胰島素及口服降血糖藥1胰島素及口服降血糖藥

胰島素及口服降血糖藥1

糖尿病概況11月14日為世界糖尿病日據國際糖尿病聯盟調查預計到2025年可達5億，新增加的約2/3或3/4在發展中國家。中國糖尿病發病率3級跳，1994年為2.5%,2002年為5.5%,到2008年達9.7%2011年最新統計顯示，中國糖尿病患者已達9200萬人，糖尿病前期患者達1.24億人。已經成為全球第一糖尿病大國。令人擔憂的是我國患病率不斷增加的同時，患者血糖達標率卻不到30%。流行病學胰島素及口服降血糖藥1

糖尿病概況肥胖與2型糖尿病關系患2型糖尿病的日本人和中國人30%肥胖北美人60~70%肥胖Pima印第安人和南太平洋的Naura和Samoa人全部肥胖攝入高熱量及結構不合理的(高脂肪、高蛋白、低碳水化合物)膳食及體力活動不足，易導致肥胖及降低胰島素敏感性可促進糖尿病的發生。胰島素及口服降血糖藥1

糖尿病概況糖尿病已成為繼腫瘤、心腦血管病之后嚴重危害人類健康的第三大疾病。作為一種慢性疾病，糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病的并發癥。引起并發癥的因素有持續性高血糖、胰島素抵抗、長期用藥的毒副作用等。

糖尿病是終身疾病，患者對糖尿病的知識掌握越多，自我保健越好，壽命就越長，除醫生以外，治療的效果取決于患者對該病的認識和自我保健。胰島素及口服降血糖藥1糖尿病是由于胰島素絕對或相對不足所致的代謝紊亂性疾病從胰島B細胞合成與分泌胰島素，經血循環到達體內各組織器官的靶細胞，與特異受體結合，引發細胞內物質代謝的效應，在這一整體過程中任何一個環節發生變異，均可導致糖尿病

糖尿病概況胰島素及口服降血糖藥1

糖尿病概況分型1型：由于胰島B細胞破壞導致胰島素絕對缺乏所引起的糖尿病2型：由于胰島素相對不足（胰島素抵抗為主）及胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗所致治療:綜合治療原則：飲食控制、藥物治療和體育鍛煉。控制血糖是治療糖尿病的關鍵胰島素及口服降血糖藥1

糖尿病1型2型代謝紊亂：糖蛋白質脂肪水電解質

胰島素分泌不足靶細胞對胰島素敏感性降低糖尿病高血糖并發癥合并癥急性：酮癥酸中毒高滲性非酮癥糖尿病昏迷慢性：冠心病缺血性、出血性腦血管病失明肢端壞疽感染妊娠創傷手術消耗性疾病控制高血糖飲食、鍛煉+藥物治療胰島素及口服降血糖藥1胰島素胰島素是由胰島B細胞所分泌的蛋白激素，由A、B兩條肽鏈組成，借2個二硫鍵相連。1921年由Banting和Best分離。1965年由我國科學家率先合成結晶牛胰島素1982年后應用重組DNA技術成功地合成人胰島素目前，藥用的主要是從動物（豬、牛）胰腺中提取圖31-1

胰島素原結構示意圖B鏈C肽A鏈SSSSSS胰島素化學結構胰島素及口服降血糖藥1胰島素生理藥理學作用血糖下降糖代謝◆蛋白質代謝合成和貯存不可缺少◆脂肪代謝減少游離脂肪酸和酮體生成◆電解質代謝降低血鉀◆血糖增高胰島素分泌增加葡萄糖攝取增加葡萄糖貯存增加葡萄糖利用增加葡萄糖異生減少血糖下降胰島素及口服降血糖藥1胰島素生理藥理學作用胰島素及口服降血糖藥12.脂肪代謝：↑脂肪酸的轉運，↑脂肪合成，↓分解，↓游離脂肪酸與酮體生成3.蛋白質代謝：↑氨基酸的轉運，↑蛋白質的合成，↓蛋白質分解胰島素生理藥理學作用胰島素及口服降血糖藥1胰島素對肌肉、脂肪、肝臟組織的物質代謝作用代謝作用肝細胞脂肪細胞肌肉糖糖原異生葡萄糖攝取葡萄糖攝取糖原分解甘油合成糖酵解糖酵解糖原合成糖原合成脂肪脂肪合成三酰甘油合成脂肪酸合成蛋白質蛋白質分解氨基酸攝取蛋白質合成圖31-2胰島素受體模式圖細胞膜SSNN富半胱氨酸域aβ酪氨酸蛋白激酶域CCaNβPPPPSSTyrTyrTyrTyrSSNCNCN受體酪氨酸激酶（Receptor

tyrosinekinase，RTK）胰島素及口服降血糖藥1胰島素受體模式圖胰島素與胰島素受體結合后，激活β單位上酪氨酸激酶，并使酪氨酸殘基磷酸化，引起細胞內活性蛋白的磷酸化級聯放大，導致生物效應產生胰島素作用機制胰島素及口服降血糖藥1細胞分子水平的胰島素信號轉導通路

