第一節(jié)群體(qúntǐ)藥代動(dòng)力學(xué) 隨著藥代動(dòng)力學(xué)及計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅速發(fā)展，群體藥代動(dòng)力學(xué)（populationpharmacokinetics,PPK）已廣泛地用于臨床治療(zhìliáo)，成為優(yōu)化個(gè)體化給藥方案、治療(zhìliáo)藥物監(jiān)測(cè)以及新藥臨床評(píng)價(jià)中一個(gè)非常有用的方法。第1頁(yè)/共43頁(yè)第一頁(yè)，共44頁(yè)。傳統(tǒng)的臨床(línchuánɡ)藥動(dòng)學(xué)方法多點(diǎn)采血（Multiplepointsforgettingbloodsample）采血時(shí)間(shíjiān)超過(guò)3個(gè)半衰期（Experimentaltimecoursecoversmorethan3t1/2）第2頁(yè)/共43頁(yè)第二頁(yè)，共44頁(yè)。一、基本概念所謂群體（population）是指根據(jù)(gēnjù)研究目的所確定的研究對(duì)象的全體。由于群體中各受試對(duì)象的遺傳、環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)以及個(gè)體特征的不同，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)具有很大的個(gè)體間變異及個(gè)體自身變異。第3頁(yè)/共43頁(yè)第三頁(yè)，共44頁(yè)。群體藥代動(dòng)力學(xué)(populationpharmacokinetics)

研究來(lái)自各受試者參數(shù)的變異情況，確定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，以便能計(jì)算(jìsuàn)某一病人的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。第4頁(yè)/共43頁(yè)第四頁(yè)，共44頁(yè)。群體藥代動(dòng)力學(xué)即藥代動(dòng)力學(xué)群體分析法。它是應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)基本原理結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究某一群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的分布特征，即群體典型病人(bìngrén)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和群體中存在的變異性。這種變異性包括確定性變異和隨機(jī)性變異。第5頁(yè)/共43頁(yè)第五頁(yè)，共44頁(yè)。定性變異指年齡、體重、體表面積、性別、種族、肝腎等主要臟器功能、疾病(jíbìng)狀況，以及用藥史、合并用藥、吸煙和飲酒等對(duì)藥物處置的影響，這些因素又稱固定效應(yīng)（fixedeffects）。包括個(gè)體間和個(gè)體自身變異，指不同病人間、不同實(shí)驗(yàn)者、實(shí)驗(yàn)方法和病人自身隨時(shí)間的變異，這些變異又稱隨機(jī)效應(yīng)（randomeffects）。第6頁(yè)/共43頁(yè)第六頁(yè)，共44頁(yè)。非線性混合(hùnhé)效應(yīng)模型

（nonlinearmixedeffectmodel）確定性變異通過(guò)固定效應(yīng)模型估算，隨機(jī)性變異由統(tǒng)計(jì)學(xué)模型確定，將固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)統(tǒng)一(tǒngyī)考察，即為混合效應(yīng)模型。由Sheiner等編制成非線性混合效應(yīng)模型（NONMEM）軟件，已成為藥代動(dòng)力學(xué)群體分析中重要工具。第7頁(yè)/共43頁(yè)第七頁(yè)，共44頁(yè)。在臨床上只要在一個(gè)給藥間隔(jiàngé)內(nèi)，采集血樣1～2次，總共2～4次，就能利用NONMEM程序進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)研究。但如此少量血樣的稀疏數(shù)據(jù)（sparsedata）很難用經(jīng)典方法進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。