2009。11常見肝病的合理診療潛江市中心醫院感染科主任

王軍

1常見肝病的合理診療大綱肝功能解析與肝功能受損原因分析臨床常用肝生化指標解讀肝臟炎癥是肝損害的罪魁禍首甘草酸治療肝損害的研究進展22常見肝病的合理診療

什么叫肝功能？

肝功能因何受損？3常見肝病的合理診療肝功能＝轉氨酶？分泌膽汁代謝功能解毒功能造血功能免疫功能肝功能44常見肝病的合理診療肝臟是最重要的代謝器官外源性：蛋白質脂肪碳水化合物維生素礦物質體內必需：蛋白質脂肪碳水化合物其他能量物質5分解外源性物質合成體內必需物質5常見肝病的合理診療I相反應（P450酶系）毒性物質被轉化為極性（親水性）代謝產物，通過結合或暴露下列基團：

-OH、-SH、-NH2、-COOH代謝產物大部分毒性減弱，但也有部分毒性反而增加，進而損傷肝細胞，造成藥物性肝炎可能極化完全，利于從膽汁、尿液排出體外II相反應（II相酶系）進一步結合內源性化合物，形成具有更強水溶性的代謝物結合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸肝臟酶系的解毒作用66常見肝病的合理診療肝臟免疫功能Kupffer細胞外來有害物質分泌細胞毒性物質炎癥信號與介質參與體內免疫調控反應吞噬77常見肝病的合理診療肝細胞過量壞死與凋亡導致肝功能破壞肝細胞死亡是肝損傷最基本的共同前提主要有凋亡和壞死兩種形式細胞死亡過量則肝功能受損正常肝細胞肝細胞凋亡促進肝纖維化TGF-β介導死亡受體與配體結合激起更廣的炎癥反應肝細胞壞死損害周圍肝細胞細胞內鈣離子增加鉀離子減少外界物質破壞88常見肝病的合理診療以乙型肝炎為例的肝細胞凋亡機制探討以乙肝的細胞凋亡機制為例，Fas抗原與其配體FasL與肝細胞凋亡程度正相關，提示乙肝患者肝細胞表達Fas和FasL參與肝細胞損害凋亡的可能機制有同一肝細胞上的Fas和FasL相互作用造成細胞凋亡分泌自殺傷：肝細胞脫落/分泌可溶性FasL殺傷自身旁分泌死亡：肝細胞脫落/分泌可溶性FasL，殺傷其他Fas陽性的肝細胞REF:張定鳳等，乙型肝炎肝患者肝組織Fas/FasL表達及其在肝細胞凋亡中的作用99常見肝病的合理診療小結肝功能不是指轉氨酶，而是其重要的生理作用肝臟在代謝有毒物質時，某些毒物經代謝后反而毒性增加，值得重視肝細胞死亡導致肝功能受損，主要原因是細胞凋亡和壞死乙肝患者肝細胞壞死經實驗證明與Fas的表達有關1010常見肝病的合理診療臨床常用肝生化

指標解讀11常見肝病的合理診療ALT與AST1、表示肝細胞損害程度的ALT和AST丙氨酸氨基轉移酶（谷丙轉氨酶，ALT）和門冬氨酸氨基轉移酶（谷草轉氨酶，AST）都是參與氨基酸代謝的轉移酶，是最基本的肝生化檢查。人體組織中以肝臟內ALT最豐富，任何原因引起的肝細胞損害均可使血清ALT升高，是檢測肝細胞最敏感的一項指標。（正常值0～40u）1212常見肝病的合理診療ALT和AST升高意義不同ALT主要分布在肝細胞漿，AST主要分布在肝細胞漿和肝細胞的線粒體中。不同類型的肝炎患者，兩者升高程度及AST/ALT比值是不一樣的：急性肝炎和慢性肝炎輕型，雖有肝細胞損傷，肝細胞的線粒體仍保持完整，故釋放入血的僅有肝細胞漿內的ALT，所以，肝功能主要表現為ALT的升高，則AST/ALT的比值＜1。1313常見肝病的合理診療重型肝炎和慢性肝炎的中型和重型，肝細胞的線粒體也遭到嚴重破壞，AST從線粒體和胞漿內釋出，因而AST/ALT≥1。肝硬化和肝癌患者，肝細胞的破壞程度更加嚴重，線粒體也受到嚴重破壞，故AST升高明顯，AST/ALT＞1，甚至＞2。酒精性肝病的患者，AST的活性也常常大于ALT。ALT和AST升高意義不同1414常見肝病的合理診療2、ALP和GGT