PTP1B：蛋白酪氨酸磷酸酯酶1；IR：胰島素受體IRS－1：胰島素受體底物－1PI3K：磷脂酰肌3激酶PIP2：二磷酸磷脂酰肌醇PDK1：3－磷脂肌醇依賴性蛋白激酶－1PIP3：三磷酸磷脂酰肌醇AKt：蛋白激酶B；PKC:蛋白激酶C；GLUT4：葡萄糖轉運蛋白4胰島素及口服降血糖藥1胰島素體內過程口服無效、皮下注射與組織結合腎排肝、腎滅活谷胱甘肽轉氨酶還原后蛋白水解酶水解或胰島素酶直接水解吸收

分布排泄生物轉化

為延長時間，用堿性蛋白與之結合，再用少量鋅使之穩定，注射后→沉淀→緩慢釋放吸收胰島素及口服降血糖藥1胰島素制劑短效正規胰島素

中效低精蛋白鋅胰島素珠蛋白鋅胰島素

長效精蛋白鋅胰島素給藥途徑作用時間皮下靜脈開始高峰維持皮下皮下制劑類型和作用特點快快短中中中慢慢長胰島素及口服降血糖藥1通過重組DNA技術合成類似物將氨基酸順序顛倒，將原β鏈中28位脯氨酸變為賴氨酸，29位賴氨酸變為脯氨酸具有明顯的胰島素類似物生物效應，但減少胰島素二聚體和六聚體的形成，易吸收，為速效類制劑防低血糖反應。賴氨酸脯氨酸胰島素

InsulinLysineProline胰島素及口服降血糖藥1口服降糖藥分類及常用藥物甲苯磺丁脲tolbutamide氯磺丙脲chlorpropamide格列齊特gliclazipe格列美脲glimepride格列本脲glibenclamide格列吡嗪glipizide甲福明metformin苯乙福明phenformine羅格列酮rosiglitazone等阿卡波糖acarbose瑞格列奈repaglinide磺酰脲類

雙胍類胰島素增敏藥-葡萄糖苷酶抑制藥餐時血糖調節藥

胰島素及口服降血糖藥1口服降糖藥磺酰脲類分子結構SO2N-HCONHR1R2磺酰脲類分子結構圖磺酰脲類藥物作用機制示意圖SUR：磺酰脲受體胰島素——+———+—膜電位SURATPADP磺酰脲類藥物L型鈣通道K+KATPcAMPADP+Ca2+磷酸化作用氨基酸膜內膜外代謝葡萄糖胰島素及口服降血糖藥1胰島B細胞上有磺脲受體D+R→DR→阻滯ATP敏感鉀通道，阻止鉀外流→膜去極化→鈣通道開放→鈣內流↑→觸發胞吐作用，↑胰島素釋放磺脲類作用機制胰島素及口服降血糖藥1磺脲類藥物作用特點劑量達峰時間持續時間第一代甲苯磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲開始起效大慢慢短第二代格列本脲格列吡嗪格列齊特格列美脲小快快長胰島素及口服降血糖藥1口服降糖藥作用機制阻滯鉀通道IK（ATP）促進胰島素釋放長期用藥：抑制胰島素代謝抑制胰高血糖素分泌胰島素受體數目增加親和力增強（改善2型患者的胰島素受體及/或受體后缺陷，增強靶組織細胞對胰島素的敏感性）磺酰脲類胰島素及口服降血糖藥1↑Insulin的作用，（↑Insulin與其受體結合能力等；↑肌肉脂肪組織對胰島素的敏感性）↓Glucose從腸道的吸收↑肌肉等外周組織對Glucose的攝取和利用↓糖原異生，促進糖無氧酵解雙胍類口服降糖藥作用機制PS：不促進胰島素分泌，不引起低血糖對正常人無降血糖作用胰島素及口服降血糖藥1口服降糖藥作用機制噻唑烷二酮類-PPARλ選擇性激動劑增加肌肉、脂肪組織對胰島素敏感性(過氧化物酶增殖活化受體-PPARλ)藥物與核受體結合，激活核轉錄因子，可調控多種影響糖、脂肪代謝基因的轉錄，使胰島素的作用放大競爭小腸水解碳水化合物的酶，如麥芽糖酶、淀粉酶、蔗糖酶，減緩葡萄糖吸收，餐后血糖峰值下降胰島素增敏藥-葡萄糖苷酶抑制藥胰島素及口服降血糖藥1刺激胰島素分泌,也稱為非磺酰脲類胰島素促分泌劑餐時血糖調節藥口服降糖藥作用機制與磺酰脲類作用相似：可阻滯胰島B細胞膜上的ATP敏感鉀通道，抑制鉀外流，使細胞膜去極化，從而開放電壓依賴鈣通道，細胞外鈣內流，促進胰島素釋放，降低血糖。胰島素及口服降血糖藥1胰島素及口服降血糖藥臨床應用1型

