ICS67.020CCSX83TB廣東省食品藥品審評認證技術協會團體標準GuidelineforsubstantialequivalencevalidationonprocesschangeofhealthfoodIT/GDFDTAEC09-2024前言 2規范性引用文件 3術語和定義 4保健食品生產工藝變更分類 4.1保健食品主要生產工藝 4.2生產工藝變更的分類 5生產工藝變更實質等同驗證技術要求及判定標準 5.1生產工藝變更實質等同驗證技術要求 5.2生產工藝變更實質等同驗證通過判定標準 6生產工藝變更實質等同驗證流程 7生產工藝變更風險評估 8生產工藝變更實質等同驗證方案的編制 8.1生產工藝變更實質等同驗證方案概述 8.2生產工藝變更實質等同驗證方案內容 9生產工藝變更實質等同驗證的實施 9.1驗證方案實施 9.2驗證過程關注點 10生產工藝變更實質等同驗證的報告 附錄A（資料性）保健食品生產工藝變更實質等同驗證方案參考模板 7附錄B（資料性）保健食品生產工藝變更實質等同驗證報告參考模板 10參考文獻 T/GDFDTAEC09-2024本文件按照GB/T1.1—2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結構和起草規則》的規定起草。請注意本文件的某些內容可能涉及專利，本文件的發布機構不承擔識別專利的責任。本文件由完美（廣東）日用品有限公司、湯臣倍健股份有限公司提出。本文件由廣東省食品藥品審評認證技術協會歸口。本文件起草單位：完美（廣東）日用品有限公司、湯臣倍健股份有限公司、東鵬飲料（集團）股份有限公司、廣東粵微食用菌技術有限公司、健合（中國）有限公司、紐斯葆廣賽（廣東）生物科技股份有限公司、廣東長興生物科技股份有限公司、黑龍江飛鶴乳業有限公司。本文件主要起草人：李艷、殷光玲、康煒瑜、李曉敏、梁友、黃遠英、許樹立、郭天勇、陸少敏、楊亞飛、王偉東、鄭海嵐、胡海娥、謝意珍、喬小青、任杰、盧君、張亮、李學莉、李潔儀、黎小莉、江運秋、陳靜珊、高萌、陳華芳、簡偉明、相紅麗、王祝彬、黃敏鑫、宋雪娜、葉丹、許匯成、徐政慧、張競雯。1T/GDFDTAEC09-2024保健食品生產工藝變更實質等同驗證指南本文件描述了保健食品生產工藝變更實質等同驗證的管理過程，包括生產工藝變更的分類、生產工藝變更實質等同驗證的技術要求及判定標準、生產工藝變更實質等同驗證的流程、生產工藝變更風險評估、驗證方案的制定、驗證的實施及驗證報告的要求。本文件適用于驗證已注冊或備案的保健食品的生產工藝變更前后的產品在安全性、保健功能和質量可控性是否保持一致。不適用于保健食品注冊、備案不允許的變更。2規范性引用文件本文件沒有規范性引用文件。3術語和定義下列術語和定義適用于本文件。3.1生產工藝變更實質等同生產工藝變更后的保健食品在產品的安全性、保健功能、質量可控性方面，經驗證與生產工藝變更前的產品基本一致。4保健食品生產工藝變更分類4.1保健食品主要生產工藝保健食品主要生產工藝包括但不僅限于以下工藝：a)物料前處理，如凈制、切制或粉碎、炮制、過篩等；b)提取，如水提、醇提、滲漉、浸泡、萃取等；c)分離或純化，如過濾、離心、水提醇沉、醇提水沉等；d)濃縮，如真空濃縮、薄膜濃縮、板式濃縮等；e)干燥，如常壓干燥、噴霧干燥、真空干燥、冷凍干燥等；f)配制，如調配、混合、均質等；g)成型，如制粒、壓片、包衣、制丸、壓丸、裝囊等；h)滅菌，如輻照、濕熱、干熱滅菌等；i)內包裝，如鋁塑包裝、瓶裝、罐裝等。4.2生產工藝變更的分類4.2.1概述按照保健食品生產工藝變更可能對保健食品安全性、保健功能和質量可控性產生的風險和影響程度，本文件對所述及的變更劃分為三類，包括微小變更[1]、中等變更[2]、重大變更[3]。由于保健食品工藝的復雜性及情況多樣性，在判定變更類別時，應基于相關研究數據、生產工藝變更風險等的綜合評估，確定具體的變更類別。