第七章

藥物對血液系統的毒性作用血液的組成：血漿和血細胞血液系統的主要功能：運輸功能（O2、CO2、營養物質、代謝產物、激素等）緩沖功能:碳酸氫鹽緩沖系統、磷酸鹽緩沖系統、血漿蛋白緩沖系統、血紅蛋白和氧合血紅蛋白緩沖系統參與生理性止血功能和機體防御功能正常成人白細胞白細胞1根據形態差異可分為顆粒和無顆粒兩大類，2無顆粒的白細胞有淋巴細胞和單核細胞兩種。3顆粒白細胞（粒細胞）中含有特殊染色顆粒，用瑞氏染料染色可分辨出三種顆粒白細胞即中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞；絕大部分的粒細胞是中性粒細胞。它在血液的非特異性細胞免疫系統中起著十分重要的作用－－趨化作用、吞噬作用和殺菌作用。白細胞粘著、游出、向炎癥灶移動示意圖Ab--細菌與調理素或抗體結合

LG--溶酶體顆粒

P--吞噬體

PL--吞噬溶酶體中性白細胞的吞噬過程示意圖淋巴細胞庫多能干細胞庫原紅細胞原粒細胞原巨核細胞血小板（200×109/L~400×109/L）紅細胞（♂5.5×1012/L♀4.5×1012/L）網織紅細胞白細胞（5.4×109/L~9.1×109/L）從骨髓中釋放血液形成（1）白細胞吞噬細胞粒細胞中性粒細胞

（4.3×109/L）

嗜酸性粒細胞（0.2×109/L）

嗜堿性粒細胞（0.07×109/L）

單核細胞（血液）巨噬細胞（肝、脾、骨髓）淋巴細胞T細胞（胸腺，細胞免疫）B細胞（骨髓，體液免疫）血液形成（2）血液毒性（hematotoxicity)概念藥物對血液的形成和功能的影響內容對紅細胞的毒性作用對白細胞的毒性作用對血小板的毒性作用骨髓抑制典型例子腫瘤化療藥物引起的骨髓損傷和抑制二、對紅細胞的直接毒性作用血紅蛋白氧結合的競爭性抑制01紅細胞被破壞過多引起的溶血性貧血02基本類型：貧血化療藥物損傷造血干細胞?；熕幬飳е氯苎载氀航z裂霉素。鉑類化療藥物導致腎臟損害，減少EPO生成。合并腫瘤性致貧血原因：骨髓侵犯、慢性失血、營養不良、肝腎功能障礙。紅細胞毒性作用舉例一氧化碳中毒氰化物和硫化氫中毒鉛中毒高鐵血紅蛋白血癥氧化溶血當血紅蛋白不與氧結合的時候，有一個水分子從卟啉環下方與亞鐵離子配位結合，而當血紅蛋白載氧的時候，就由氧分子頂替水的位置除了運載氧，血紅素還可以與二氧化碳、一氧化碳、氰離子結合，結合的方式也與氧完全一樣，所不同的只是結合的牢固程度，一氧化碳、氰離子一旦和血紅素結合就很難離開，這就是煤氣中毒和氰化物中毒的原理，遇到這種情況可以使用其他與這些物質結合能力更強的物質來解毒，比如一氧化碳中毒可以用靜脈注射亞甲基藍的方法來救治。3241一氧化碳中毒機制：氰化物和硫化物通過抑制線粒體血紅素氧化酶，阻斷細胞進行有氧代謝能量產生。競爭性地抑制O2和血紅蛋白的結合氰化物和硫化物中毒血紅素氧化酶是血紅素降解過程中的一種限速酶，有3種亞型:HO-1、HO-2和HO-3，HO-1為誘導型血紅素氧化酶，是一種急性應激反應蛋白，所降解的產物是CO、鐵和膽紅素，具有擴張血管和抗氧應激損傷等保護作用。鉛中毒1機制：鉛可抑制亞鐵血紅蛋白生物合成酶δ-ALAD，影響肝臟中血紅素合成，從而引起貧血。2治療：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巰基丙醇等。3鉛可以抑制血紅素的合成與鐵、鋅、鈣等元素拮抗，誘發貧血，并隨鉛中毒程度加重而加重。尤其是本身患有缺鐵性貧血的兒童。2011年3月，浙江湖州德清縣新市鎮一家蓄電池廠周邊多名兒童及成人，在醫院檢查過程中被發現血鉛超標。共檢測出血鉛超標332人，其中職工及家屬327人，村民5人。超標人員中，成人233人(其中企業職工232人、村民1人)，兒童99人(其中企業職工子女95人、村民子女4人)。2009年以來各地血鉛事件012009年9月，福建上杭縣百余兒童血鉛含量超標，污染源華強電池廠停產。032010年1月，江蘇大豐市51名兒童查出血鉛含量超標，確認盛翔電源有限公司為污染源。022009年10月，“鉛都”河南濟源市共檢測出千名兒童血鉛超標，32家小鉛廠停產整頓。042010年3月，四川隆昌縣94名村民血鉛異常，其中兒童88人，忠義合金有限公司被令停產。2010年7月，云南大理84名兒童血鉛超標，系當地村民土法“小氰池”提金所致。2011年1月，安徽省懷寧縣血鉛超標兒童數量達100多名，認定博瑞電源有限公司所產生的鉛污染為此次事件的肇事主源。2011年3月，浙江臺州上陶村等3個村莊共檢測597人，血鉛超標168人，其中兒童53人，需要驅鉛治療3人。這是一起由臺州市速起蓄電池有限公司引起的鉛污染事件010203高鐵血紅蛋白血癥高鐵血紅蛋白形成：Fe2+代表藥物：伯氨喹、非那西丁作用機理（非那西?。浩浯x產物對氨苯乙醚通過羥化，使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，導致高鐵血紅蛋白血癥，出現發紺等缺氧癥狀。AFe3+B非那西丁代謝產物均具有高氧化能力氧化溶血原因：服用“氧化性”藥物如非那西丁出現異常血紅蛋白M或H有G-6-PD缺乏的病人應用某些藥物如伯氨喹、磺胺類、亞甲蘭等0102機制：葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏，紅細胞不能維持足夠量還原型谷胱甘肽，所以氧化劑藥物得以在紅細胞內形成過氧化氫，氧化谷胱甘肽，使血紅蛋白發生氧化及變性，在細胞內沉淀海因小體（Heinzbodies,亨氏小體）。海因小體的形成過程不可逆，并可進展為海因小體溶血性貧血（Heinzbodyanemia)。光鏡下的海因小體伯氨喹等藥物誘發的氧化溶血機制（G-6-PD缺乏者）：6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸鹽GSSGGSHFe3+Fe2+6-PD谷胱甘肽還原酶NADPNADPH伯氨喹骨髓抑制

