2023年ICU獲得性肌無力的發生和診斷及治療（全文）近年來，人們逐漸認識到肌無力是重癥監護病房（ICU）的突出和常見問題。原發性神經肌肉疾病（如急性感染性多發性神經根炎、重癥肌無力、肌萎縮性側索硬化癥或多發性硬化癥）所致的肌無力不足所有ICU患者的0.5%在基礎疾病治療過程中，更常見的是，肌無力作為繼發性疾病發生。這種在重癥期間發生的、不能用重癥疾病以外原因解釋的、以全身四肢肢體對稱性乏力為主要表現的臨床綜合征稱為ICU獲得性肌無力（ICU-AW）。ICU-AW通常表現為全身對稱性的近端肢體肌張力下降，深腱反射減弱，同時伴隨膈肌功能障礙。危重病患者神經和肌肉功能障礙是ICU-AW最突出的病因，包括：危重病多發性神經病（CIP）、危重病肌病（CIM）及危重病多發性神經性肌病（CINM）。預計全球每年有100多萬患者發生ICU-AW。目前我國對ICU-AW尚缺乏系統化研究，現就ICU-AW的流行病學、發病機制、診斷及康復治療進展進行綜述，以期提高臨床醫師對ICU-AW患者的診治水平，從而降低病死率，改善預后。1流行病學ICU-AW是ICU患者的常見并發癥。Appleton等納入了33項研究2686例ICU患者進行系統評價，其中1080例符合ICU-AW診斷，其發生率為40%。ICU-AW的發生率因評估時間和目標人群不同而有所差異。Hermans等通過隨機對照試驗發現，在ICU治療達24h的患者中，有11%發生了ICU-AW；當治療時間延長達7～10d時，有24%～55%的患者在恢復意識時存在ICU-AW。在急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者中，ICU-AW發生率為60%；而在膿毒癥導致多器官功能障礙患者中，ICU-AW發生率可高達100%。Farhan等分析了10項研究中內科和外科ICU患者ICU-AW的發生率，其中內科ICU發生率為25%～31%，外科ICU為56%～74%。與內科ICU相比，外科ICU中ICU-AW發生率較高被認為是疼痛、創傷后炎癥和神經肌肉阻滯劑造成的。此外，ICU-AW發生率還存在性別差異。DeJonghe等發現，女性ICU-AW發生率是男性的4倍多，其原因尚不清楚，研究人員推測可能是由于女性肌肉質量較小所致。2誘發因素近20年的研究顯示，膿毒癥、機械通氣、營養狀況和長期制動等是導致ICU-AW發生的重要原因。2.1膿毒癥：早在1892年，Osler就報道了長期膿毒癥患者存在"肌肉快速丟失"的案例；其后，更有大量動物研究表明，膿毒癥可導致嚴重的骨骼肌蛋白丟失、肌萎縮和肌無力，以及膈肌和骨骼肌功能障礙，是ICU-AW發生的獨立危險因素。目前有學者認為，膿毒癥時炎性因子〔如白細胞介素（IL-1、IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等〕被激活，累及肌肉或周圍神經時發生CIM和CIP，累及中樞神經時發生膿毒癥腦病，造成長期臥床，均可增加ICU-AW風險。同時，一項對ICU患者進行前瞻性橫斷面的研究顯示，膿毒癥患者較非膿毒癥患者更易發生肌無力，甚至膿毒癥致多器官功能障礙患者ICU-AW發生率可高達100%，進一步證實膿毒癥是發生ICU-AW的獨立預測因子。2.2機械通氣：機械通氣作為ICU常見的支持治療手段，挽救了無數急、慢性重癥呼吸衰竭患者的生命。但機械通氣也是一把"雙刃劍"。大量研究表明，機械通氣后膈肌活動缺如、無負荷承受等可導致膈肌失用性萎縮，造成膈肌收縮力下降。這一理論在呼吸肌力測定時更能體現。測定呼吸肌力的經典方法即應用兩個磁線圈進行雙側頸前膈神經磁刺激（BAMPS），當測定的顫動跨隔壓（TwPdi）<11cmH2O則可診斷為膈肌功能障礙。