噬血細胞性淋巴細胞組織增生癥

兒科教研室概念噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH），又稱噬血細胞綜合征（HPS），是由于多種致病因素導致機體免疫調節紊亂，巨噬細胞和T細胞過度增殖、活化和高細胞因子血癥，引起全身炎癥反應和多臟器功能損害的一組綜合征。本病好發于嬰兒和兒童，復發率和死亡率高。病因和發病機制確切的病因與發病機制尚未完全闡明。國際組織細胞協會將其分為原發性HLH和繼發性HLH。病因和發病機制1.原發性HLH原發性包括家族性

HLH（FHL）和遺傳性免疫缺陷相關性HLH（如Chédiak-Higashi綜合征等）。由于存在免疫清除功能相關的基因缺陷，穿孔素（perforin）依賴的細胞毒功能如自然殺傷細胞（NK細胞）和細胞毒細胞（CTL細胞），不能及時清除被病原體（如EB病毒等）感染的靶細胞，抗原物質持續存在并刺激T細胞和巨噬細胞過度增殖和活化，分泌和釋放大量的炎癥性細胞因子，此時稱之為細胞因子“風暴”（cytokinestorm）。病因和發病機制這些細胞因子包括IFN-y、IL-12、IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α及sCD25等，進一步刺激淋巴細胞等炎癥細胞的增殖與活化，引起多器官炎癥反應和組織損傷。除穿孔素基因（PRF1）缺陷可導致這一病理生理過程外，其他HLH相關蛋白／基因，如Munc13-4/UNC13D、Munc18-2/STXBP2和Syntaxin11/STX11等基因缺陷，在誘發因素作用下，均可發生HLH。病因和發病機制2.繼發性HLH臨床上許多患兒沒有免疫清除功能相關基因的缺陷而發生的典型HLH。由病毒、支原體、細菌、真菌等感染誘發的稱之為感染相關性HLH；由腫瘤（如惡性淋巴瘤、白血病等）誘發的稱之為腫瘤相關性HLH；風濕免疫性疾病相關性HLH又稱之為巨噬細胞活化綜合征。免疫抑制、造血干細胞或器官移植、某些藥物亦可作為兒童HLH的觸發因素。這些誘發因素可能與疾病本身產生細胞因子過多，或其免疫系統紊亂引起自身抗原處理異常導致細胞因子分泌和釋放過多有關。病因和發病機制由于巨噬細胞對組織器官的浸潤和高細胞因子血癥，病情進展迅速。高細胞因子可導致HLH患兒持續發熱；并激活巨噬細胞非特異性吞噬血細胞，表現為骨髓等網狀內皮組織“噬血”現象。病因和發病機制過度增殖和活化的巨噬細胞吞噬血細胞的作用，以及IFN-y和TNF-α直接抑制骨髓造血細胞增殖與分化，導致HLH患兒不同程度的全血細胞減少；高水平的TNF-α可明顯降低脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，引起高脂血癥；活化的巨噬細胞產生大量的鐵蛋白和纖溶酶原激活物，引起鐵蛋白升高、血清纖溶酶升高和纖維蛋白原下降。血清中高水平可溶性IL2受體（sCD25）則由活化的淋巴細胞產生。大約10％～30％的HLH患兒合并神經系統損害，表現為軟腦膜和全腦的組織細胞和淋巴細胞浸潤、腦白質血管周圍反應性膠質細胞增生，亦可見腦組織的局灶性壞死和脫髓鞘改變。臨床表現原發性HLH多在2歲以內發病，常問不出家族史。繼發性HLH可見于各個年齡段。本病臨床表現具有異質性和多樣性特點，病情往往進行性加重，主要與過度增殖與活化的巨噬細胞浸潤和細胞因子“風暴”有關。發熱貧血和出血肝、脾、淋巴結腫大皮疹神經系統損害臨床表現1.發熱常為不規則發熱，體溫多＞38.5℃；也可呈持續性及消耗性發熱，對退熱藥物反應不佳。2.貧血和出血常表現為中、重度貧血，且輸注紅細胞難于糾正。出血癥狀明顯，可表現為皮膚和黏膜出血點、瘀斑、鼻出血、穿刺部位的滲血、血腫、消化道出血、血尿等。3.肝、脾、淋巴結腫大多有明顯的肝、脾大，部分患兒有淋巴結腫大；由于肝功能損害導致黃疸、腹水等。臨床表現4.皮疹