生產工藝的變更可能只涉及某一環節，也可能涉及多個環節，或者伴隨或引發其他的關聯變更。如變更涉及多個環節或有關聯變更，則變更類別應按照其中最高的變更類別確定。注：[1]微小變更，是指對產品的安全性、保健功能或質量可控性不會產生明顯影響的生產工藝變更。[2]中等變更，是指對產品的安全性、保健功能或質量可控性可能產生一定影響的生產工藝變更。[3]重大變更，是指對產品的安全性、保健功能或質量可控性可能產生明顯影響的生產工藝變更。T/GDFDTAEC09-20244.2.2微小變更保健食品生產工藝的微小變更可能包括但不限于以下情形：a)物料前處理：1)增加或取消過篩工藝，變更過篩工藝參數如篩網目數等；2)變更切片或粉碎工藝的工藝參數如尺寸、粉碎度等（不包括超微粉碎，不包括含熱敏性、揮發性成分的物料的粉碎溫度變更）；3)多種物料單獨粉碎或過篩變更為混合后粉碎或過篩。b)分離或純化：1)變更過濾（含微濾等，膜過濾除外）工藝，變更過濾的工藝參數如孔徑、壓力等；2)變更離心工藝，變更離心的工藝參數如轉速、進料速度等；c)濃縮：變更濃縮的方式，變更減壓濃縮的工藝參數如真空度等；d)濃縮液干燥：變更除干燥溫度外的其它操作參數，如進料壓力/離心轉速、進料速度、真空度、冷凍溫度、干燥時間等。e)混合：1)基于物理混合時，變更原輔料加入順序；2)變更混合時間，變更混合設備參數如轉速。f)成型：1)變更成型工藝參數，變更成型模具；2)變更制粒篩網目數如14目改為16目；3)制粒干燥后增加或減少整粒工序。g)軟膠囊洗丸：增加或取消洗丸工序；h)異物控制：基于除雜和控制異物，變更過濾、過篩、異物監測等步驟的工藝參數；i)相同設計和工作原理的生產設備替代另一種設備。4.2.3中等變更保健食品生產工藝的中等變更可能包括但不限于以下情形：a)濃縮液干燥：1)熱干燥方式變更為冷凍干燥方式；2)降低干燥溫度。b)制粒或制丸：1)變更制粒或制丸工藝，取消制粒工藝；2)變更制粒或制丸的粘合劑用量；c)內包裝：變更飲料用直接接觸產品的內包材的清洗消毒方式；d)產品的規格不變，因生產工藝的變更導致輔料用量變更。4.2.4重大變更保健食品生產工藝的重大變更可能包括但不限于以下情形：a)濃縮液干燥：冷凍干燥變更為熱干燥方式，幾種熱干燥方式之間轉換；b)產品的規格不變，因生產工藝的變更導致輔料種類的變更。5生產工藝變更實質等同驗證技術要求及判定標準5.1生產工藝變更實質等同驗證技術要求在生產工藝擬發生變更時，應對變更的范圍和內容給予重新驗證，提供文獻依據、試驗數據，對變更前后的工藝過程進行對比分析，確保變更沒有改變原設計的要求。在進行生產工藝變更驗證時，應評估該變更對保健食品安全性、保健功能及質量可控性的影響程度，確定變更的類別，并依此規劃驗證活動中的內容和程度，包括驗證范圍、驗證批量及批次、關鍵工藝參數、關鍵質量指標等方面，制定不同的驗證要求。生產工藝變更實質等同驗證技術要求見表1。3T/GDFDTAEC09-2024表1生產工藝變更實質等同驗證技術要求驗證要求變更分類微小重大驗證范圍對變更的具體內容或工序、參數等項目進行確認對變更可能影響到的所有生產工序進行確認驗證批量生產規模：驗證批量不少于生產工藝設備配套的相適應的批量，并應達到商業化批量生產的要求。驗證批次在實際生產中采集生產工藝和質量指標的數據進行1-3批前驗證[5]。如前驗證批次少于3批，則前驗證及同步驗證批次總數應不少于3批。不少于3批前驗證驗證內容關鍵工藝參數測試至少與變更直接相關的關鍵工藝參數至少與變更相關的關鍵工藝參數變更可能影響的工序的所有關鍵工藝參數關鍵質量指標及其它質量標準測試至少包括變更影響的相關質量指標至少包括變更影響的相關質量指標產品技術要求和生產過程質量控制的全項目質量指標穩定性考察1-3批加速穩定性試驗3批加速穩定性試驗長期穩定性試驗（如需要）注:[4]同步驗證，是指在正常生產過程中同時進行的生產工藝驗證，允許產品逐批放行。