免外腔待凈化血漿進入內腔。在雙腔儲液袋外腔收集的血漿用于血漿吸附濾過的循環介質，血漿通過高通量血濾器進行血漿濾過，濾過采用后稀釋模式，然后依次經過血漿吸附器（大孔樹脂、陰離子樹脂、活性炭等），最終回到雙腔儲液袋的內腔，即為凈化后的血漿。這部分血漿與同速率從內腔返回到主循環的血細胞匯合后再回到患者體內。人工肝臟原理和療法（二）?Li-NBAL3.0系統的工作原理因雙腔儲液袋在使用時保持懸掛狀態，內腔儲存的凈化后血漿在重力作用下部分會自然地通過溝通內外腔的單向活瓣流到外腔，以保證內、外腔液面高度的基本一致。從內腔中流出的凈化后血漿將與新分離的血漿混合，再次經過濾過及吸附過程，實現血漿的反復多次凈化。因血漿凈化循環的流速可達10倍于血漿分離的速度，所以通過液體流速差的機制構建，實現了患者的血漿在體外多次吸附濾過凈化循環，形成高效循環通路，避免無效循環，使得血漿的凈化效率大大提高，從而發揮更好的治療效果。人工肝臟原理和療法（三）?Li-NBAL3.0系統的功能Li-NBAL3.0系統以小劑量血漿置換為基礎，通過對置換過程中分離的血漿進行血漿吸附（陰離子樹脂、活性炭等）、血漿濾過多次循環，補充少量新鮮血漿及白蛋白，同時全面清除血漿中各種毒素物質，能實現合成、解毒代謝和平衡功能。各功能介紹如下:人工肝臟原理和療法（三）?Li-NBAL3.0系統的功能1.?合成功能通過離心式血漿分離法或膜式血漿分離法選擇性地從循環血液中除去病理血漿或血漿中的某些大分子致病物質同時補充白蛋白和凝血因子等有益物質，提高機體膠體滲透壓、物質轉運載體水平，改善凝血因子水平。人工肝臟原理和療法（三）?Li-NBAL3.0系統的功能2.?解毒代謝功能通過血漿吸附、血液/血漿濾過分別清除炎性介質、膽紅素、血氨、芳香族氨基酸、內毒素等多種有害物質。血漿吸附使用血液灌流器，利用其吸附原理，通過分子間的正負電荷或范德華力相互吸引，或特異性配基與目標物質結合來清除血漿中的有害物質。灌流器填充物主要為陰離子樹脂、中性大孔樹脂、活性炭或樹脂炭等，用來清除膽紅素或芳香族氨基酸、酚類、短鏈脂肪酸等。人工肝臟原理和療法（三）?Li-NBAL3.0系統的功能2.?解毒代謝功能血液/血漿濾過是以對流方式清除血漿中的過量水分和有毒物質。術中血漿通過一個高通量血濾器，并利用負壓泵造成一定的跨膜壓使之以對流的方式濾過血液/血漿中的水分和溶質，尤其是以水溶性中分子物質的清除率高。人工肝臟原理和療法（三）?Li-NBAL3.0系統的功能3.?平衡功能通過血液/血漿濾過保持水、電解質、酸堿平衡。血液/血漿濾過沒有再吸收功能，必須補充置換液維持水、電解質平衡。補充的方式可在濾器前輸入（前稀釋法）或濾器后輸入（后稀釋法），兩者各有利弊。人工肝臟原理和療法（三）?Li-NBAL3.0系統的功能3.?平衡功能用各種血濾器進行對比研究發現：在相同的血流量和跨膜壓力下，后稀釋法的總溶質清除率總是大于前稀釋法。前稀釋法經過濾膜的血液已經過稀釋，相對后稀釋法不容易堵膜，但前稀釋法所需的置換液的量要遠大于后稀釋法。因此，現在有多種血液/血漿濾過模式以交替或成比例的方法將前稀釋法和后稀釋法結合在一起。臨床上可根據各醫療單位的實際情況，結合患者病因、病情及并發癥，選擇上述功能單獨使用，也可以對各功能進行組合使用。人工肝臟原理和療法（四）?其他非生物型人工肝1.MARS系統MARS系統在歐洲于1999年正式進入臨床，是白蛋白透析、吸附以及普通透析的組合應用。MARS系統包括3個循環，即血液循環、白蛋白再生循環和透析循環，當血液流經MARSFLUX透析器時，白蛋白結合毒素及水溶性毒素被轉運至白蛋白循環透析液；在白蛋白循環中，活性炭和樹脂吸附柱聯合吸附蛋白結合毒素和中、小分子毒素；最后通過透析循環糾正水、電解質和酸堿紊亂。人工肝臟原理和療法（四）?其他非生物型人工肝2.普羅米修斯系統普羅米修斯系統是一個基于成分血漿分離吸附系統以及高通量血液透析的體外肝臟解毒系統。普羅米修斯系統采用Albuflow白蛋白可通透性膜，所有白蛋白及白蛋白結合毒物均經過該膜分離并進入一個包含有中性樹脂吸附器及陰離子交換器的特殊吸附器進行解毒，解毒后的白蛋白再次入血并進入高通量血液透析器進行凈化后返回體內。人工肝臟治療適應證非生物人工肝治療適用于各類存在致病物質或代謝障礙導致中間產物堆積的疾病患者。（1）各種病因引起的肝衰竭前、早、中期患者；晚期肝衰竭患者病情重、并發癥多，應權衡利弊，慎重進行治療，同時積極尋求肝移植機會。（2）終末期肝病肝移植前等待肝源、肝移植術后排斥反應及移植肝無功能、ABO血型不合者肝移植圍術期脫敏治療的患者。（3）嚴重膽汁淤積性肝病經內科藥物治療效果欠佳者、各種原因引起的高膽紅素血癥。人工肝臟治療適應證（4）存在免疫系統失衡相關的組織損傷和“細胞因子風暴”的重癥患者。（5）其他自身免疫性疾病，且疾病危重或者沒有其他有效治療手段時可采用人工肝治療，如血栓性微血管病變、血栓性血小板減少性紫癜、視神經脊髓炎、自身免疫性神經系統疾病、結締組織病等導致器官功能衰竭的患者。（6）代謝異常疾病，如家族性遺傳性高膽固醇血癥、高脂血癥引起的急性重癥胰腺炎、妊娠期高脂血癥、妊娠急性脂肪肝等脂質代謝異常所致疾病的患者。（7）化學物