Jung等研究表明，80%的脫機患者TwPdi<11cmH2O，提供了直接的證據證明機械通氣患者呼吸肌力量明顯減弱，說明機械通氣可促進ICU-AW的發生。2.3營養狀況：大量研究表明，營養不良時蛋白質合成與降解失衡、能量消耗、代謝紊亂等可導致細胞死亡和肌肉萎縮，進一步促進ICU-AW的發生；即使有足夠的營養支持，其預后也會受營養方式和起始時間的影響。Hermans等的隨機對照試驗表明，早期腸外營養可增加ICU-AW的發生率，并且患者更容易在入ICU9d內發生肌無力，這可能與異常激活自噬相關；在入ICU1周內避免腸外營養可減少ICU患者ICU-AW的發生，并可促進康復，進一步說明營養狀況與ICU-AW的發生密切相關。2.4長期制動：有證據表明，即使是健康者，在制動4h后也會開始發生肌肉退化，平均每天肌肉總強度損失1.0%～1.3%。制動會迅速導致肌肉萎縮和肌力下降。盡管制動本身不足以解釋危重病患者的肌無力，但它是一個促成因素。此外，早期康復已經被證明可以減少ICU-AW的發生，這也支持了長期制動對ICU-AW發生的影響。3發病機制目前ICU-AW的發病機制仍不完全清楚，部分原因是神經肌肉活檢的侵入性。然而，通過對模型動物的研究及對ICU-AW患者的臨床觀察，可將ICU-AW的發病機制歸因于肌肉萎縮和肌肉功能障礙兩個方面。3.1肌肉萎縮：早在1969年一項對去神經大鼠模型（通常用來反映ICU-AW的模型）研究即表明肌肉萎縮的存在[25]。肌肉萎縮是由蛋白質降解增多和合成減少所致。大量證據表明，肌肉蛋白降解增強可通過多種途徑發生，包括泛素（Ub）-蛋白酶體途徑（UPS）、自噬-溶酶體途徑和鈣蛋白酶異常激活。目前認為，UPS是ICU-AW患者最重要的肌肉蛋白降解方式。UPS激活由大量上游刺激誘導，如促炎細胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6）、氧化應激、能量代謝及機械沉默，通過下游信號通路轉導，使Ub載體蛋白和Ub連接酶表達增加，進一步促進肌肉萎縮。近年來，在機械通氣、內毒素、神經肌肉阻滯劑聯合類固醇誘導的CIM豬模型中發現，自噬核心分子受損，肌球蛋白損失，提示自噬-溶酶體途徑與肌肉萎縮密切相關，在ICU-AW中也發揮作用。迄今為止，鈣蛋白酶對ICU-AW患者肌肉萎縮的證據較少，還需進一步研究。3.2肌肉功能障礙：目前認為，在危重癥期間，肌肉結構改變、微循環障礙、生物能量衰竭和膜離子通道功能改變等均可導致肌肉功能障礙，引起ICU-AW。3.2.1肌肉結構改變：肌肉收縮遵循肌絲滑行理論，肌球蛋白和肌動蛋白是肌絲的主要收縮成分。Derde等在208例ICU患者和35例健康對照者的肌肉活檢中發現，危重病時大量肌球蛋白丟失，肌球蛋白/肌動蛋白比值下降，肌絲受到嚴重破壞，導致肌力下降，這是迄今為止在這一主題上完成的最大臨床研究，提示肌肉結構改變是肌肉功能障礙的原因之一。此外，骨骼肌的收縮能力與肌纖維類型密切相關，包括收縮速度緩慢且不易疲勞的Ⅰ型纖維和收縮速度快且易疲勞的Ⅱ型纖維。在懸吊法誘導ICU-AW的大鼠模型中發現，骨骼肌Ⅰ型纖維向Ⅱ型纖維轉變，這些Ⅱ型纖維的增加導致肌力明顯下降，再次佐證肌肉結構改變可影響肌肉功能。3.2.2微循環障礙：通過膿毒癥豬模型研究發現，內皮細胞活化、微血管滲漏及微血管環境變化可影響灌注和氧傳遞；低灌注和低氧可導致高鉀血癥及酸性物質堆積，造成神經元損傷和軸突變性。此外，在CIP患者中發現了E-選擇素的表達，證明外周神經血管內皮細胞被激活，因此有研究人員推測微循環障礙可促進ICU-AW的發生。3.2.3生物能量衰竭：Friedrich等在總結能量代謝與ICU-AW關系時指出，線粒體膜完整性破壞、膜蛋白質側基修飾、降解增加和合成途徑的元件減少、蛋白復合物不能分離等都會導致線粒體功能障礙，致使肌力下降。