[5]前驗證，是指在生產工藝變更正式使用前進行的驗證。5.2生產工藝變更實質等同驗證通過判定標準根據生產工藝變更的風險評估、驗證方案實施、驗證數據分析和評價的情況，對生產工藝變更實質等同驗證的結果進行判定，判定標準見表2。表2生產工藝變更實質等同驗證通過判定標準評價項目評價方法判定結論生產工藝過程可控性（1）關鍵工藝參數測試結果與預定的標準保持一致；（2）生產過程質量控制指標測試結果與預定的標準保持一致。生產工藝變更過程受控，符合過程控制標準的規定。產品安全性從產品配方、生產工藝、產品服用量、產品質量要求分析，如下：（1）不存在因產品原料、輔料種類及配方量的變化而帶來的安全性隱患；（2）不存在因生產工藝變化而帶來的安全性隱（3）產品每日攝入劑量未發生變化，不存在食用安全性隱患；（4）檢測指標符合產品技術要求的規定，不存在因產品質量改變而帶來的安全性隱患。生產工藝的變更不涉及安全性和毒理學的變化，變更前后產品安全性保持一致。4T/GDFDTAEC09-2024產品保健功能（1）產品配方中主要原料未發生變化。（2）產品每日攝入劑量未發生變化；（3）產品標志性成分/功效成分檢驗結果符合標準要求，變更前后保持一致，不影響產品保健功生產工藝的變更不影響產品保健功能，變更前后產品保健功能保持一致。產品質量可控性從產品質量符合性、均一性和穩定性進行分析，如下：（1）符合性：測試的質量指標符合技術要求的規（2）均一性：選用產品中的功效指標或限量物質中檢測精密度較高的指標作為均一性指標，RSD（相對標準偏差）值≤10%；（3）穩定性：如需進行穩定性考察，穩定性檢驗結果符合產品技術要求的規定。生產工藝的變更不影響產品質量可控性，變更前后產品質量可控性保持一致。符合以上全部判定標準的，則判定該生產工藝變更實質等同。6生產工藝變更實質等同驗證流程擬變更的生產工藝風險評估驗證報告驗證實施生產工藝變更實質等同驗證，應包括風險評估、驗證方案編制、驗證實施、驗證報告等步驟。驗證流程參見圖1。擬變更的生產工藝風險評估驗證報告驗證實施驗證方案編制圖1生產工藝變更實質等同驗證流程7生產工藝變更風險評估應對擬變更的生產工藝進行風險評估。風險評估包括風險識別、風險分析和風險評價的過程。應當采用適宜的風險評估方法，如故障模式和影響分析（FMEA）、危害分析和關鍵控制點（HACCP）、文獻資料、企業或行業經驗等，對擬變更的生產工藝識別關鍵質量指標和關鍵工藝參數，進行風險分析、評價和確定風險等級，判定對保健食品安全性、保健功能和質量可控性的影響程度。風險評估的結果，應包括對變更影響的程度進行預判，依據4.2生產工藝變更的分類確定變更的類別，確定驗證范圍以及優選的生產工藝，以制定適宜的驗證方案，開展變更驗證活動。8生產工藝變更實質等同驗證方案的編制8.1生產工藝變更實質等同驗證方案概述完整的生產工藝變更驗證方案，一般包含8.2的內容，可根據變更類別、實際情況和經驗增加或酌情刪減。驗證方案應經驗證小組相關人員審核及批準后實施。8.2生產工藝變更實質等同驗證方案內容8.2.1概述闡述擬變更的生產工藝及產品相關情況和變更原因，列出生產工藝存在的問題或可優化點，以說明變更的必要性。概述生產工藝變更的類別、驗證實施計劃等信息。8.2.2目的5T/GDFDTAEC09-2024闡述驗證的目的，是研究變更生產工藝的必要性、合理性、科學性和可行性，驗證工藝變更后產品的安全性、保健功能、質量可控性與原注冊/備案產品基本一致，證明生產工藝變更前后的產品實質等同。8.2.3范圍根據風險評估判定的變更類別（即微小變更、中等變更、或重大變更），依據表1生產工藝變更實質等同驗證技術要求，闡述需驗證的具體生產工藝步驟、驗證的批量批次等相關信息。