2型

Diabeti+并發癥或合并癥

飲食、鍛煉+胰島素飲食、鍛煉雙胍類/磺酰脲類/胰島素增敏藥雙胍類+磺酰脲類胰島素胰島素注：格列本脲、氯磺丙脲能促進抗利尿素分泌，可用于尿崩癥首先胰島素的強化治療胰島素及口服降血糖藥1胰島素臨床應用1型

2型，經飲食控制和口服降糖藥治療未能控制者；某些新診斷的2型糖尿病，一開始就胰島素強化治療。

Diabeti+并發癥或合并癥胰島素及口服降血糖藥1口服降血糖藥臨床應用磺酰脲類單用飲食控制無效的輕、中度2型患者尿崩癥（氯磺丙脲、格列本脲）PS：是不太肥胖的2型糖尿病的第一線藥物；其降糖作用有賴于尚存在的相當數量的（至少30%以上）有功能的胰島B細胞胰島素及口服降血糖藥1口服降血糖藥臨床應用雙胍類單用飲食控制無效的2型患者與磺酰脲類合用1型患者胰島素治療過程中血糖波動明顯者PS：主要適應證是癥狀輕體型肥胖或超重的2型患者，如不滿意可加用磺酰脲類。胰島素及口服降血糖藥1口服降血糖藥臨床應用-葡萄糖苷酶抑制藥單用飲食控制無效的輕癥2型患者與磺酰脲類合用1型患者胰島素治療過程中血糖波動明顯者PS：適用于餐后高血糖為主要表現的病人。單用本類藥物一般不引起低血糖。胰島素及口服降血糖藥1口服降血糖藥臨床應用胰島素增敏藥——羅格列酮rosiglitazone餐時血糖調節藥——瑞格列奈repaglinide2型糖尿病老年人糖尿病有胰島素抵抗的糖尿病2型糖尿病也可與胰島素和其他降糖藥合用胰島素及口服降血糖藥1胰島素不良反應過敏反應

動物制品，牛胰島素多見。現在少見。但有IgE介導的皮膚過敏反應。瘙癢、蕁麻疹。處理：抗組胺藥物治療，必要用糖皮質激素。嚴重過敏反應必要時按過敏性休克處理低血糖癥

最易發生輕：攝食或飲糖水明顯：50％GS，20～40mliv胰島素及口服降血糖藥1胰島素不良反應胰島素抵抗（胰島素耐受性）：

脂肪萎縮或增生

急性抵抗：由于合并感染、創傷、手術、情緒激動等應激狀態所致。血中抗胰島素物質增多，妨礙了葡萄糖的轉運和利用。慢性抵抗：系指每日必須用200u以上的胰島素并且無并發癥者胰島素及口服降血糖藥1機制：1、人體多次注射胰島素1個月后，體內出現抗胰島素抗體2、靶細胞膜上胰島素受體減少、受體后缺陷、靶細胞膜上葡萄糖轉運系統失常等因素處理：

換用低抗原性、高純度胰島素或人胰島素制劑。適當調整劑量。無并發癥者用Insulin>200

U／d

胰島素及口服降血糖藥1口服降血糖藥不良反應磺酰脲類

低血糖反應造血系統：白細胞減少消化系統：膽汁郁積性黃疸肝損害雙胍類

胃腸道反應，抑制VitB12吸收—巨幼紅細胞性貧血乳酸血癥（最嚴重）-葡萄糖苷酶抑制藥

胃腸道反應低血糖（與胰島素合用時）胰島素及口服降血糖藥1磺酰脲類藥物相互作用競爭結合蛋白

藥理性拮抗

保泰松、水楊酸鈉、B受體阻斷藥、雙香豆素糖皮質激素、雌激素、噻嗪類利尿藥、鈣通道阻滯藥胰島素及口服降血糖藥1案例

患者，女，22歲，17歲時被診斷為糖尿病，長期服用胰島素治療，一周前因自行更換口服甲苯黃丁脲，出現口渴，尿量大增，疲倦無力，食欲減退。今起床四肢厥冷，不時惡心、嘔吐，呼吸加速，神志模糊，來院急診。檢查體溫36.9度，心率100次/分，測血糖27mmol/L,尿糖+++，尿酮體+++，C02結合力11mmol/L,血鉀3.4mmol/L，診斷：1型糖尿病；糖尿病酮癥酸中毒。