堿性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰轉肽酶（GGT或γ-GT）是診斷膽道系統疾病時常用的指標。

ALP主要存在于骨骼、牙齒、肝臟、腎臟。正常人血清中的ALP主要來自于骨骼，由成骨細胞產生，經血液到肝臟，從膽道系統排泄。當膽汁流出障礙使ALP增高，有骨骼疾病或妊娠期ALP也會增加。因此，淤膽型肝炎和肝外梗阻時此酶明顯升高。

（ALP正常值80~260u；GGT為0~60u）1515常見肝病的合理診療2、ALP和GGT（

γ-GT）γ-GT在體內分布很廣，如腎、肝、胰等臟器均有此酶。但血清中的γ-谷氨酰轉肽酶主要來自肝臟，具有較強特異性。GGT可作為患者是否可恢復正常工作的標志

肝膽系統疾病時，此酶升高。當肝炎恢復期時，ALT和AST已經恢復正常后，γ-谷氨酰轉肽酶仍未降到正常。因此，常以此酶作為可否恢復正常工作的標志。酒精性肝炎和阻塞性黃疸GGT明顯升高若檢查前飲酒其值更高，如果禁酒后則漸漸下降，約四周可恢復正常1616常見肝病的合理診療（二）膽紅素代謝檢查--總膽紅素（T-Bil）和直接膽紅素（D-Bil）

了解病人有無黃疸及黃疸的深淺情況。膽紅素是膽汁的色素，在肝內進行代謝并經膽道排出。是紅細胞新陳代謝產物膽紅素代謝過程：紅細胞死亡變成間接膽紅素（I-Bil）經肝臟轉化為直接膽紅素（D-Bil）組成膽汁排入膽道最后經大便排出上述的任何一個環節出現障礙，均可使人發生黃疸。

I-Bil+D-Bil之和就是T-Bil（I-Bil又稱未結合膽紅素，D-Bil又稱結合膽紅素)

(總膽紅素的正常值為1.71－17.1μmol/L，直接膽紅素為1.71－7μmol/L)1717常見肝病的合理診療（二）膽紅素代謝檢查--總膽紅素（T-Bil）和直接膽紅素（D-Bil）溶血性黃疸：因紅細胞破壞過多，產生的間接膽紅素過多，肝臟不能完全把它轉化為直接膽紅素；肝細胞性黃疸：因肝細胞發生病變時，肝細胞攝取未結合膽紅素的功能降低，或者因肝細胞腫脹，使肝內的膽管受壓，排泄膽汁受阻，使血中的膽紅素升高；阻塞性黃疸：因肝外的膽道系統發生腫瘤或出現結石，將膽道阻塞，膽汁不能順利排泄。肝炎患者的黃疸一般為肝細胞性黃疸，也就是說直接膽紅素與間接膽紅素均升高，而淤膽型肝炎的患者以直接膽紅素升高為主。1818常見肝病的合理診療常用生化指標總結檢查項目簡寫正常值通過檢查可得知的事物丙氨酸氨基轉移酶（谷丙轉氨酶）ALT5-40單位肝細胞遭到炎癥物質破壞，轉氨酶外泄到血液，導致肝功能異常。需要立刻進行抗炎保肝治療，減少肝細胞的損害，快速恢復肝功能。門冬氨酸氨基轉移酶（谷草轉氨酶）AST10-40單位γ--谷氨酰轉肽酶γ-GGT0-60單位肝臟或膽道系統異常導致膽汁流動不順暢。酒精性肝損害時則會明顯上升堿性磷酸酶ALP80-260單位肝臟或的膽道系統異常而導致膽汁流出受阻總膽紅素TBIL1.71－17.1μmol/L肝細胞或膽道產生傷害時，血液中的膽紅素會增加而顯出高數值1919常見肝病的合理診療轉氨酶的幾點建議轉氨酶是肝細胞里面的一種成分，相比較而言這種成分在肝細胞中的含量比較高，肝細胞一旦遭到打擊和破壞，轉氨酶就被釋放到了血液。轉氨酶水平的高低不能完全代表肝功能的好壞：轉氨酶水平正常，肝臟損害持續存在。某些肝炎病人，比如所謂慢性乙型肝炎病毒攜帶者，這些人乙型肝炎病毒指標一直陽性，但轉氨酶從來沒有升高過，可是如果對這樣的病人做肝臟活組織檢查卻能發現肝臟的炎癥反應很嚴重，有的已經發生了纖維化，甚至肝硬化和肝癌；還有不少急性和慢性丙型肝炎病人也有類似情況。2020常見肝病的合理診療黃疸深但轉氨酶不高甚至正常也需要治療膽道阻塞，膽汁排泄不暢，做肝功能試驗檢查時發現血液膽紅素很高，而轉氨酶不高或輕度升高，可見于膽管結石、膽道和胰頭周圍的腫瘤患者重型肝炎。患病的早期，轉氨酶有不同程度的升高，膽紅素在較高的水平上，但隨著病情的進展，膽紅素越來越高，轉氨酶反而下降，及至正常，醫學上稱之為“膽酶分離”，這是病情嚴重的信號，靠藥物治療恐已無濟于事，條件允許時最好及時做肝移植手術淤膽型肝炎。可由多種原因引起，以肝內小膽管損害為主，導致膽汁分泌異常，比如各種少數急性黃疸型肝炎、藥物性肝炎、妊娠等2121常見肝病的合理診療重視轉氨酶長期異常，但水平不高的患者這多見于慢性肝炎病人，包括慢性乙型和丙型肝炎、自身免疫性肝炎、長期大量飲酒后的酒精性肝炎等。像這種轉氨酶水平不是很高，大多在100～200單位之間，或者小于100單位的慢性肝炎病人最需要重視，因為這類病人的人數最眾，病情持續發展，預后也最差，最終要發展為肝硬化或肝癌。宜及早采取恰當的治療2222常見肝病的合理診療小結臨床常用肝生化指標可以部分反應肝細胞和肝臟受損的情況肝酶正常或者不太高，并不意味著沒有肝損害重視轉氨酶長期異常，但不太高的患者