（bonemarrowsuppression）01機制：骨髓是紅血球生成的地方，但這個過程會因骨髓抑制而減慢或停止。由于體內不能產生白血球抵抗入侵的細菌及病毒，會很容易引致有生命危險的感染。而且由于缺乏紅血球及血小板，亦有導致貧血及嚴重出血。02它限定化療療程的間隔時間。理論上，化療應該在最短時間內施以最強劑量，以迅速抑制或殺滅腫瘤細胞。但化療后骨髓抑制的恢復需要時間，故很多化療是3~4周進行一次；涉及對2度骨髓抑制的處理。對于3度和4度骨髓抑制必須給予干預已經成為共識，但對于2度骨髓抑制，何時必須干預，何時可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規律，有助于決策；有助于及早發現骨髓抑制。根據化療后骨髓抑制的規律后，能及早發現這一問題并行相應處理?；熀竺績商鞕z查一次血常規即可達到這一目的。血細胞的壽命短紅細胞（120天）1最初常表現為白細胞尤其是中性粒細胞減少，其次是血小板減少，嚴重時血紅蛋白降低。3血小板（5-7天）2白細胞（4-6小時）血小板減少癥血小板生成減少：骨髓抑制—腫瘤化療藥血小板破壞增多：免疫介導—青霉素、奎尼丁、血小板抑制劑再生障礙性貧血：是繼發于血小板減少引起的。奎尼丁為金雞納皮含生物堿，是奎寧的異構體，為膜抑制性抗心律失常藥。01后果導致：血小板減少、急性溶血性貧血、粒細胞減少、白細胞分類左移、中性粒細胞減少。02粒細胞減少中性粒細胞胞內富含溶酶體酶等殺菌物質，是血液中數量最多、具有吞噬功能的細胞。可隨血流迅速動員至感染部位，在機體抗感染中發揮重要作用。中性粒細胞下降易致感染，與其下降程度和持續時間有關。12ANC<1.0*109/L，感染發生率呈比例升高。ANC<0.5*109/L，包括78%的敗血癥和90%的播散性真菌感染。ANC<0.1*109/L，持續3周所有患者感染，持續6周嚴重感染，死亡率達80%。對增殖的影響：烷化劑、氯霉素、保泰松01對功能的影響：少見，如糖皮質激素02粒細胞減少癥氯霉素01曾廣泛用于治療各種敏感菌感染，后因對造血系統有嚴重不良反應，故對其臨床應用現已做出嚴格控制。02所有應用氯霉素治療的病人在開始治療時必須檢查白細胞、網織細胞與血小板，并每3～4天復查一次，若出現白細胞減少應立即停藥。可引起與葉酸有關的幼巨紅細胞性貧血。再生再障性貧血是最嚴重的反應。引起血小板減少并伴發血小板減少性紫癜有些報道保泰松可引起白血病。糖皮質激素具有調節糖、脂肪、和蛋白質的生物合成和代謝的作用，還具有抗炎作用。刺激骨髓造血功能。使紅細胞、Hb、血小板增多，能使中性白細胞數量增多，但卻抑制其功能。使單核，嗜酸性和嗜堿性細胞減少。白血病（血癌）骨髓及其它造血組織中有大量無核細胞無限制地增生，并進入外周血液，將正常血細胞的內核明顯吸附。01抑制紅細胞和血小板止血的產生，甚至沒有足夠的正常白細胞抗感染，非常容易受傷、出血、感染。02化學源性白血病01引起的主要白血?。篈ML（急性骨髓性白血病）、MDS（骨髓增生異常綜合征）02致白血病物質：烷化劑、苯03可能機制：母體化合物生物轉化為活性中間體，使骨髓生理功能受干擾，拓撲異構酶抑制、DNA加成物生成，染色體畸變、癌基因活化、抑制基因滅活等04一、血細胞的生成二、對紅細胞的直接毒性作用高鐵血紅蛋白血癥氧化溶血三、骨髓抑制血小板減少癥、粒細胞減少癥、再生障礙性貧血