8.2.4參考文件及相關法規列明驗證需要參考的內部和外部文件，作為驗證的依據。8.2.5驗證時間計劃和進度表擬定驗證的時間計劃要求，并記錄進度情況，包括對驗證方案的評審。8.2.6驗證小組成員及職責根據變更內容，選擇能滿足驗證工作要求的人員組成專項小組，列明驗證活動需要涉及的具體職能部門和成員，定義每位成員在驗證過程中的職責。8.2.7產品和工藝描述描述產品及配方、工藝流程等相關信息。8.2.8風險評估基于生產工藝變更風險評估結果確定的驗證范圍以及驗證對象，依據表1生產工藝變更實質等同驗證技術要求，確定需驗證的關鍵工藝參數、質量指標等驗證內容，并建立具體的風險控制措施。8.2.9驗證內容針對經風險評估識別出來的風險點，闡述驗證所涉及的工序、設備、操作要點、衡量指標及方法，應考慮以下要素：a)應當進行驗證的質量指標和關鍵工藝參數及標準；b)生產過程工藝控制參數范圍與驗收標準；c)成品放行的質量標準；d)擬進行的額外試驗，增加多于正常生產的測試頻率和/或指標；測試項目的可接收標準；已驗證的用于測試的分析方法，以確保驗證數據的代表性和全面性。例如變更涉及軟膠囊裝量，正常生產裝量的監控頻率為1次/2小時，驗證中則增加至1次/小時；e)取樣方法和計劃（頻率）、檢測方法等；f)穩定性試驗（可選）：針對生產工藝變更后的產品開展相應的穩定性試驗，基于劑型特點與變更類型，設置必要的考察指標。重點考察指標主要包括感官、微生物、崩解時限（溶解時限等）、水分、pH值、酸價、過氧化值、真菌毒素、列入理化指標中的特征成分、功效成分/標志性成分等隨儲存條件和貯存時間容易發生變化的指標。穩定性試驗結束后，應對穩定性實驗結果進行分析評價。8.2.10驗證前確認確認人、機、料、法、環、檢測等固定因素是否變化，包括但不限于以下內容：a)人員資質及培訓的確認；b)廠房、設備設施運行狀態的確認；c)檢測儀器運行狀態的確認；d)原輔料、包材放行狀態的確認；e)生產工藝規程以及相關操作規程生效情況的確認；f)檢驗方法驗證狀態的確認；g)生產區域環境、設備及工器具的衛生和潔凈度監控狀態的確認；h)監視和測量設備及儀器儀表校準狀態的確認。8.2.11數據收集6T/GDFDTAEC09-2024驗證方案中必須明確收集哪一方面的數據，驗證過程中及時記錄、收集各項數據。數據資料必須反映事實，并抽樣檢查。8.2.12數據統計及分析驗證方案應明確，應根據收集的數據和檢測結果，運用各種數據分析統計工具對數據進行分析并形成結論。8.2.13驗證過程偏差和變更處理驗證方案應明確，驗證過程中如出現異常情況、偏差、驗證方案調整等變化，應進行評估和采取相應的糾偏措施，并進行記錄。8.2.14驗證結論驗證方案應明確，應對驗證過程和結果進行評價。結合驗證過程和驗證數據分析結果，評價驗證是否按照方案完成、驗證是否通過、變更后的工藝是否優于變更前（如有），以及如何維持驗證狀態的有效性。9生產工藝變更實質等同驗證的實施9.1驗證方案實施按照8.2生產工藝變更實質等同驗證方案的內容開展驗證。明確驗證目的、驗證范圍包括驗證涉及的具體工藝步驟、批量批次等，規劃驗證的時間安排，建立工作小組并明確工作職責，對具體的生產工藝變更進行風險評估，確定驗證內容及具體的衡量標準。在實施驗證前對人、機、料、法、環、測等生產要素進行確認，記錄和收集驗證過程的數據，并進行統計及分析；當驗證過程出現偏差，應進行評估并采取相應的糾偏措施，并對偏差和處理情況進行記錄。驗證完成后，對驗證過程和驗證數據分析結果進行評價，得出驗證結論。9.2驗證過程關注點在驗證實施過程中，應關注驗證情況，特別是以下方面的要求：a)應提供依據對各工序和使用技術的必要性、科學性、可行性進行充分論證；b)驗證前對規定條件進行確認，確保驗證過程的生產條件符合要求。