表現為全身性斑丘疹、麻疹樣紅斑、紅皮病等，亦可表現為水腫、脂膜炎、皮膚瘀斑等。5.神經系統損害

患兒出現頭痛、嘔吐、意識障礙、共濟失調、精神運動性障礙；部分患兒出現腦神經麻痹；嬰兒表現為易激惹、前囟門緊張、頸強直和肌張力改變等；病程晚期則可出現抽搐和昏迷。實驗室檢查1.血象全血細胞減少是本病的最常見的表現之一，尤以血小板減少為明顯。血小板動態變化可為HLH病情活動性的指征。部分病例亦可表現為兩系減少。2.血生化檢查血清三酸甘油酯（TG）≥3.0mmol/L，血清鐵蛋白（SF）通常≥500μg/L，SF＞3000μg/L有診斷意義，SF亦可作為HLH病情活動和嚴重程度的指標之一。多數患兒出現肝功能異常，ALT、AST、LDH、膽紅素升高、低蛋白血癥等；部分患兒血清尿素氮和肌酐升高。實驗室檢查3.凝血檢查纖維蛋白原減低，纖維蛋白降解產物（FDP）增多，部分凝血活酶時間（APTT）延長，凝血酶原時間（PT）也可延長。4.腦脊液檢查有神經系統損害表現的患兒應盡早做腦脊液檢查。腦脊液壓力增高、細胞數增多、蛋白含量升高；腦脊液細胞以淋巴細胞為主，可見單核細胞。有條件可做相關病原學檢查。部分HLH病人雖有腦炎的表現，腦脊液可正常，或僅有腦脊液壓力增高。實驗室檢查5.相關免疫學檢查NK細胞活性減低或缺失；sCD25明顯增高，≥2400U/ml即有診斷意義，其為診斷HLH重要的細胞因子，也是提示疾病活動的最重要的指標之一。其他如IL-10、IFN-y、TNF-α等相關細胞因子均可明顯升高。6.骨髓穿刺檢查疾病早期多表現為增生性骨髓象，可有反應性組織細胞增生現象。病情進展過程中，骨髓造血細胞“三系”均可減少，多可見數量不等的噬血細胞。實驗室檢查7.基因檢測目前作為確診原發性HLH的基因有:PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2；如果高度懷疑部分免疫缺陷病，還應做相應的基因檢測。此外，一些表面標志物可以預測基因的缺陷，如CD107a在NK細胞表面的表達降低提示UNC13D/Munc13-4、STX11/Syntaxin11、STXBP2/Munc18-2等基因／蛋白的缺陷。sCD163的升高對HLH的診斷具有特異性。8.其他檢查顱腦MRI可見腦實質水腫和浸潤性病灶。病原學檢查有助于繼發性HLH病因學的診斷，如EBV、CMV、微小病毒B19、腺病毒等的抗體和DNA檢查。如懷疑淋巴瘤、白血病等惡性腫瘤性疾病，應做病理學等相關檢查。診斷與鑒別診斷目前按國際組織細胞協會推薦的診斷標準（HLH-2004診治方案），符合下列A、B兩項中的一項可以確定診斷（表見下張）。診斷與鑒別診斷A.分子生物學診斷：以下任一基因病理性突變PRF1,UNC13D,STX11,STXBP2,Rab27a,SH2D1A,BIRC4B.滿足下列標準8條中的5條者可以診斷：1.發熱（＞38.5℃，持續7天以上）2.脾大（左肋下＞3cm）3.血細胞減少（外周血2系或3系減少），其中Hb＜90g/l，Plt＜100*109/L,ANC＜1.0*109/L4.高甘油三酯血癥（或）低纖維蛋白原血癥（禁食后甘油三酯≥3.0mmol/l或≥相應年齡正常值的3SD，纖維蛋白原≤1.5g/l或3SD）5.骨髓、脾臟或淋巴結中可見噬血細胞但無惡性表現6.NK細胞活性減低或缺失7.血清鐵蛋白增加（≥500ug/l）8.可溶性IL-2受體（sCD25）增高（≥2400U/ml）診斷與鑒別診斷1.原發性HLH