第8頁(yè)/共43頁(yè)第八頁(yè)，共44頁(yè)。二、群體(qúntǐ)藥代動(dòng)力學(xué)在臨床的應(yīng)用優(yōu)化個(gè)體化給藥方案治療藥物監(jiān)測(cè)特殊(tèshū)病人群體分析生物利用度研究藥物相互作用研究新藥的臨床評(píng)價(jià)第9頁(yè)/共43頁(yè)第九頁(yè)，共44頁(yè)。（一）優(yōu)化個(gè)體化給藥方案(fāngàn)根據(jù)NONMEM法估算的藥代動(dòng)力學(xué)群體參數(shù)以及新病例的臨床常規(guī)數(shù)據(jù)如身高、體重(tǐzhòng)、腎功能等，利用計(jì)算機(jī)初步推算個(gè)體化給藥方案，并預(yù)測(cè)可能達(dá)到的血藥濃度。然后根據(jù)實(shí)測(cè)血藥濃度，對(duì)比修正個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。第10頁(yè)/共43頁(yè)第十頁(yè)，共44頁(yè)。如此反饋修正，可快速，準(zhǔn)確地獲得個(gè)體(gètǐ)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，制定合理的個(gè)體(gètǐ)化給藥方案。第11頁(yè)/共43頁(yè)第十一頁(yè)，共44頁(yè)。（二）治療藥物(yàowù)監(jiān)測(cè)NONMEM法已用于治療藥物監(jiān)測(cè)(jiāncè)并估算其群體參數(shù)值。如抗癲癇藥、茶堿、地高辛、利多卡因、華法林、環(huán)孢素、氨基苷類抗生素等。第12頁(yè)/共43頁(yè)第十二頁(yè)，共44頁(yè)。Grevel等考察134例成年腎移植病人(bìngrén)環(huán)孢素的群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，收集1033對(duì)給藥速率和平均穩(wěn)態(tài)數(shù)據(jù)，用NONMEM法分析表明，米-曼氏動(dòng)力學(xué)模型更適合環(huán)孢素的消除特點(diǎn)，而且腎移植后的前4個(gè)月中Ｋm值逐漸增加，Vmax則不變，且顯示有較大的個(gè)體間變異，這些群體參數(shù)已用于口服環(huán)孢素的劑量調(diào)整。第13頁(yè)/共43頁(yè)第十三頁(yè)，共44頁(yè)。（三）特殊病人群體(qúntǐ)分析特殊群體包括老年人、新生兒、兒童、婦女以及肝腎功能障礙者。這些群體的藥代動(dòng)力學(xué)特征，對(duì)某些藥物最適給藥方案的設(shè)計(jì)與修訂(xiūdìng)至關(guān)重要。NONMEM法僅需采血2～4次，適用于開(kāi)展這類群體的藥代動(dòng)力學(xué)研究。第14頁(yè)/共43頁(yè)第十四頁(yè)，共44頁(yè)。（四）生物(shēngwù)利用度研究生物利用度研究可用經(jīng)典的藥代動(dòng)力學(xué)方法，但用NONMEM法可出能處理稀疏數(shù)據(jù)的優(yōu)點(diǎn)，并可提取較多信息。NONMEM法具有經(jīng)典法不具有的一些特點(diǎn)：可以比較單次及多次給藥的個(gè)體變異；比較速釋及控釋制劑(zhìjì)間的變異；直接根據(jù)血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。第15頁(yè)/共43頁(yè)第十五頁(yè)，共44頁(yè)。（五）藥物(yàowù)相互作用研究在同時(shí)或序貫應(yīng)用兩種或兩種以上藥物時(shí)，－種或幾種藥物影響了另一種或幾種藥物的體內(nèi)過(guò)程，定量地研究(yánjiū)這種藥物相互作用的影響，對(duì)在臨床上合理用藥是很有意義的。NONMEM法可對(duì)藥物相互作用進(jìn)行定量性研究(yánjiū)。第16頁(yè)/共43頁(yè)第十六頁(yè)，共44頁(yè)。（六）新藥(xīnyào)的臨床評(píng)價(jià)在新藥I期臨床試驗(yàn)中，目前所采用的藥代動(dòng)力學(xué)經(jīng)典研究方法，存在著一定的局限性。（1）受試對(duì)象是健康志愿者，或病情較穩(wěn)定的病人；（2）受試人數(shù)(rénshù)較少；（3）受試對(duì)象即使為病人，一般也少有并發(fā)癥，且很少合并用藥。第17頁(yè)/共43頁(yè)第十七頁(yè)，共44頁(yè)。這種基本上屬勻質(zhì)群體的Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試對(duì)象,與Ⅲ、Ⅳ期中大量試驗(yàn)群體比較(bǐjiào)，存在較大的差別。