第7章抗腫瘤藥品抗腫瘤藥物醫學知識培訓第1頁第一節腫瘤概述抗腫瘤藥物醫學知識培訓第2頁腫瘤概述腫瘤是人體器官組織細胞，在外來和內在有害原因長久作用下所產生一個以細胞過分增殖為主要特點新生物。這種新生物與受累器官生理需要無關，不按正常器官規律生長，喪失正常細胞功效，破壞了原來器官結構，有能夠轉移到其它部位，危及生命。腫瘤能夠分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩大類，良性腫瘤對人體健康影響較小，而癌癥則是一類惡性腫瘤?？鼓[瘤藥物醫學知識培訓第3頁

癌英文（cancer）名字，漢譯意為螃蟹。這就是說癌是一個無限制地向外周擴散、浸潤。正常細胞變為癌細胞后，就像一匹脫韁野馬，人體無法約束它，產生所謂“異常增生”。異常增生是相對于細胞正常增生而言。人體細胞有一個生長、繁殖、衰老、死亡過程。老化細胞死亡后就會有新生細胞取代它，以維持機體組織和器官正常功效。不過這種正常細胞增生是有程度，而癌細胞增生則是無止境。正是因為這種惡性增生，使人體大量營養物質被消耗。同時，癌細胞還能釋放出各種毒素，使人體產生一系列癥狀。假如發覺和治療不及時，癌細胞還可轉移到全身各處生長繁殖，最終造成人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發燒及臟器功效受損甚至死亡，其后果極為嚴重。

腫瘤概述抗腫瘤藥物醫學知識培訓第4頁Fromlefttoright:Worldaverage,Africa,North-America,South-America,North-WestEurope,China抗腫瘤藥物醫學知識培訓第5頁致癌原因化學原因物理原因生物原因腫瘤概述致癌原因

1、多環芳烴

2、亞硝胺類

3、其它化學物質(染料、奶油黃、黃曲霉毒素)

電離輻射熱輻射機械刺激1.病毒2.細菌3.霉菌抗腫瘤藥物醫學知識培訓第6頁腫瘤概述抗腫瘤藥應用趨勢

1.從單一治療向綜合治療2.從單一藥品到聯適用藥3.從姑息治療向根治治療4.從細胞毒性藥品向針對機制多步驟新型藥品抗腫瘤藥物醫學知識培訓第7頁第二節抗腫瘤機制抗腫瘤藥物醫學知識培訓第8頁抗腫瘤機制1.細胞生物學機制腫瘤細胞共同特點：與細胞增殖相關基因被開啟或激活，與細胞分化相關基因被關閉或抑制。故誘導腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞增殖或造成死亡藥品均可發揮抗腫瘤作用。抗腫瘤藥物醫學知識培訓第9頁抗腫瘤藥物醫學知識培訓第10頁細胞增殖周期及藥品作用示意圖周期非特異性藥品非增殖細胞群腫瘤復發根源對藥品不敏感G2MG1無增殖能力細胞死亡靜止期G0S增殖細胞群使腫瘤增大對藥品敏感周期特異性藥品烷化劑抗癌抗生素抗代謝藥長春新堿類抗腫瘤藥物醫學知識培訓第11頁抗腫瘤機制按細胞增殖周期藥品分類

周期非特異性藥品

烷化劑：氮芥、環磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：絲裂霉素、柔紅霉素、博萊霉素

周期特異性藥品作用于S期藥品：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期藥品：長春堿、長春新堿作用于G2期和M期藥品：紫杉醇抗腫瘤藥物醫學知識培訓第12頁2.按生化機制藥品分類

干擾核酸生物合成，在不一樣步驟阻止DNA(RNA)生物合成，屬抗代謝藥

阻止二氫葉酸還原酶甲氨蝶呤阻止嘧啶核苷酸形成5-FU阻止嘌呤核苷酸形成巰嘌呤阻止核苷酸還原酶羥基脲阻止DNA多聚酶阿糖胞苷抗腫瘤機制抗腫瘤藥物醫學知識培訓第13頁抗腫瘤機制