2323常見肝病的合理診療各種原因導致的肝臟炎癥是肝損害的罪魁禍首24常見肝病的合理診療臨床常見肝病的分類病毒性肝炎藥物性肝病酒精性肝病非酒精性脂肪肝肝纖維化，肝硬化，肝癌2525常見肝病的合理診療HBV病毒結構示意圖電鏡下HBV顆粒乙型病毒性肝炎REF：AppelG；CleveClinJMed.2007May;74(5):353-602626常見肝病的合理診療cccDNA無法清除

所以需要對因與對癥綜合治療感染病毒HBV復制反復誘發肝細胞的死亡和再生，使肝細胞DNA長期處于不穩定狀態炎癥產生氧自由基等DNA損傷因子，可以誘發慢性突變整個肝細胞基因發生變異肝組織出現多中心癌灶持續肝臟炎癥催化劑抗病毒藥物針對致病因子Refer：西川學.慢性肝炎的致肝癌機制.日本醫學介紹，2003，24（5）抗炎保肝藥針對癥狀2727常見肝病的合理診療最大限度地長期抑制或消除HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發癥的發生從而改善生活質量和延長存活時間總體治療目標REF:慢性乙型肝炎防治指南；中華肝臟病雜志2005年12月第13卷2828常見肝病的合理診療酗酒豪飲酒精性脂肪肝肝臟纖維化酒精性肝炎肝硬化酒精性肝病發生機制Refer：武漢大學.消化系統疾病診斷與治療學2929常見肝病的合理診療酒精肝危險因素飲酒量及飲酒時間：一般而言，平均每日攝入乙醇80g達10年以上才會發展為酒精性肝硬化，但短期反復大量飲酒可以發生酒精性肝炎性別：女＞男乙型或丙型肝炎病毒感染營養因素遺傳易感因素Refer：第六版內科學3030常見肝病的合理診療酒精性肝病患者的48個月隨訪結果單純脂肪肝30%酒精性肝炎42%酒精性肝硬化51%肝硬化合并酒精性肝炎65%0%10%20%30%40%50%60%70%死亡率3131常見肝病的合理診療診斷依據1、有長期飲酒史，或2周內有大量飲酒史2、臨床表現為非特異性，可無癥狀或乏力，食欲不振，黃疸等，隨病情加重3、AST，ALT，GGT，MCV等指標升高，禁酒后這些指標可明顯下降，AST/ALT＞24、肝臟B超或CT檢查有典型表現5、排除嗜肝病毒的感染、藥物和中毒性肝損傷等確診：符合1、2、3、5或1、2、4、5疑診：符合1、2、5中華肝病學會脂肪肝和酒精性肝病學組酒精性肝病治療指南3232常見肝病的合理診療酒精性肝病的常規治療1.戒酒：戒酒是治療酒精性肝病的最主要措施。戒酒過程中應注意戒斷綜合征（包括酒精依賴者，神經精神癥狀的出現與戒酒有關）的發生。2.抗炎與抗纖維化藥物治療3.營養支持酒精性肝病患者需良好的營養支持，在戒酒的基礎上應提供高蛋白、低脂飲食，并注意補充維生素B、C、K及葉酸中華肝病學會脂肪肝和酒精性肝病學組酒精性肝病治療指南3333常見肝病的合理診療其實，飲酒是否導致肝損害，主要與攝入酒精（乙醇）的量有關，而與酒的種類關系并不明顯酒精量（g）=飲酒量（ml）×酒精含量（%）×0.83434常見肝病的合理診療NAFLD的概念非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD），是一種肝組織學改變與酒精性肝病相類似，但無過量飲酒史的臨床病理綜合征。NAFLD包括單純性脂肪肝（simplesteatosis，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholicsteatohepatitis,NASH)、脂肪性肝硬化三種主要類型。3535常見肝病的合理診療