例如某些病理生理狀態(tài)，常可改變藥物劑量對(duì)血藥濃度的關(guān)系，某些特殊群體又具有某些特殊的藥代動(dòng)力學(xué)特征。第18頁(yè)/共43頁(yè)第十八頁(yè)，共44頁(yè)。因此采用NONMEM法開(kāi)展上述群體的藥代動(dòng)力學(xué)研究，對(duì)設(shè)計(jì)與修正給藥方案是很有意義的。美國(guó)FDA已同意對(duì)嬰兒及腫瘤病人等群體可采用NONMEM法進(jìn)行新藥臨床(línchuánɡ)藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。第19頁(yè)/共43頁(yè)第十九頁(yè)，共44頁(yè)。第20頁(yè)/共43頁(yè)第二十頁(yè)，共44頁(yè)。一、概述定義：一種在藥物的體內(nèi)過(guò)程、機(jī)體的解剖學(xué)特性、生理生化參數(shù)三者之間建立一定(yīdìng)數(shù)學(xué)關(guān)系的模型，簡(jiǎn)稱生理學(xué)模型(physiologicallybasedpharmacokineticmodel，PBPK)。

第二節(jié)生理(shēnglǐ)模型藥物動(dòng)力學(xué)

第21頁(yè)/共43頁(yè)第二十一頁(yè)，共44頁(yè)。生理學(xué)室具有(jùyǒu)明確的生理、生化意義模型參數(shù)：生理、生化參數(shù)和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)合可預(yù)測(cè)動(dòng)物的種屬差異可按比例放大，用于不同種屬的動(dòng)物動(dòng)物參數(shù)可過(guò)渡到人體，具有(jùyǒu)參考意義不足之處：模擬和求解困難，需大型計(jì)算機(jī)人體數(shù)據(jù)難以獲得生理藥物動(dòng)力學(xué)模型(móxíng)的特點(diǎn)第22頁(yè)/共43頁(yè)第二十二頁(yè)，共44頁(yè)。二、生理(shēnglǐ)藥物動(dòng)力學(xué)模型的建立（一）全身生理藥物(yàowù)動(dòng)力學(xué)模型第23頁(yè)/共43頁(yè)第二十三頁(yè)，共44頁(yè)。假定:1.動(dòng)力學(xué)隔室由具體的器官或組織組成2.器官或組織內(nèi)藥物濃度是均勻分布的3.血流和組織中藥物交換(jiāohuàn)瞬間即達(dá)平衡4.藥物總是從血液循環(huán)中被清除到體外則：進(jìn)入體內(nèi)的藥物總量應(yīng)等于被機(jī)體清除的總量：X為進(jìn)入體內(nèi)(tǐnèi)的藥物總量；CL為機(jī)體的總清除率第24頁(yè)/共43頁(yè)第二十四頁(yè)，共44頁(yè)。根據(jù)機(jī)體的解剖、生理、生化、藥物的脂溶性、分布特性等將機(jī)體劃分(huàfēn)成一定的房室數(shù)再根據(jù)各房室的器官容積、血流速率、組織/血漿藥物濃度比、蛋白結(jié)合率等參數(shù)建立模型有一個(gè)房室就建立一個(gè)微分方程，可得到微分方程組，求解可得相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)全身生理(shēnglǐ)藥物動(dòng)力學(xué)模型的建立第25頁(yè)/共43頁(yè)第二十五頁(yè)，共44頁(yè)。（二）組織和器官生理藥物(yàowù)動(dòng)力學(xué)模型單個(gè)具體房室(fánɡshì)中藥物的清除轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，同樣根據(jù)物質(zhì)平衡原理：為藥物(yàowù)進(jìn)入組織的速度為藥物離開(kāi)組織的速度為藥物在組織內(nèi)被清除的速度第26頁(yè)/共43頁(yè)第二十六頁(yè)，共44頁(yè)。穩(wěn)態(tài)時(shí)，組織中藥量基本(jīběn)維持不變，則有：所以(suǒyǐ)：CL·Cin=QCin–QCoutQ為流經(jīng)該組織的血流量Cin為藥物進(jìn)入組織的動(dòng)脈血藥濃度Cout為藥物離開(kāi)組織的靜脈血藥濃度CL為藥物在該特定(tèdìng)組織中的表觀清除率用清除率來(lái)表示:因?yàn)椋旱?7頁(yè)/共43頁(yè)第二十七頁(yè)，共44頁(yè)。上式可進(jìn)一步表示(biǎoshì)為：(E表示組織對(duì)藥物(yàowù)的萃取率)CL·Cin=Q(Cin-Cout)=CLint·fCout(f為藥物(yàowù)的游離分?jǐn)?shù)，CLint為組織的內(nèi)在清除率)考慮到游離藥物濃度：根據(jù)上2式可得：第28頁(yè)/共43頁(yè)第二十八頁(yè)，共44頁(yè)。當(dāng)組織(zǔzhī)的內(nèi)在清除率很小時(shí)，即：Q>>CLint（機(jī)體(jītǐ)的表觀清除率和內(nèi)在清除率成正比）(機(jī)體的表觀清除率趨近(qūjìn)于恒定值-血流量)上式反應(yīng)了表觀清除率和組織的內(nèi)在清除率的關(guān)系