直接影響DNA結構與功效烷化劑、博來霉素、絲裂霉素干擾轉錄過程和阻止RNA和DNA合成屬于DNA嵌入劑放線菌素D、柔紅霉素抗腫瘤藥物醫學知識培訓第14頁抗腫瘤機制

影響蛋白質合成影響紡錘絲形成和功效紫杉醇干擾核蛋白體功效三尖杉酯堿干擾氨基酸供給L—門冬酰胺酶

影響激素平衡腎上腺皮質激素等抗腫瘤藥物醫學知識培訓第15頁

3.抗生素

2.抗代謝物

4.植物藥

5.激素

6.雜類

1.烷化劑氮芥類、亞硝脲類等絲裂霉素、博來霉素等

長春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類等葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等腎上腺皮質激素、雌激素等鉑類配合物和酶等3.依據化學結構和起源

抗腫瘤藥物醫學知識培訓第16頁第三節影響DNA結構與功效藥物抗腫瘤藥物醫學知識培訓第17頁1.烷化劑（alkylatingagents）分子中含有活潑烷化基團，能與細胞中功效基團如DNA堿基或蛋白質分子中氨基、巰基、羥基等起作用，形成交叉聯結或引發脫嘌呤作用，使核堿配對錯碼，DNA鏈斷裂,造成DNA結構和功效損害，最終造成細胞死亡。屬周期非特異性藥。烷化劑抗腫瘤藥物醫學知識培訓第18頁氮芥衍生物亞硝基脲衍生物乙烯亞胺類二氯金屬化合物烷化劑烷化劑環丙基吲哚衍生物抗腫瘤藥物醫學知識培訓第19頁機制：代謝產物磷酰胺氮芥與DNA發生烷化。非周期特異性藥品。本藥還有免疫抑制作用。應用：惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、兒童神經母細胞瘤等。磷酰胺氮芥環磷酰胺烷化劑A.氮芥類(NitrogenMustards)環磷酰胺(CTX)抗腫瘤藥物醫學知識培訓第20頁環磷酰胺性質及應用:1．磷酰胺基易水解失效應用：常制成片劑或注射粉針供臨床使用。2．碳氯鍵因為受磷?；娮有绊懀^鹽酸氮芥穩定，與堿共熱才可水解生成醇和氯離子，同時磷酰胺基水解生成磷酸。故應用：判別。將本品與無水碳酸鈉加熱熔融后，冷卻，加水溶解，過濾，濾液用硝酸酸化后，顯氯化物與磷酸鹽判別反應。3.貯存應遮光，密封（供口服用）或嚴封（供注射用），在30℃以下保留。烷化劑抗腫瘤藥物醫學知識培訓第21頁1.在脂肪氮芥氮原子上引入供電子基，抑制腫瘤作用增強；引入吸電子基，抑制腫瘤作用減弱。2.在芳香氮芥芳環上引入供電子基如-CH3、-OCH3、-NH2、-OH等，抑制腫瘤作用增強；引入吸電子基如-X、-NO2、-C=O等，氯原子活性減弱，不利于碳正離子化，抑制腫瘤作用減弱甚至無效。3.在芳烷酸氮芥中，側鏈碳原子數目與抗腫瘤作用強弱相關，側鏈碳原子數為3時，作用最強。烷化劑抗腫瘤藥物醫學知識培訓第22頁環磷酰胺4-羥基環磷酰胺4-酮基環磷酰胺醛基代謝物（開環物，不穩定）羧酸代謝物物磷酰氮芥