正常的肝脂肪肝3636常見肝病的合理診療運往肝臟脂肪增多肝臟合成脂肪增多肝臟脂肪輸出減少肝細胞功能降低不良習慣脂肪肝脂肪性肝纖維化脂肪性肝炎肝硬化肝細胞破裂產生炎癥物質由肝小葉開始纖維化Refer：吳心如胃腸病學20036脂肪肝的病因3737常見肝病的合理診療臨床診斷方法(1)每周飲酒折合乙醇量男性<140g,女性<70g。(2)除外藥物、毒物、感染或其他可識別的外源性因素導致的脂肪肝。(3)肝臟影像學表現符合彌漫性脂肪肝的影像學診斷標準。(4)無其他原因可解釋的肝酶持續異常。(5)肝活檢提示脂肪性肝病。(6)存在體重增長迅速、內臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓病等危險因素。Refer：范建高.非酒精性脂肪性肝病的診斷與治療.中國實用內科雜志2006年11月第26卷第21期3838常見肝病的合理診療脂肪肝的針對性治療方法針對基礎疾病的治療，如減肥，降低血糖等避免加重肝臟損傷保證肝臟供血、供氧，預防病毒性肝炎針對肝病的藥物治療提高肝功能：抗炎，抗纖維化，保護肝細胞膜等。Refer：范建高.非酒精性脂肪性肝病的診斷與治療.中國實用內科雜志2006年11月第26卷第21期3939常見肝病的合理診療藥物性肝病概述藥物性肝病可預測性特異性代謝過敏反應藥物的直接毒性作用代謝異常過敏特異體質不可預測性陳成偉.藥物性肝病發病機制及診治[C]//中華醫學會感染病學分會、中華醫學會肝病學分會.全國病毒性肝炎及肝病學術會議論文匯編.北京：中華醫學會，2005：28-34.4040常見肝病的合理診療肝臟酶系分類細胞色素P450酶系Ⅱ相酶系CYP2E1CYP1A14141常見肝病的合理診療CYP2E1藥物藥物藥物藥物毒性產物CYP1A1藥物致癌物藥物經代謝后毒性增加的機制催化活化Refer：楊靜藥學學報200136（5）4242常見肝病的合理診療主要癥狀與危害黃疸，肝臟炎癥，膽汁郁積急性或亞急性肝壞死肝內脂肪變性及過敏反應肝衰竭甚至死亡Refer:謝志萍傳染病信息2006年第19卷第4期4343常見肝病的合理診療引起肝臟損傷的常見藥物阿莫西林紅霉素四環素阿奇霉素異煙肼利福平吡嗪酰胺二甲雙胍格列本脲撲熱息痛布洛芬雙氯滅痛抗生素抗結核藥降糖藥解熱鎮痛藥中藥黃藥子草烏蒼耳子柴胡等Refer：劉玉鳳.中國藥物與臨床2007年4月第7卷第4期4444常見肝病的合理診療治療方法（一）立即停用有關藥物和可疑藥物輕度可短期康復，肝功衰竭者按肝功衰竭處理（二）保肝治療藥物甘草酸制劑（抗炎+解毒）硫普羅寧、谷胱甘肽（解毒）張會平國際醫藥衛生導報2003年第9卷第10期4545常見肝病的合理診療常用解毒劑硫普羅寧的不良反應本品最初上市的說明書內容較簡單，適應癥不規范，不良反應和注意事項等安全性信息較少。為保證患者用藥安全，現對硫普羅寧注射劑（包括硫普羅寧葡萄糖/氯化鈉注射液）說明書進行修訂.增補的不良反應：過敏性休克、青霉胺所有不良反應、呼吸困難或呼吸窘迫，以及閉塞性細支氣管炎、粒細胞缺乏癥，血小板減少。