當(dāng)組織的內(nèi)在清除率很大時(shí)，即：Q<<CLint第29頁(yè)/共43頁(yè)第二十九頁(yè)，共44頁(yè)。當(dāng)已知藥物游離分?jǐn)?shù)f和某特定(tèdìng)組織的血流量Q時(shí)，可根據(jù)機(jī)體的表觀清除率來(lái)計(jì)算該特定(tèdìng)組織的內(nèi)在清除率：第30頁(yè)/共43頁(yè)第三十頁(yè)，共44頁(yè)。（三）生理(shēnglǐ)藥物動(dòng)力學(xué)模型方程假設(shè)：(1)藥物的分布受到血流速率限制(2)各房室內(nèi)的藥物分布是均勻的(3)腎排泄和肝代謝服從一級(jí)速率過(guò)程(4)藥物在組織血液(xuèyè)中的分配系數(shù)與時(shí)間無(wú)關(guān)則有：Qi和Ci為該室的血流量和流出血中的藥物濃度，Qji和Cji為有血流流入i室的j室的血流量和從j室流出血中藥物濃度Vi為第i個(gè)生理室的容積fi為第i室內(nèi)(shìnèi)藥物的游離分?jǐn)?shù)，則代表第i室內(nèi)各種可能存在的內(nèi)在清除率。第31頁(yè)/共43頁(yè)第三十一頁(yè)，共44頁(yè)。這時(shí)式中的Ci和Cji稱已代表組織藥物濃度Kp表示組織/血液藥物濃度分配系數(shù)(xìshù)（表觀分配系數(shù)(xìshù)）若用組織(zǔzhī)濃度代替血藥濃度設(shè)Kp＝C組/C血，則有——上式即為基本的生理藥物動(dòng)力學(xué)模型(móxíng)方程第32頁(yè)/共43頁(yè)第三十二頁(yè)，共44頁(yè)。可以建立(jiànlì)9個(gè)微分方程：…………….第33頁(yè)/共43頁(yè)第三十三頁(yè)，共44頁(yè)。（四）生理藥物動(dòng)力學(xué)模型(móxíng)參數(shù)1.生理解剖學(xué)參數(shù)(cānshù)血液灌注的流量Q組織、器官的容積V第34頁(yè)/共43頁(yè)第三十四頁(yè)，共44頁(yè)。2．生化學(xué)參數(shù)(cānshù)①藥物(yàowù)的游離分?jǐn)?shù)(f)②內(nèi)在(nèizài)清除率(CLint)第35頁(yè)/共43頁(yè)第三十五頁(yè)，共44頁(yè)。③表觀(biǎoɡuān)分配系數(shù)（Kp）無(wú)代謝(dàixiè)和排泄的組織：有代謝(dàixiè)或排泄的組織：根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)計(jì)算Kp值

根據(jù)藥物消除相數(shù)據(jù)計(jì)算Kp值無(wú)代謝和排泄的組織：有代謝或排泄的組織：第36頁(yè)/共43頁(yè)第三十六頁(yè)，共44頁(yè)。根據(jù)藥物(yàowù)在血液和組織中的游離分?jǐn)?shù)計(jì)算Kp值第37頁(yè)/共43頁(yè)第三十七頁(yè)，共44頁(yè)。三、生理藥物動(dòng)力學(xué)模型(móxíng)的應(yīng)用建立(jiànlì)模型：房室數(shù)目的確定應(yīng)恰當(dāng)血流限速模型膜限速模型（一）研究(yánjiū)方法的應(yīng)用和數(shù)據(jù)處理軟件第38頁(yè)/共43頁(yè)第三十八頁(yè)，共44頁(yè)。2.收集參數(shù)生理模型參數(shù):器官容積、血流速率等可從有關(guān)文獻(xiàn)查得生化(shēnɡhuà)模型參數(shù):表觀分配系數(shù)（Kp）藥物的游離分?jǐn)?shù)（f）內(nèi)在清除率（CLint）——需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)求算3.方程求解選擇合適的程序第39頁(yè)/共43頁(yè)第三十九頁(yè)，共44頁(yè)。（二）生理藥物(yàowù)動(dòng)力學(xué)模型的種間外推和種屬內(nèi)推1.生理(shēnglǐ)類比法假定：藥物的表觀分配系數(shù)和組織攝取率在動(dòng)物間是不變的，則可將人體的生理、生化參數(shù)代入在動(dòng)物體內(nèi)(tǐnèi)中建立的相應(yīng)的方程中，求解就可得到人體的藥物動(dòng)力學(xué)方程。第40頁(yè)/共43頁(yè)第四十頁(yè)，共44頁(yè)。2.體形變異法