2022兒童X連鎖低磷性佝僂病診治與管理專家共識(全文)摘要X連鎖低磷性佝僂病是一種由于PHEX基因變異所致的骨骼和牙齒礦化障礙性X連鎖顯性遺傳病，可累及骨骼、肌肉、牙齒等多系統多器官，致殘率高。但癥狀缺乏特異性，難以與其他佝僂病鑒別。診斷需綜合病史、癥狀和體征、生化檢測、影像學檢查、基因檢測進行分析。本病尚無根治性治療方法，臨床多采用傳統治療(磷酸鹽制劑和活性維生素DX布羅索尤單抗、骨科治療等。早期診斷、早期治療可有效改善其預后及提高生活質量，患者需終生堅持多學科、多團隊規范化治療和隨訪。X連鎖低磷性佝僂病(X-Iinkedhypophosphatemicrickets,XLH)是由PHEX基因變異所致的骨骼和牙齒礦化障礙性疾病,呈X連鎖顯性遺傳。PHEX基因變異引起成纖維細胞生長因子23(fibroblastgrowthfactors23,FGF23)生成增加，導致腎臟磷酸鹽丟失增多，25-羥維生素D出現l-α羥化障礙，進而引起低磷血癥以及全身一系列臨床癥狀。XLH是臨床最常見的低磷性佝僂病，占遺傳性低磷性佝僂病的80%,發病率3.9/10萬~5.0/10萬。在兒童期主要表現為生長障礙、骨骼畸形與功能障礙、肌力下降、牙礦化受損等，具有較高的致殘率，而早期診治可避免嚴重骨骼畸形的發生。但因其臨床以佝僂病、骨軟化為特征，極易被

誤診為營養性佝僂病、骨骼發育異常等而延誤對癥治療。既往以口服磷酸鹽制劑和活性維生素D等對癥治療為主。2021年1月，布羅索尤單抗在我國獲批上市，為XLH治療提供了新的可能。為進一步提高臨床醫師對XLH的認識，實現早期診治，改善預后，中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組、中國罕見病聯盟、中華兒科雜志編輯委員會組織國內相關領域專家，參考國內外指南和共識、最新臨床研究，結合專家的臨床實踐經驗，制定了本XLH診治專家共識，為臨床醫師提供診療指導。一、XLH的診斷（一）臨床表現XLH在兒童時期主要累及骨骼、肌肉組織、牙齒等。但癥狀缺乏特異性,難以與其他佝僂病鑒別。.骨骼系統：主要表現為骨骼異常，如佝僂病、骨軟化癥和生長障礙，多在1歲負重走路后出現雙下肢畸形（如膝內翻、膝外翻\步態異常。部分患兒可出現顱骨結構異常，如前額突出、顱縫早閉、I型Chiari畸形（小腦扁桃體通過枕骨大孔疝出）等。患兒多在9~12月齡后出現生長障礙,表現為非勻稱型矮小以及下肢畸形。青少年及成人期還可出現骨軟化，骨骼疼痛，骨關節炎，多發病理性骨折（四肢長骨、肋骨、骨盆和椎體均可發生）等。

.肌肉系統：兒童期主要表現為肌力下降。青少年期可出現肢體無力，活動受限。.牙齒：常見牙齒發育異常（如恒牙萌出異常、齒距不規則、牙釉質發育不全、牙髓腔擴大等X弱齒、牙周膿腫、牙周炎等。.聽力：患兒可出現聽力受損、發作性耳鳴、耳聾和眩暈。.神經系統：患兒一般無神經系統癥狀體征。少數患兒可因顱縫早閉而出現頭痛、嘔吐或視乳頭水腫等顱內壓升高的表現；或因存在I型Chiari畸形而造成低位腦干和高位頸髓受壓，引起相應的臨床癥狀。（二）輔助檢查.實驗室檢查：生化以低血磷和尿磷丟失過多為主，還存在堿性磷酸酶（alkalinephosphatasezALP\甲狀旁腺激素（parathyroidhormone,PTH?25（OH）Dx1,25（OH）2D以及FGF23等指標的異常。（1）血磷水平低，血鈣多正常。但應注意不同年齡段兒童血磷正常參考值范圍不同。（2JALP水平升高。通常患兒ALP>400∪∕Lo<6月齡嬰兒ALP>500U/L時考慮異常，但需排除其他疾病影響。（3）尿磷丟失過多：腎小管最大磷酸鹽重吸U攵率（tubularmaximumreabsorptionofphosphate,TmP）與腎小球濾過率（glomerularfiltrationrate,GFR）的比值（即