包括家族性HLH和遺傳性免疫缺陷相關HLH。前者有5種臨床亞型（FHL1～5），為常染色體隱性遺傳性疾病。發病年齡相對較小，多數患兒嬰兒期起病，病情較重、易于反復。部分患兒有家族史或親代為近親結婚，亦有年長兒童甚至成人FHL病例報道。確診要依賴遺傳學證據。后者主要包括Chédiak-Higashi綜合征（CHS）、格里塞利綜合征（Griscellisyndrome，GS）及X-連鎖淋巴增殖性疾病（X-linkedlymphoproliferativedisease，XLP）等原發性免疫缺陷病。病毒感染（主要是EBV）往往是遺傳性免疫缺陷相關性HLH的誘發因素，診斷除靠家族史、臨床表現和相關實驗室檢查外，基因序列分析是確診的依據。診斷與鑒別診斷2.感染相關性HLH病毒、細菌、支原體、真菌、寄生蟲等均可作為HLH的觸發因素，臨床上以EBV報道最多。重癥感染繼發HLH互為因果關系，形成惡性循環。重癥感染多導致多臟器功能不全（MODS），病情進展迅速、病死率高。感染相關性HLH除HLH相關的臨床表現及實驗室檢查指標外，還應根據免疫學、細菌學、DNA等相關檢查，作出病原學診斷尤為重要。臨床上即使有明確的病原學診斷，仍需HLH相關基因檢測以排除原發性HLH。診斷與鑒別診斷3.腫瘤相關性HLH（malignancy-associatedhemophagocyticsyndrome，MAHS）兒童常繼發于惡性淋巴瘤、白血病（多見于T細胞型）以及朗格漢斯細胞組織細胞增生癥等。造血干細胞移植后亦可并發HLH。多數患兒發生于腫瘤治療過程中，亦有以HLH為首發的病例。由于HLH病情重、發展快，易掩蓋原發腫瘤性疾病的臨床表現，要特別提高警惕。診斷與鑒別診斷4.風濕免疫性疾病相關性HLH又名巨噬細胞活化綜合征（macrophageactivationsyndrome，MAS）。常見于全身型幼年特發性關節炎患兒，為本癥的嚴重并發癥和死亡原因之一；也可見于系統性紅斑狼瘡和皮肌炎等。任何年齡均可發病，沒有性別差異。其觸發因素可能與原發病活動、感染、藥物治療等有關。除發熱、關節炎和自身抗體滴度增高外，患兒可出現出血、全血細胞減少、肝與腎功能損害進行性加重；也可突發抽搐、急性肺水腫等癥狀，應及時做HLH的相關檢測，以期明確診斷和早期治療。治療HLH的早期、恰當和有效地治療十分重要。本病病情兇險、進展迅速，如不及時治療患兒生存時間很少超過2個月。凡符合HLH的臨床診斷標準，或高度懷疑HLH而未完全達到診斷標準且病情進展迅速者，應立即開始治療。病情發展較為緩慢者，可嚴密臨床觀察。部分繼發性HLH患兒病情較輕，可在原發病治療的基礎上，酌情運用HLH-2004治療方案。要加強對癥支持治療，及時合理地處理感染、出血和多臟器功能衰竭等并發癥，以期提高本病的救治成功率。治療1.化療方案HLH-2004治療方案是目前國內外普遍采用的治療方法。主要由糖皮質激素、依托泊苷（VP-16）和環孢素A（CsA）組成。其作用機制主要是抑制巨噬細胞和淋巴細胞的活化、調控細胞因子“風暴”和全身性高炎癥反應。治療（1）誘導治療（8周）：地塞米松（DEX）：靜脈或口服，10mg/（㎡·d），連續2周；第3周起減半量，連續2周，以后每2周劑量減半至第8周末停藥。VP-16針劑：150mg/（㎡·d），靜脈滴注，第1、2周每周2次，第3至8周每周1次，共8周。CsA:口服，6mg/（kg·d），分2次，應定期監測CsA血藥濃度（谷濃度應在200μg/L左右），根據血藥濃度酌情調整劑量。治療（2）鞘內注射（IT）：應在誘導期進行。IT僅在治療后神經系統癥狀進展或腦脊液（CSF）仍異常的情況下施行，每周1次，共4次。藥物與劑量：甲氨蝶呤（MTX）：＜1歲，6mg/次；1～2歲，8mg/次；2～3歲，10mg/次；＞3歲，12mg/次；DEX:≤3歲，2mg/次；＞3歲，4mg/次。治療（3）維持治療：DEX，每2周1次，靜脈滴注或口服，10mg/（㎡·d）*3天；VP-16針劑，每2周1次，每次150mg/㎡；CsA，繼續口服至40周，血藥濃度應維持在200μg/L左右。治療2.補救治療部分患兒經HLH-2004方案治療無效的難治性病例，或初期治療反應良好而在維持治療期間病情復發或停藥后復發者，可考慮采取二線治療藥物，如抗人胸腺球蛋白（ATG）、環磷酰胺（CTX）＋長春地辛（VDS）＋潑尼松（COP方案）、氟達拉濱（fludarabine）聯合大劑量糖皮質激素、單克隆抗體（CD20、CD52等）。治療3.繼發性HLH的治療感染相關性HLH應根據病因在原發病治療的基礎上酌情應用HLH-2004方案治療；如病情穩定、臨床癥狀較輕，可先加用糖皮質激素，如不能控制應加用CsA及VP-16。有研究報告，EBV感染相關性HLH，早期應用VP-16效果較好。對于腫瘤相關性HLH，既要針對HLH進行治療以控制高細胞因子血癥對全身臟器的損害，又要積極治療原發性腫瘤，其具體用藥方案應根據患兒病情制訂個體化方案。對于MAS的治療，目前國內外常用的治療方法：大劑量甲潑尼龍＋CsA方案、聯合大劑量免疫球蛋白應用，一般效果良好，無效者應采用HLH-2004方案治療。治療4.造血干細胞移植指征包括原發性HLH、NK細胞活性持續性降低、雖無明確陽性家族史或基因突變但誘導治療8周仍未緩解、HLH停藥后復發者。有條件者，一旦確診HLH即應進行HLA配型，為將來可能進行的造血干細胞移植爭取時間。要特別注意供體