第47章抗惡性腫瘤藥物antineoplasticgrugs第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs目前還無理想的防治辦法。主要方法：手術、放療、化療、生物治療。化療藥對癌C選擇性低、毒性大。第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs第一節抗惡性腫瘤藥的藥理學基礎

一、抗惡性腫瘤藥的分類

（一）根據藥物化學結構和來源1、烷化劑氮介類、甲烷磺酸酯類等。2、抗代謝藥葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等。3、抗腫瘤抗生素蒽環類抗生素、絲裂酶素、放線菌素類等。4、抗腫瘤植物藥長春堿類、喜樹堿類等。5、激素腎上腺皮質激素、雄激素等激素及拮抗藥。6、雜類鉑類配合物和酶等。第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs（二）根據抗腫瘤作用的生化機制

1、干擾核酸生物合成的藥物

2、直接影響DNA結構和功能的藥物

3、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物

4、干擾蛋白合成與功能的藥物

5、影響激素平衡的藥物

6、其他第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs（三）、根據藥物作用的周期或相對特異性

1、細胞周期非特異性藥物如烷化劑、抗腫瘤抗生素、鉑類配合物等。

2、細胞周期（時相）特異性藥物如抗代謝藥，長春堿類藥物等。第47章抗惡性腫瘤藥物二、抗惡性腫瘤藥的藥理作用機制Antineoplasticdrugs(一)抗腫瘤作用的細胞生物學機制腫瘤細胞的共同特點：與細胞增殖有關的基因被開啟或激活，而與細胞分化有關的基因被關閉或抑制，腫瘤細胞表現為不受機體約束的無限增殖狀態。從細胞生物學角度看，誘導腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞增殖或者導致腫瘤細胞死亡的藥物均可發揮抗腫瘤作用。第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs兩類腫瘤細胞群生長比率（growthfraction，GF）：腫瘤增殖細胞群與全部腫瘤細胞群之比。腫瘤細胞群包括增殖細胞群和靜止細胞群（G0期）。細胞增殖周期——細胞從一次分裂結束到下一次分裂結束的時間。分為四期G1（DNA合成前期）M（有絲分裂期）G2（DNA合成后期）

S（DNA合成期）第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs2.非增殖細胞群靜止（G0）期細胞（復發的根源）無增殖力或已分化的細胞死亡細胞

增殖細胞群：按指數分裂繁殖，對藥物敏感（增長快的腫瘤GF值大接近于1，對藥物最敏感、療效好，GF值小的腫瘤，對藥物不敏感，療效差。）第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs周期非特異性藥物：作用于增殖C群各期細胞，烷化劑：氮芥、環磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：絲裂霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、博萊霉素。周期特異性藥物：僅對增殖周期中某一期有較強作用。作用于S期藥物：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期的藥物：長春堿、長春新堿作用于G2期和M期的藥物：紫杉醇

第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs（二）抗腫瘤作用的生化機制三、耐藥性機制

化療過程中，腫瘤細胞對抗惡性腫瘤藥物產生不敏感現象稱耐藥性。是腫瘤化療失敗的主要原因，亦是腫瘤化療急需解決的難題。

天然耐藥性：對藥物一開始就不敏感的現象，如處于非增殖的G0期腫瘤細胞一般對多數抗惡性腫瘤藥不敏感。

第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs獲得性耐藥性：有的腫瘤細胞對原來敏感的藥物，治療一段時間后才產生不敏感現象。

最突出、最常見的耐藥性是多藥耐藥性或稱多向耐藥性。多向耐藥性：是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產生了對多種結構不同、作用機制各異的其他抗惡性腫瘤藥的耐藥性。第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs

根據藥物特性和腫瘤類型設計聯合化療方案，不但可以提高療效、降低毒性，而且可以延緩耐藥性的產生。

某些腫瘤耐藥性逆轉劑如維拉帕米、環孢素對減緩耐藥性可能有一定作用。第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs多藥耐藥性的共同特點：①一般是親脂性藥物，分子量在300——900Da之間；②藥物進入細胞是通過被動擴散；③藥物在耐藥細胞中的積聚比敏感細胞少，結果細胞內的藥物濃度不足而未能導致細胞毒作用；④耐藥細胞膜上多出現P-糖蛋白（P-glucoprotein,P-gp）的跨膜蛋白。

P-gp依賴ATP介導藥物轉運，降低細胞內藥物濃度，又稱藥物外排泵。

第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs第二節常用的抗惡性腫瘤藥物

一、干擾核酸生物合成的藥物此類藥物主要作用于S期，是細胞周期特異性藥物。（一）二氫葉酸還原酶抑制藥

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)稱抗代謝藥，結構與正常代謝物類似，干擾核酸合成。

甲氨蝶呤對二氫葉酸還原酶有強大而持久的抑制作用，能干擾DNA和蛋白質的合成。第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs

用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌。成骨肉瘤等有良效。鞘內注射可用于中樞神經系統白血病的預防和緩解癥狀。

不良反應較多。消化道反應如口腔炎、胃炎、腹瀉、便血；骨髓抑制；長期大量用藥可致肝腎損害；妊娠早期用藥可致畸胎、死胎。第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs（二）胸苷酸合成酶抑制藥

5-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）【藥動學】

口服吸收不規則，需靜脈給藥；肝和腫瘤組織中分布高；主要在肝代謝滅活；CO2由呼氣和尿排出。【作用機制】1.在細胞內轉變為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸甲基化為脫氧胸苷酸，從而影響DNA的合成；第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs2.5-氟尿嘧在體內可轉化為5-氟尿嘧啶核苷，以偽代謝產物摻入RNA中，干擾蛋白合成。

【臨床應用】1.

對多種腫瘤有效，特別是對消化道癌癥和乳腺癌療效較好；2.對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤等也有效。【不良反應】

主要為胃腸道反應，重者血性下瀉而死。骨髓抑制、脫發、共濟失調等。第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs6-巰基嘌呤【藥理作用】

在體內酶催化變成硫代肌苷酸后阻止肌苷酸轉變為腺核苷酸和鳥核苷酸，干擾嘌呤代謝、阻礙核酸合成，對S期細胞最為顯著，對G1期細胞有延緩作用。【臨床應用】

急性淋巴性白血病的維持治療，大劑量對絨毛膜上皮癌有一定療效。【不良反應】

多見骨髓抑制和消化道黏膜損害；少數病人可出現黃疸和肝功能障礙。（三）嘌呤核苷酸互變抑制藥第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs（四）核苷酸還原酶抑制藥

羥基脲

（HU）【藥理作用】抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉變為脫氧胞苷酸，從而抑制DNA的合成。選擇性作用于S期細胞。【臨床應用】對慢性粒細胞白血病有效，對黑色素瘤有暫時緩解作用。【不良反應】主要為抑制骨髓。也可有胃腸道反應。可致畸胎。第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs（五）DNA多聚酶抑制藥

阿糖胞苷【藥理作用】體內經脫氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，進而抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成；摻入DNA中干擾其復制，使細胞死亡。S期細胞對之最敏感，屬周期特異性藥物。【臨床應用】成人急性粒細胞或單核細胞白血病。【不良反應】骨髓抑制、胃腸反應，靜脈注射可致靜脈炎，對肝功有一定影響。第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs二、直接影響DNA結構與功能的藥物

（一）烷化劑

定義：分子中具有活潑的烷化基團，能與細胞中的功能基團如DNA堿基或蛋白質分子中的氨基、巰基、羥基等起作用，以其本身的烷基取代這些基團的氫原子而起烷化作用。第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs氮介【藥動學】局部刺激性強，必須靜脈給藥.【臨床應用】與丙卡巴肼或潑尼松合用于何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤，尤其是縱隔壓迫癥狀明顯的的惡性淋巴瘤病人。【不良反應】