腎磷閾)下降。TmP/GFR(mmol/L)二腎小管磷重吸收分數(fractionaltubularreabsorptionofphosphate,TRP)X同日血清磷濃度(TRP≤0.86時)，或TmP∕GFR=0.3×TRP∕[1-(0.8×TRP)]X同日血清磷濃度(TRP>0.86?TRP(mmol/mmol)=I-(空腹尿磷濃度/同日血清磷濃度)X(同日血肌酉干濃度/空腹尿肌酢濃度λ(4)PTH正常或輕度升高。(5)25(OH)D和1,25(OH)2D正常或輕度下降。(6)FGF23大多升高，少數可正常。.影像學特征(1)骨骼X線主要表現為骨部板鈣化帶消失或增寬、模糊，呈杯口樣、毛刷狀改變(杯口內可見許多細條狀鈣化影)，骨干彎曲畸形，骨質疏松等。上述表現在股骨遠端、脛骨近端和橫骨遠端等快速生長的部位更為明顯。與維生素D或者鈣缺乏所致佝僂病不同，XLH患兒X線通常出現皮質骨增厚、無骨吸收特征。(2)牙齒X線可見乳牙或恒牙的牙髓腔增大，目牙髓角變長，延伸至釉質牙本質。(3)頭顱CT3D重建和薄骨窗可評估顱縫線的通暢性，了解是否存在顱縫早閉。.基因檢測：PHEX基因位于Xp22.1,含有22個外顯子。世界范圍內已報道PHEX基因變異逾720種，其中點突變占70%以上，主要為錯義突變、剪切突變、無義突變和移碼突變,可采用Sanger測序或二代測序方法進行檢測。此外，約15%的PHEX基因變異類型為外顯子水平的缺失與重復變異，也存在整個PHEX基因的拷貝數變異，需采用多重連接探針擴增技術等方法進行檢測。XLH基因型與表型之間的相關性尚無定論，未發

現臨床嚴重程度與基因變異的類型或位置有關。（三）診斷流程XLH的診斷需綜合病史、癥狀和體征、生化檢測、影像學檢查、基因檢測進行分析，診斷流程圖見圖Io對有佝僂病體征或者骨骼畸形者，需先行血鈣、磷、ALP.PTH等指標的檢測以及骨骼影像學檢查；若存在低血磷、尿磷丟失增加，骨骼X線呈現長骨干就端杯口狀、毛刷樣改變，考慮低磷佝僂病進一步行PHEX基因檢測若存在PHEX基因變異,可確診XLHo有陽性家族史者亦可直接行基因檢測分析確診。（四）鑒別診斷因XLH以佝僂病的癥狀和體征為主要表現，并伴有血磷下降以及ALP升高等，與其他原因所致的低磷性佝僂病表現類似，臨床須注意鑒別，必要時需行基因檢測。營養性佝僂病和維生素D依賴性佝僂病可通過血鈣、PTH水平與XLH進行鑒別診斷。二、XLH的治療尚無根治性治療方法。遵循早診斷、早治療的原則。治療目標是盡可能糾正或改善骨骼異常、緩解骨痛等臨床癥狀、減輕功能障礙；改善生長、牙