一項動物研究表明，線粒體裂變和融合失衡所致的功能障礙可能在ICU-AW中起關鍵作用，線粒體融合蛋白（Mfn1、Mfn2）的特異性缺失可導致肌肉萎縮，肌力下降。同樣，線粒體分裂蛋白Drp1和Fis1過表達可導致線粒體裂變增加，造成自噬增加和肌力下降。一項對經麻醉、機械通氣、注射毒素等模擬ICU干預誘導的ICU大鼠模型的研究顯示，Mfn1、Mfn2、Drp1、Fis1及線粒體自噬相關基因均在轉錄水平上有所改變，導致線粒體功能障礙，致使肌力下降。此外，Pollock等還發現，線粒體功能障礙是氧自由基產生的最重要來源，這種氧化應激通過正反饋發揮作用，加劇線粒體功能障礙，三磷酸腺苷（ATP）生成減少致能量衰竭，使肌肉易疲勞。3.2.4膜離子通道功能改變：與ICU-AW發生相關的離子通道主要有電壓依賴性鈉通道及鈣通道，這兩者的異常均可導致肌膜興奮性下降及興奮-收縮耦聯障礙。Rich和Pinter通過對CIM動物模型研究發現，快鈉通道的失活可導致肌纖維失去興奮性。Llano-Diez等在神經肌肉阻滯聯合機械通氣誘導的ICU-AW大鼠模型肌纖維中發現鈉通道分布異常，只有40%的肌纖維具有類似的纖維模式，因此推測鈉通道分布異常可導致電位傳導出現問題，進而促進ICU-AW的發生。此外，運動神經元電信號向骨骼肌機械性收縮的轉換是通過刺激肌漿網（SR）釋放的Ca2+進入胞質，使其收縮。CIM嚙齒類動物模型研究顯示，膜受體/離子通道（即ryanodine受體，SERCA1）的改變和肌絲Ca2+敏感性顯著降低所致鈣處理異常可導致興奮-收縮耦聯障礙，造成肌力損傷。4診斷評估鑒于ICU-AW的病因及臨床表現的復雜性，早期識別和診斷較為困難。根據2014年美國胸科協會的診斷標準，ICU-AW的早期識別及診斷方法主要包括醫學研究委員會（MRC）評分、肌肉超聲（MUS）、電生理評估、握持測試及肌肉活檢，其各有優缺點。4.1MRC評分：目前識別ICU-AW使用最廣泛的即為MRC評分。2014年美國胸科協會診斷指南推薦使用MRC提出的床邊肌肉力量總分評估ICU-AW。該評估方法將12個肌肉群中的每一個肌群（包括肩部外展、肘屈曲、手腕伸展、髖屈曲、膝伸展和踝關節背屈）的肌力得分確定在0分（無收縮）～5分（正常肌力），總分越高表示肌力越強。ICU-AW診斷時必須滿足3個條件：①MRC總分<48分或者總分<最大分數（60分）的80%，持續至少24h；②在所有被檢查肢體中存在肌無力的證據；③腦神經功能良好（能夠睜眼及作出面部表情）。MRC評分<48分提示ICU-AW的存在。但是MRC評分也有很多限制，如無法檢測出肌無力的原因，患者需要保持清醒和充分合作，必須理解評估者的指示。由于ICU患者常處于鎮靜或譫妄狀態，無意識或不合作，此類臨床診斷往往被延誤。4.2MUS：MUS是一種具有前景的診斷肌肉疾病的無創技術，可識別肌肉萎縮和肌肉結構改變。由于ICU-AW患者的脂肪和纖維組織增加，肌肉回聲強度增強，使用MUS進行量化要比視覺評價更加客觀、準確。Puthucheary等通過MUS測量ICU患者股直肌橫截面積（CSA）減少，由此推斷肌肉體積下降，肌肉萎縮，發生ICU-AW。Hernández-Socorro等對患者進行股四頭肌MUS檢查顯示，與健康對照組相比，ICU-AW患者股四頭肌肌肉厚度明顯減少。總體來說，MUS可根據肌肉橫截面積、肌肉厚度和回聲強度對肌肉特征進行分類。研究顯示，肌肉厚度減少20%、CSA減少10%、回聲強度增加至少8%是MUS診斷ICU-AW的標準。盡管MUS可以快速、反復地進行床邊檢測來評估肌肉質量，但它可能低估了肌肉蛋白質的丟失。此外，現有研究樣本量較小，其結果缺乏統計學意義，臨床相關性也有待確定。