+丙烯醛

抗癌活性物

膀胱毒性顯著肝臟正常組織酶正常組織酶腫瘤組織等摩爾細胞毒作用氮芥環磷酰胺代謝路徑抗腫瘤藥物醫學知識培訓第23頁烷化劑B.亞硝基脲類（Nitrosoureas）本類藥品以亞硝脲為基礎：N連接1或2個氯乙基。有：卡莫司汀BCNU；洛莫司汀CCNU；司莫司汀；甲環亞硝脲。特點與應用：易透過血腦屏障。用于治療腦瘤、黑色素瘤及胃腸道瘤等?？鼓[瘤藥物醫學知識培訓第24頁亞硝基脲類經典藥品洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀卡莫司汀福莫司汀吡葡亞硝脲烷化劑抗腫瘤藥物醫學知識培訓第25頁烷化劑亞硝基脲作用機制

抗腫瘤藥物醫學知識培訓第26頁3.鉑類化合物（PlatinumCoordinationComplexes）烷化劑CisplatinCarboplatinOxaliplatin

NedaplatinSunplaLobaplatin

抗腫瘤藥物醫學知識培訓第27頁烷化劑第一代鉑類抗癌藥——順鉑

1978年同意為睪丸腫瘤和卵巢癌治療藥品，可作為黑色素瘤（轉移）、頭頸部癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、食道癌、肝胚細胞瘤（動脈插管）、子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、睪丸癌、腎上腺皮質瘤、膀胱癌、成神經管胚胎瘤（胚胎瘤）、成神經細胞瘤、骨肉瘤、成視網膜細胞瘤等首選治療藥品。順鉑現已成為全球廣泛應用抗腫瘤藥品之一，每年銷售額達5億美圓。抗腫瘤藥物醫學知識培訓第28頁SAR烷化劑抗腫瘤藥物醫學知識培訓第29頁第二代鉑類抗癌藥——卡鉑烷化劑

非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝胚細胞瘤、卵巢癌（上皮）、胚細胞瘤等首選治療藥品(聯適用藥)，還可用作膀胱癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、生殖細胞瘤、腎瘤、頭頸部癌、成神經細胞瘤、成視網膜細胞瘤等治療?？ㄣK腎毒性和引發惡心嘔吐均低于順鉑，幾乎無耳毒性。其主要毒性為骨髓抑制，尤其是血小板降低癥?？鼓[瘤藥物醫學知識培訓第30頁

抗腫瘤譜相對狹窄抗藥性低水溶性低靜脈注射反式鉑配合物多核鉑配合物口服鉑配合物Pt（Ⅳ）配合物烷化劑抗腫瘤藥物醫學知識培訓第31頁抗生素2.抗生素(Antibiotics)

博來霉素(bleomycin)機制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配對處與DNA結合，與銅或鐵離子絡合

氧分子轉成氧自由基

DNA單鏈或雙鏈斷裂

阻止DNA復制，干擾細胞分裂繁殖。屬細胞周期非特異性藥，但對G2期作用強。應用：鱗狀上皮癌。抗腫瘤藥物醫學知識培訓第32頁抗生素博來霉素(bleomycin)或結構包含幾個稀有氨基酸、糖、1個嘧啶環及1個平面結構雙噻唑?？鼓[瘤藥物醫學知識培訓第33頁抗生素博來霉素與一些金屬離子如亞鐵、銅離子絡合，形成博來霉素-金屬復合物，造成生成過氧化物或羥基自由基，從而引發DNA鏈斷裂，干擾DNA和RNA生物合成。抗腫瘤藥物醫學知識培訓第34頁抗生素絲裂霉素C（mitomycinC）機制：含有烷化作用，能與DNA雙鏈交叉聯結，抑制DNA復制，也能使部分DNA斷裂，周期非特異性藥品。應用：抗瘤譜廣，子宮頸癌，胃胰腺癌，肺癌，白血病，淋巴瘤。抗腫瘤藥物醫學知識培訓第35頁抗生素