齒礦化以及肌肉功能；避免治療相關的不良反應（繼發性甲狀旁腺功能亢進、高鈣血癥、高鈣尿癥等工臨床多采用傳統治療、布羅索尤單抗、骨科治療、口腔科治療等。（-）傳統治療主要指磷酸鹽制劑和活性維生素D聯合治療。傳統治療應持續至生長發育完成（骨就閉合XL磷酸鹽：推薦中性磷酸鹽制劑，劑量（以磷元素計算）為20-60mg∕（kg?d）,分4~6次口服。國內常見磷酸鹽制劑配方見表Io治療過程中磷酸鹽宜逐漸加量，以避免因不耐受而引起腹痛、腹脹、腹瀉等消化道癥狀。避免磷酸鹽日總劑量（以磷元素計算）＞80mg/kg,以防因劑量過大而致胃腸道不適、腎鈣質沉積及繼發性甲狀旁腺功能亢進等。有明顯胃腸道不適者亦可適當減少用藥劑量。因磷酸鹽與鈣可在腸道內結合沉淀，故磷酸鹽制劑不可與鈣劑或含鈣高的食物（如牛奶）同時服用。.活性維生素D:因PHEX基因變異可影響維生素D活化，且單純補充磷酸鹽制劑易引起甲狀旁腺功能亢進，加重腎性排磷，因此XLH患兒除補充磷酸鹽，還需同時補充活性維生素D。臨床常用的活性維生素D有骨化三醇和阿法骨化醇。推薦初始劑量為骨化三醇20~30ng∕（kg?d）或阿法骨化醇30-50ng∕（kg?dX隨著佝僂病的逐漸恢復,骨化三醇可從起始治

療劑量減為維持量。.鈣劑：一般不推薦XLH患兒額外補鈣，以避免因此帶來高鈣尿癥風險。但若患兒血鈣偏低、尿鈣減少，特別在治療早期患兒有低鈣表現時，應適當補鈣。傳統治療有效的評估指標為ALP正常或接近正常、生長速率增加、下肢畸形和影像學好轉。傳統治療不單純以血磷水平作為評估療效的指標，因磷攝入過多可致繼發性甲狀旁腺功能亢進及腎臟鈣化。因此在傳統治療過程中，應注意監測患者佝僂病體征、生長速率、血鈣、PTH水平、尿鈣和腎臟超聲等，并根據上述情況進行藥物劑量調整。若治療過程中出現繼發性甲狀旁腺功能亢進，可通過減少磷劑量或增加骨化三醇劑量進行糾正。PTH水平升高時，若患兒血磷水平已較高，可考慮減少磷酸鹽劑量；若患兒血鈣和尿鈣水平正常，可增加骨化三醇劑量。患兒PTH水平正常，但若出現高血鈣和高尿鈣時，則需減少骨化三醇的劑量。（二）布羅索尤單抗治療布羅索尤單抗是針對FGF23的重組全人源性IgGl單克隆抗體，能靶向結合并抑制FGF23的活性，抑制其下游信號通路，增加腎臟重吸收磷及血清活性維生素D水平，促進腸道對磷酸鹽和鈣的吸收，提高血清磷水平,改善骨骼礦化和減少骨骼疾病。2021年1月，布羅索尤單抗在我國獲批

用于1歲及以上XLH的治療。布羅索尤單抗治療兒童XLH的起始劑量為0.8mg/kg,每2周1次皮下注射。最低起始劑量為10mg,最大劑量為90mgo接受布羅索尤單抗治療期間不能同時口服磷酸鹽和活性維生素D類似物。對正在接受傳統治療的患兒，給予布羅索尤單抗治療前需停藥1周。布羅索尤單抗治療有效的指標為血磷達到正常低限、ALP正常或接近正常、生長速率增加、下肢畸形和影像學好轉、尿磷重吸收率和1,25(OH)2D正常或接近正常、6min步行試驗較治療前提高5%~10%等。布羅索尤單抗治療過程中須監測空腹血磷水平，以調整用藥劑量。一般劑量調整間隔時間不小于4周,調整劑量可為每次0?4mg∕kgo若血磷高于各年齡段的正常上限，應停止給藥。布羅索尤單抗治療亦存在腎鈣質沉著和甲狀旁腺激素升高的風險，因此治療過程中也應定期監測血鈣、PTH、尿鈣、血壓、腎臟和心臟超聲等指標。另外，因布羅索尤單抗是一種新型生物制劑，接受治療的患兒可出現超敏反應、注射部位反應如皮膚瘙癢、紅斑、尊麻疹、血腫、硬結、出血、疼痛等，牙齒膿腫的發生概率也高于傳統磷酸鹽治療的患兒。若發生嚴重超敏反應和嚴重注射部位反應，則停用布羅索尤單抗，并給予適當治療。有報道部分患兒治療后抗藥抗體陽性，但抗藥抗體對長期療效的影響尚缺少