患者經補液、胰島素治療和補鉀等綜合治療后病情好轉。胰島素及口服降血糖藥1案例分析

本例患者為1型糖尿病，需終生服用胰島素治療，但因換磺酰脲類藥物，導致糖尿病酮癥酸中毒的發生。

胰島素可使血糖降低和酮體生成減少。補液可糾正高滲性利尿造成的機體脫水。胰島素治療促進鉀離子向細胞內轉移易致低血鉀，因此治療過程中注意補鉀。胰島素及口服降血糖藥1硫脲類藥物和磺脲類藥物的作用、用途？口服降血糖藥的作用機制，與胰島素的作用機制有何不同及與臨床應用的關系。思考題胰島素及口服降血糖藥1第32題(A型題)：1型糖尿病和2型糖尿病最根本的區別是

A發病年齡不同

B胰島B細胞分泌功能的差異

C病情嚴重程度不同

D病情發展快慢不同

E應用胰島素治療的時機不同答案：歷年執業醫師考試真題點津B胰島素及口服降血糖藥1第33題(A型題)：關于噻唑烷二酮類降糖藥不正確的是

A主要作用是增強靶組織對胰島素的敏感性

B可減輕胰島素抵抗

C為2型糖尿病的首選治療藥物

D可單獨使用

E可與磺酰脲類或胰島素聯合應用答案：歷年執業醫師考試真題點津C胰島素及口服降血糖藥1第34題(A型題)：雙胍類藥物的作用機制正確的是

A可促進糖原異生

B可增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用

C不妨礙葡萄糖在腸內的吸收

D對血糖在正常范圍內者也有降糖作用

E可增加血清胰島素水平答案：歷年執業醫師考試真題點津B胰島素及口服降血糖藥1第35題(A型題)：關于α葡萄糖苷酶抑制劑不正確的是

A作用于小腸粘膜上皮細胞表面的α葡萄糖苷酶

B可延緩碳水化合物的吸收

C不能作為2型糖尿病的一線用藥

D適用于空腹血糖正常而餐后血糖明顯升高者

E可以與磺酰脲類、雙胍類和胰島素合用答案：歷年執業醫師考試真題點津C胰島素及口服降血糖藥1第14題（A型題）：磺酰脲類降血糖作用環節是

A直接刺激胰島B細胞釋放胰島素，使內源性胰島素增加

B可增強外源性胰島素的降血糖作用

C增加葡萄糖的轉運

D抑制糖原的分解和異生

E對胰島功能完全喪失者也有效答案：歷年執業醫師考試真題點津A胰島素及口服降血糖藥1第15題（A型題）：胰島素中加魚精蛋白及微量鋅的目的是

A增加溶解度，提高生物利用度

B在注射部位形成沉淀，緩慢釋放、吸收

C收縮血管，減慢吸收

D減少注射部位的刺激性

E降低排泄速度，延長作用時間答案：歷年執業醫師考試真題點津B胰島素及口服降血糖藥1第16題（A型題）：雙胍類降血糖作用機制是

A抑制胰高血糖素的分泌

B刺激胰島B細胞

C增強胰島素的作用

D促進葡萄糖的排泄

E抑制糖原異生，促進組織攝取葡萄糖答案：歷年執業醫師考試真題點津E胰島素及口服降血糖藥1第17題（A型題）：患重度感染的重癥糖尿病病人宜選用

A甲苯磺丁脲

B格列本脲

C苯乙雙胍

D胰島素

E精蛋白鋅胰島素答案：歷年執業醫師考試真題點津D胰島素及口服降血糖藥1第18題（A型題）：胰島素與磺酰脲類共同的不良反應是

A胃腸道反應

B粒細胞缺乏

C膽汁淤積性黃疸

D低血糖

E過敏反應答案：歷年執業醫師考試真題點津D胰島素及口服降血糖藥1第19題（A型題）：下列關于胰島素作用的描述，哪一項是錯誤的

A加速葡萄糖的氧化和酵解，促進糖原合成和貯存

B抑制糖原的分解和異生

C促進脂肪合成并抑制其分解

D增加蛋白質的合成，抑制蛋白質分解

E減少氨基酸的轉運答案：歷年執業醫師考試真題點津E胰島素及口服降血糖藥1第21題（A型題）：關于胰島素的描述哪一項是錯誤的

A這是由胰島β細胞分泌的酸性蛋白

B多由豬、牛胰腺提得

C口服給藥吸收快而完全

Dt1／2時間短，但作用維持時間長

E主要在肝、腎