白血病（AML和MDS）小結單擊此處添加正文，文字是您思想的提煉，為了演示發布的良好效果，請言簡意賅地闡述您的觀點。您的內容已經簡明扼要，字字珠璣，但信息卻千絲萬縷、錯綜復雜，需要用更多的文字來表述；但請您盡可能提煉思想的精髓，否則容易造成觀者的閱讀壓力，適得其反。正如我們都希望改變世界，希望給別人帶去光明，但更多時候我們只需要播下一顆種子，自然有微風吹拂，雨露滋養。恰如其分地表達觀點，往往事半功倍。當您的內容到達這個限度時，或許已經不純粹作用于演示，極大可能運用于閱讀領域；無論是傳播觀點、知識分享還是匯報工作，內容的詳盡固然重要，但請一定注意信息框架的清晰，這樣才能使內容層次分明，頁面簡潔易讀。如果您的內容確實非常重要又難以精簡，也請使用分段處理，對內容進行簡單的梳理和提煉，這樣會使邏輯框架相對清晰。為了能讓您有更直觀的字數感受，并進一步方便使用，我們設置了文本的最大限度，當您輸入的文字到這里時，已瀕臨頁面容納內容的上限，若還有更多內容，請酌情縮小字號，但我們不建議您的文本字號小于14磅，請您務必注意。單擊此處添加正文，文字是您思想的提煉，為了演示發布的良好效果，請言簡意賅地闡述您的觀點。您的內容已經簡明扼要，字字珠璣，但信息卻千絲萬縷、錯綜復雜，需要用更多的文字來表述；但請您盡可能提煉思想的精髓，否則容易造成觀者的閱讀壓力，適得其反。正如我們都希望改變世界，希望給別人帶去光明，但更多時候我們只需要播下一顆種子，自然有微風吹拂，雨露滋養。恰如其分地表達觀點，往往事半功倍。當您的內容到達這個限度時，或許已經不純粹作用于演示，極大可能運用于閱讀領域；無論是傳播觀點、知識分享還是匯報工作，內容的詳盡固然重要，但請一定注意信息框架的清晰，這樣才能使內容層次分明，頁面簡潔易讀。如果您的內容確實非常重要又難以精簡，也請使用分段處理，對內容進行簡單的梳理和提煉，這樣會使邏輯框架相對清晰。為了能讓您有更直觀的字數感受，并進一步方便使用，我們設置了文本的最大限度，當您輸入的文字到這里時，已瀕臨頁面容納內容的上限，若還有更多內容，請酌情縮小字號，但我們不建議您的文本字號小于14磅，請您務必注意。單擊此處添加正文，單擊此處添加正文，文字是您思想的提煉，為了演示發布的良好效果，請言簡意賅地闡述您的觀點。您的內容已經簡明扼要，字字珠璣，但信息卻千絲萬縷、錯綜復雜，需要用更多的文字來表述；但請您盡可能提煉思想的精髓，否則容易造成觀者的閱讀壓力，適得其反。正如我們都希望改變世界，希望給別人帶去光明，但更多時候我們只需要播下一顆種子，自然有微風吹拂，雨露滋養。恰如其分地表達觀點，往往事半功倍。當您的內容到達這個限度時，或許已經不純粹作用于演示，極大可能運用于閱讀領域；無論是傳播觀點、知識分享還是匯報工作，內容的詳盡固然重要，但請一定注意信息框架的清晰，這樣才能使內容層次分明，頁面簡潔易讀。如果您的內容確實非常重要又難以精簡，也請使用分段處理，對內容進行簡單的梳理和提煉，這樣會使邏輯框架相對清晰。為了能讓您有更直觀的字數感受，并進一步方便使用，我們設置了文本的最大限度，當您輸入的文字到這里時，已瀕臨頁面容納內容的上限，若還有更多內容，請酌情縮小字號，但我們不建議您的文本字號小于14磅，請您務必注意。單擊此處添加正文，文字是您思想的提煉，為了演示發布的良好效果，請言簡意賅地闡述您的觀點。您的內容已經簡明扼要，字字珠璣，但信息卻千絲萬縷、錯綜復雜，需要用更多的文字來表述；但請您盡可能提煉思想的精髓，否則容易造成觀者的閱讀壓力，適得其反。正如我們都希望改變世界，希望給別人帶去光明，但更多時候我們只需要播下一顆種子，自然有