胃腸道反應、骨髓抑制、脫發、黃疸、月經失調、耳鳴、聽力喪失、男性不育及藥疹等。第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs環磷酰胺（Cyclophosphamide,CTX）代謝活化

CTX醛磷酰胺磷酰胺氮芥

DNA烷化交叉聯結p450肝微粒體酶（氧化裂環）水解（癌組織內）作用與用途：抗癌作用強、抗癌譜廣，對多種腫瘤有效。惡性淋巴溜（療效顯著）多發性骨髓溜、急性淋巴細胞白血病、卵巢癌、乳癌有效第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs噻替哌Thio-TEPA特點：選擇性高抗癌譜廣主要用于乳腺癌、巢癌、肝癌、惡性黑色素瘤和膀胱瘤主要不良反應為骨髓抑制。

第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs馬利蘭（白消安）（Myleran,buzulfan）特點：主要用于慢性粒細胞性白血病對急性白血病無效對其他腫瘤作用不明顯對骨髓有抑制作用

第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs(二)破壞DNA的鉑類配合物順鉑（DDP、順氯氨鉑）

二價含伯復合物，能破壞DNA結構。屬周期非特異性藥物。

順鉑抗瘤譜廣。對睪丸腫瘤與BLM及VLB聯合化療，可以根治；對卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反應有消化道反應、骨髓抑制、周圍神經炎、耳毒性，大劑量或持久用藥可引起嚴重而持久的腎毒性。

第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs卡鉑

為第二代鉑類配合物，作用機制與順鉑相似，但抗惡性腫瘤作用較強，毒性較低。主要用于小細胞肺癌、頭頸部磷癌、卵巢癌和睪丸腫瘤等。主要不良反應是骨髓抑制。

第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs（三）破壞DNA的抗生素

絲裂霉素C

結構中含烷化基團，能抑制DNA復制。【臨床應用】抗癌譜廣，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤等。【不良反應】明顯而持久的骨髓抑制，其次為消化道反應。注射局部刺激性較大。

第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs

博來霉素（平陽霉素、爭光霉素）屬周期非特異性藥，作用于G2、M期，能與銅或鐵離子絡合，產生氧自由基，使DNA斷裂，抑制復制。對磷狀上皮癌（口腔、頭頸部、皮膚、外陰）療效較好，對食管、肺、宮頸鱗癌也有效。

[不良反應]：發熱、脫發，肺部反應重，如干咳、肺纖維化。第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs（四）拓撲異構酶抑制劑

喜樹堿類

【藥理作用】作用于DNA拓撲異構酶I，干擾DNA結構與功能。屬周期非特異性藥物。

【臨床應用】對胃癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急性及慢性粒細胞性白血病等有一定療效，對大腸癌、膀胱癌、肝癌亦有一定療效。

【不良反應】較大，主要有泌尿道刺激癥狀、消化道反應、骨髓抑制及脫發等。

第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs三、干擾轉錄過程阻止RNA合成的藥物放線菌素D（更生霉素）【藥理作用】嵌入到DNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶（G-C）堿基對之間，與DNA結合成復合體，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA特別是mRNA的合成，從而妨礙蛋白質合成而抑制腫瘤細胞生長。【臨床應用】抗瘤譜較窄。對惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、淋巴瘤、腎母細胞瘤、骨骼肌肉瘤療效較好。【不良反應】消化道反應、骨髓抑制、脫發、皮炎、畸胎等。第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs多柔比星，又稱阿霉素作用：抗癌譜較廣主要用于急性白血病和淋巴瘤實體瘤：乳癌、肺癌、骨肉瘤（顯效）子宮內膜、睪丸、前列腺、子宮頸、頭頸部癌（有效）不良反應：骨髓抑制心臟毒性較柔紅霉素輕第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs四、抑制蛋白質合成與功能的藥物1．微管蛋白抑制藥

長春堿類

【藥理作用】與微管蛋白結合，抑制微管聚合，從而使紡錘絲不能形成，細胞有絲分裂停止于中期。作作用于M期。

【臨床應