絲裂霉素C雙活化及與DNA雙烷基化抗腫瘤藥物醫學知識培訓第36頁3.天然產物(NatureProducts)天然產物拓撲異構酶是生物體內廣泛存在一類必需酶,參加DNA復制、轉錄、重組、修復等所相關鍵核內過程。該類酶經過調整超螺旋、連鎖、去連鎖以及核酸解節作用,影響DNA拓撲結構。所以,明確該酶體內功效,了解它們發揮作用分子機制,對探討它們作為抗癌藥靶酶作用是很主要。近年來,已經有許多天然產物顯示含有干擾原核或真核拓撲異構酶活性,其中少數高活性天然產物及衍生物已用于治療癌癥,而且顯示了很好治療潛力?？鼓[瘤藥物醫學知識培訓第37頁天然產物喜樹堿（CPT）并非經過抑制TopoⅠ催化活性而起到殺死癌細胞作用,而是經過與TopoⅠ-DNA可裂解復合物(cleavablecomplex)可逆結合,形成CPT-TopoⅠ-DNA三元復合物,從而穩定了可裂解復合物,形成“路障”(roadblocker),使復制叉(replicationfork)不能進行下去,從而造成細胞死亡。喜樹堿（CPT）抗腫瘤藥物醫學知識培訓第38頁機制：能干擾DNA拓撲異構酶Ⅰ，破壞DNA結構，并抑制DNA合成，為周期特異性藥品，主要作用于S期，延緩G2期向M期轉變。與慣用抗腫瘤藥均無交叉耐藥性。應用：喜樹堿用于胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細胞白血病。羥喜樹堿用于原發性肝癌、頭頸部癌和白血病。天然產物抗腫瘤藥物醫學知識培訓第39頁天然產物鬼臼毒素（Podophyllotoxin）鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是從盾葉鬼臼（Mayapple）、美洲鬼臼（Podophyllumpeltatum）中提取出木脂體。主要抑制DNA拓撲異構酶Ⅱ，是一個古老民間藥品，主要用于治療痛風、止瀉，毒性大，不能用于臨床。抗腫瘤藥物醫學知識培訓第40頁天然產物臨床慣用其衍生物替尼泊甙（Teniposide)依靠泊苷（Etoposide）抗腫瘤藥物醫學知識培訓第41頁第四節干擾DNA合成藥物抗腫瘤藥物醫學知識培訓第42頁這類藥品是影響轉錄過程藥品，主要是指一些能嵌入DNA中，干擾模板功效藥品，又可稱為DNA嵌入劑，它們包含放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素，光芒霉素等。抗腫瘤藥物醫學知識培訓第43頁蒽環類這類藥品有一個蒽環平面，可經過它嵌合于DNA堿基對之間并緊密地結合到DNA上，從而抑制DNA及RNA聚合酶?？鼓[瘤藥物醫學知識培訓第44頁蒽環類機制：均為蒽環類抗生素，與DNA堿基對結合，破壞DNA模板功效，阻止轉錄。應用：急性淋巴細胞白血病、急性粒細胞白血病。阿霉素還用于實體瘤柔紅霉素和多柔比星柔紅霉素多柔比星抗腫瘤藥物醫學知識培訓第45頁光芒霉素蒽環類機制：除了破壞DNA模板功效，阻止轉錄外，還能阻斷甲狀旁腺激素對骨鈣代謝，降低血鈣?？鼓[瘤藥物醫學知識培訓第46頁放線菌素D機制：能嵌入到DNA雙螺旋鏈中相鄰鳥嘌呤和胞嘧啶（G-C）堿基對之間，與DNA結合成復合體，妨礙RNA多聚酶（轉錄酶）功效，抑制RNA合成。周期非特異性藥品?？鼓[瘤藥物醫學知識培訓第47頁第五節影響蛋白質合成藥物抗腫瘤藥物醫學知識培訓第48頁

??????2?123秋水仙堿類,長春新堿類(阻止微管蛋白聚合)紫杉醇、紫杉特爾（阻止微管解聚藥）三尖杉酯堿類L-門冬酰胺酶經過影響核糖體功效經過影響原料供給影響微管蛋白藥品抗腫瘤藥物醫學知識培訓第49頁

RR1R2CH3CO2CH3OCOCH3

長春堿(Vinblastine)

CHOCO2CH3OCOCH3