驗證的實施必須由經過培訓的人員進行，并按照規定的驗證時間計劃進行；c)對驗證過程中出現的異常情況、偏差，應及時反饋上報，進行分析評估，根據評估結果確定是否停止變更或采取相應的糾偏措施、變更驗證方案后再次實施；d)驗證數據的記錄應及時、真實、完整、可追溯，能如實反映驗證的過程和驗證的結果。10生產工藝變更實質等同驗證的報告生產工藝變更實質等同驗證報告即驗證的總結，核心內容是驗證結果的匯總和驗證結論。報告中不需要重復驗證方案實施記錄中的詳細內容，主要內容包括但不限于以下方面：a)概述；c)范圍；d)參考文件及相關法規；e)驗證小組成員及職責；f)驗證前確認、驗證實施情況匯總；g)驗證結果匯總；h)驗證結論：依據表2的判定標準對驗證結果進行判定，對驗證結果做出明確結論，表明生產工藝變更前后產品是否實質等同，變更后的工藝是否優于變更前（如有）、是否允許變更，等；i)后續計劃：對驗證過程提出評價和建議，以及制定相應措施確保驗證結果的持續有效性。7T/GDFDTAEC09-2024（資料性）保健食品生產工藝變更實質等同驗證方案參考模板XXX產品XXX生產工藝變更驗證方案編號：版本：驗證方案審批表版本變更記錄1.概述3.范圍4.參考文件及相關法規5.驗證時間計劃和進度表6.驗證小組成員及職責7.產品和工藝描述8.風險評估9.驗證內容10.驗證前確認11.數據收集12.數據統計及分析13.驗證過程偏差和變更處理14.穩定性考察（可選）15.驗證結論16.附件（正文）1.概述3.范圍T/GDFDTAEC09-20244.參考文件及相關法規5.驗證時間計劃和進度表6.驗證小組成員及職責7.產品和工藝描述7.1產品及配方描述7.2工藝流程描述8.風險評估9.驗證內容9.1生產工序、工藝參數、質量指標及接受標準、取樣計劃和檢測方法9.2成品質量指標、接受標準、取樣計劃和檢測方法9.3穩定性試驗方法和考察指標（可選）10.驗證前確認10.1人員資質及培訓確認10.2相關操作文件審批確認10.3檢驗方法確認10.4廠房、設施與設備確認（IQ/0Q/PQ完成情況）10.5監視和測量設備及儀器儀表校準狀態確認10.6原輔料及包材確認10.7設備、工器具及環境衛生及潔凈度確認10.8取樣工具確認11.數據收集12.數據統計及分析9T/GDFDTAEC09-202413.驗證過程偏差和變更處理14.穩定性考察（可選）15.驗證結論16.附件備注：必要時，應當設計額外的記錄，在執行驗證方案時對驗證情況及數據進行記錄。T/GDFDTAEC09-2024（資料性）保健食品生產工藝變更實質等同驗證報告參考模板工藝驗證報告工藝驗證項目名稱：報告編號與驗證方案編號建立關聯性）1.概述3.范圍4.參考文件及相關法規5.驗證小組成員及職責6.驗證前確認7.驗證實施8.驗證結果匯總9.驗證過程偏差/變更分析及處理10.穩定性考察結果（可選）11.驗證結論12.后續計劃13.附件14.驗證報告會審和批準（正文）1.概述XXXX年XX月XX日，XXX驗證小組根據批準的XXXXX生產工藝變更驗證方案（文件編號：XXX對XXXX產品XXX生產工藝變更實施了驗證，達到了預期效果，現將驗證過程進行總結。（與對應的生產工藝變更驗證方案中的目的內容一致。）3.范圍（與對應的生產工藝變更驗證方案中的范圍內容一致。）4.參考文件及相關法規（列出驗證參考的依據和標準。）5.驗證小組成員及職責（與對應的生產工藝變更驗證方案中驗證小組內容一致。）6.驗證前確認T/GDFDTAEC09-2024序號12錄訓345簽6簽78備97.驗證實施（對驗證實施的過程進行描述，明確驗證的批次數量。）8.驗證結果匯總8.1各工序及過程產品驗證結果（依照對應的驗證方案中對工序以及過程產品的驗證內容，包括工藝參數、質量指標、取樣計劃和接收標準等規定，對驗證結果進行總結，并給出結論，包括變更前后關鍵工藝參數和質量指標與接受標準的比對、過程控制符合性。）8.2終產品質量