充分研究數據。此外尚缺乏布羅索尤單抗治療青少年XLH關于生長突增的臨床試驗數據；藥物價格相對昂貴；其長期療效及藥物效益成本分析仍有待進一步觀察。（三）骨科治療適用于僅靠藥物治療難以改善的嚴重骨骼畸形，目的是改善下肢生物力線、改善下肢外形、減少負重行走疲勞及疼痛，以期骨骼成熟時，患者下肢長度相等，下肢力線良好（即具有接近正常的下肢機械軸和水平的膝關節和踝關節）和關節活動舒適。進行骨科治療前，患兒需至少堅持12個月內科規范治療。術前需評估雙側膝關節X線正側位片及下肢負重位全長X線正位片（負重狀態且保持馥骨位于膝關節正前方力完成規范的最大化藥物治療≥12個月，若患兒仍存在持續加重的骨骼畸形（機械軸偏離2區或以上）和（或）伴有嚴重的步態異常、活動受限和疼痛,對尚有生長潛力的兒童,至少在骨骼成熟2~3年之前（女14歲，男16歲），考慮采用臨時性半航阻滯手術（又稱生長調控技術或〃8〃字鋼板半就阻滯手術）矯形。對骨干部位多平面、無單一頂點的復合扭曲畸形以及超過臨時性半就阻滯手術的年齡上限的大齡兒童的關節周圍畸形，可考慮截骨術。固定方式可采用髓內釘、外固定支架和鋼板等。但在幼兒和代謝紊亂沒有糾正的患兒，

截骨術可導致畸形復發和嚴重并發癥。因此除下肢嚴重畸形的患兒，一般不推薦對青春期前的兒童進行截骨矯正術，也不推薦采用支具固定或矯形鞋墊治療下肢畸形。另外，需在骨干部位發生弓形彎曲之前矯正下肢力線，以避免股骨、脛腓骨骨干部位的二次手術。（四）口腔科治療因XLH患兒存在牙齒礦化異常，易出現牙周膿腫、牙周炎。故患兒需嚴格遵循口腔衛生規范，定期（每6個月1次）進行口腔檢查評估有無牙髓問題，必要時需行口腔全景影像檢查。并發急性膿腫時，恒牙首選牙髓治療和恒牙再治療。乳牙的髓腔內治療取決于感染程度、復發情況。牙列不齊時，可考慮牙科正畸治療。（五）其他治療盡管傳統治療和布羅索尤單抗治療均可改善患兒生長速度，糾正骨骼畸形,XLH患兒仍大多存在成年終身高受損。有文獻報道聯合應用重組人生長激素（recombinanthumangrowthhormone,rhGH）治療可改善XLH患兒短期生長速率，但其改善成年終身高的證據不足。也有rhGH治療導致下肢畸形和佝僂病加重的文獻報道。不推薦XLH患兒常規采用rhGH治療。三、XLH的長期管理

XLH患兒臨床表現個體差異大，嚴重者可累及全身多系統，目傳統治療及布羅索尤單抗治療均有腎鈣質沉著和繼發性甲狀旁腺功能亢進的風險，因此患者需堅持長期規范化治療、個體化監測與隨訪以及多學科（包括內分泌遺傳代謝科、腎臟科、骨科、口腔科、耳鼻喉科、心理科及神經內科等）團隊診療。長期隨訪監測的內容包括臨床癥狀及體征、生化指標、影像學改變及并發癥監測等，且不同年齡段患兒隨訪監測的側重點各有不同（表2）,青春期后應轉至成人科繼續診治，并堅持終身治療和隨訪。XLH轉至成人科前的過渡期管理對患者的生存質量具有重大影響，但尚無成熟臨床路徑。此期患兒常存在青春期叛