4.3電生理評估：肌電圖（EMG）及神經傳導系統（NCS）可通過識別CIP和（或）CIM的存在來診斷ICU-AW，并可用于鑒別診斷。然而，EMG提供的信息非常有限，除非患者能夠主動收縮肌肉；另外，存在凝血障礙的情況下也無法進行EMG操作。ICU患者的NCS結果可能會受組織水腫的干擾，并且耗時、專業性強、費用高，因此可開發一項簡化的NCS，從而準確診斷ICU-AW。4.4握持測試：握持測試是一種簡單、快速的ICU-AW診斷方法。研究表明，持續定量的握持測試對ICU-AW的診斷具有80%的敏感度，且握力與病死率呈負相關，可初步判斷患者預后。然而，握持測試也需要患者的配合，并且無法確定病因。4.5肌肉活檢：肌肉活檢是ICU-AW診斷的"金標準"，能夠精細描述肌肉和神經結構。但肌肉活檢是有創的，價格昂貴，需要一定的專業知識，并且具有失血和感染的風險。5康復治療ICU-AW的綜合治療主要有積極預防膿毒癥、營養支持、控制血糖和康復治療。Kress和Hall于2014年在《新英格蘭雜志》發表的《ICU獲得性肌無力及其康復治療》中強調了康復治療對ICU-AW患者預后的重要性。一項納入了2017年以前發表的1421項研究中841例患者的薈萃分析表明，早期康復治療與發生ICU-AW的可能性降低有關〔優勢比（OR）＝0.63，95%可信區間（95%CI）為0.43～0.92〕。Tipping等研究表明，積極的康復治療可提高ICU患者出院時的肌力，降低出院時需輔助行走的可能性。Schaller等通過一項外科ICU患者應用康復治療方案的隨機對照研究發現，康復治療組患者住院時間較標準治療對照組更短，并且出院時的功能移動性有所改善。胡燕等的一項Meta分析也顯示，早期活動有益于ICU患者身體功能狀態的恢復，能夠改善肌肉力量，提高獨立行走的能力，減少ICU-AW的發生，同時不增加住院病死率。原有的康復治療理念僅僅是維持患者一定的四肢肌力，而現今的康復目標更加注重患者基本生活能力的恢復。ICU-AW患者不僅表現為四肢肌張力下降，還伴隨膈肌功能障礙。因此，康復治療也需關注肺康復，具體的康復策略如下。5.1肺康復：近年來，以呼吸肌功能鍛煉為主的肺康復治療在ICU-AW患者中的應用取得了一定效果，使呼吸肌尤其是膈肌肌力增強，呼吸效率提高，并可促進排痰，主要包括有效咳嗽咳痰、腹式呼吸和主動呼吸循環技術（ACBT）。Bailey等報道了機械通氣患者的早期康復方案，一旦患者血流動力學穩定且有適當的呼吸機參數設置〔如吸入氧濃度（FiO2）≤0.6，呼氣末正壓（PEEP）<10cmH2O〕，即應鼓勵患者活動。此外，2014年成人機械通氣危重患者康復鍛煉安全標準的專家共識與建議指出，患者在機械通氣期間可以下地行走，但ICU患者在康復鍛煉前，醫療專業人員應檢查其人工氣道是否正確固定；同時提出，氣管插管本身并不是早期康復鍛煉的禁忌證，如果沒有其他禁忌證，FiO2<0.6是床上和床下活動的安全標準。5.2肢體功能鍛煉：鑒于危重癥存活患者存在顯著的軀體功能障礙，因此肢體功能鍛煉顯得尤為重要。根據患者的情況可選擇床旁坐位訓練、立位訓練、身體轉移訓練、行走訓練和爬樓梯鍛煉。對于清醒的患者，可嘗試從被動運動過渡到主動運動，即以床邊坐立—坐床邊椅凳上—床邊站立的方式循序漸進地進行康復訓練。當肌力≥4級時，患者可使用助行器或輪椅在室內步行以鍛煉下肢的功能。而對于不能合作的患者，可采用外側旋轉療法，以防止軟組織及關節攣縮、周圍神經壓迫等。5.3關節活動度（ROM）訓練：早期肌力和ROM訓練可以改善肢體循環，部分肌力恢復時應鼓勵患者主動活動，主動訓練能增強肌力。被動ROM訓練或拉伸練習是維持不能自主運動患者ROM和預防關節僵硬的重要治療方法，可有效防止肌肉攣縮，維持肌肉纖維的結構。ICU患者早期ROM訓練要依據實際情況進行。對于昏迷或鎮靜