SFDA《關于修訂硫普羅寧注射劑說明書的通知》2008.3.25

4646常見肝病的合理診療SFDA專門通報硫普羅寧的嚴重

不良反應國家藥品不良反應監測中心在第12期通報中報道，數據庫中有關硫普羅寧注射劑的病例報告1560例。其中嚴重不良反應病例報告115例，主要表現為過敏性休克的79例（死亡過敏性休克病例數占不良反應病例報告的5%，占嚴重不良反應病例報告的69%）4747常見肝病的合理診療提醒臨床醫生慎重使用硫普羅寧鑒于硫普羅寧注射劑可致過敏性休克，嚴重者可導致死亡，故提醒廣大醫務人員嚴格掌握適應癥，并加強臨床用藥的監護。備好搶救藥品和器械，一旦發生過敏反應，應立即停藥并及時處理在靜脈滴注結束后應留患者觀察30min

方可離院。對于長期用藥患者應進行不良反應監測SFDA藥品不良反應信息通報（第12期）郭美華中國新藥雜志2006年15卷16期4848常見肝病的合理診療在指征不明確時禁忌濫用藥物及長期大量用藥臨床醫師應熟悉所用藥物的性能及毒性盡量少用或不用對肝有毒性作用的藥物對原有過敏史及有肝、腎疾病、營養不良的患者，用藥更應慎重那我們以后該如何預防呢？預防4949常見肝病的合理診療藥物肝小結我們現在使用的藥物品種越來越多，醫生和病人對藥物的依賴也越來越重，尤其是濫用藥物的問題越趨嚴重，在這種背景下，藥物性肝損害的比例不斷上升。當然有些特殊疾病的治療，如惡性腫瘤的化療、器官移植后的抗排異治療、抗結核治療這些治療藥物目前還不能因為藥物具有不良反應而不用，但要做到及早發現包括藥物性肝炎在內的各種不良反應，并盡早治療，我們更主張在可預測的情況下給予預防性的保肝藥物。5050常見肝病的合理診療病毒藥物酒精肝硬化肝炎肝纖維化51各種肝病病進展關鍵在于炎癥和纖維化脂代謝治療各種肝病必須解決炎癥和纖維化問題51常見肝病的合理診療組織學損傷加重壞死性炎癥纖維化肝硬化各種致病原因肝臟炎癥ALT升高疾病進展肝臟衰竭肝癌移植死亡針對致病因子炎癥的持續存在才使病情不斷進展

肝病的綜合治療策略有效控制炎癥及其引起的后果是各種肝炎治療的最終目的5252常見肝病的合理診療甘草酸的抗炎

保肝作用53常見肝病的合理診療甘草酸抗炎保肝機理綜上所述，炎癥是各種肝病都存在的病理表現，所以肝病治療繞不開抗炎甘草酸是臨床最為常用的抗炎保肝物質，其主要藥理作用如下：抑制細胞過量凋亡抗肝纖維化抗炎解毒5454常見肝病的合理診療2直接與激素受體結合發揮抗炎作用3抑制炎癥物質的產生甘草酸制劑抗炎作用機制抑制肝臟糖皮質激素代謝1Refer：陳尉華.國際消化病雜志.2006.25555常見肝病的合理診療甘草酸二銨直擊炎癥，有效控制級連反應NADPHIINOROS啟動Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂質神經酰胺NF-kBTNFα/Fas正反饋SOD易善復谷胱甘肽56常見肝病的合理診療甘草酸制劑抗纖維化機制反復炎癥肝星狀細胞激活抑制膠原酶膠原合成增加膠原降解減少細胞外基質（ECM）合成增加降解減少抑制炎癥抑制肝星細胞活化提高膠原酶活性促進膠原降解減少纖維組織生成肝臟纖維化逆轉早期纖維化Refer：朱蔚崗實用肝臟病雜志200412

李東實用肝臟病雜志20036

劉流臨床麻醉學200115757常見肝病的合理診療甘草酸抑制Fas和FasL表達

進而抑制肝細胞爆發式凋亡肝組織可見凋亡細胞分布于炎癥壞死區和匯管區。隨甘草酸治療時間延長凋亡細胞逐漸減少模型組甘草酸治療3天甘草酸治療