中藥注射劑不良反應與臨床合理用藥中國中醫科學院西苑醫院翁維良.1.16中藥注射劑安全性第1頁作為中藥創新發展一個標志，中藥注射劑已經有60多年發展歷史。20世紀40年代，在戰火硝煙太行山依據地，柴胡注射液創制成功，首開中藥注射劑之先河中藥注射劑安全性第2頁我國當前共有136種中藥注射劑。按照功效主治分類，清熱解毒類、活血化瘀類注射劑較多，其次是補益類、抗風濕類，抗腫瘤類，清熱利濕類注射劑等中藥注射劑安全性第3頁年8月，衛生部頒布《國家基本藥品目錄》收載了柴胡注射液、參麥注射液、生脈注射液、血栓通注射液（含注射用凍干粉）、血塞通注射液（含注射用凍干粉）、丹參注射液、脈絡寧注射液等品種，表明了其在臨床上主要地位。中藥注射劑安全性第4頁中藥注射劑主要有溶液型注射劑(含水針和靜脈注射劑)、注射用粉針和凍干制品、注射用混懸劑和注射用乳劑。中藥注射劑安全性第5頁從年11月到年11月，國家藥品不良反應監測中心共公布12期《藥品不良反應信息通報》，有10種中成藥因發生不良反應被通報中藥注射劑安全性第6頁其中中藥注射劑就有8種，包含：清開靈注射液、雙黃連注射液、葛根素注射液、穿琥寧注射液、參麥注射液、魚腥草注射液和蓮必治注射液。中藥注射劑安全性第7頁中藥不良反應匯報數量占ADR匯報總數13％中藥注射劑不良反應匯報占中藥不良反應病例匯報總數70%中藥注射劑安全性第8頁中藥注射劑不良反應分析約1/2—2/3為過敏反應多為輕度過敏反應很小部份嚴重過敏反應-甚至死亡，造成負靣影響大原因復雜、品種間差異大中藥注射劑安全性第9頁過敏反應又稱為變態反應，一些中藥引發與抗原抗體結合相關不良反應，造成組織損傷或生理功效紊亂病理改變及臨床癥狀各種多樣。常見為皮膚蕁麻疹、紅斑、紫癜等，嚴重時也會發生大皰性剝脫性皮炎，重者全身癥狀為溶血、血小板降低、白細胞降低、肝腎損害、呼吸困難、喘息、過敏性休克等危及生命。中藥注射劑安全性第10頁過敏反應普通規律人體首次用藥多不發生（有例外），因為其從接收抗原到抗體充分形成，需要一定時間，稱為潛伏期人體抗體充分形成后，再次用藥就會快速發病。致敏性會終生存在，當重復用藥時會再次發病過敏反應對相同或類似結構物質可能出現交叉或不完全交叉過敏。中藥注射劑安全性第11頁中藥注射劑在臨床應用中誘發過敏反應類型Ⅰ型（如過敏性休克、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、胃腸道與皮膚過敏反應）、Ⅱ型（如溶血性貧血、粒細胞降低和血小板降低性紫癜）、Ⅲ型（如血清病、腎小球腎炎、系統性紅斑狼瘡）、Ⅳ型（如接觸性皮炎、濕疹型反應等）中藥注射劑安全性第12頁Ⅰ型過敏反應臨床報道中藥注射劑不良反應絕大多數是Ⅰ型過敏反應，而且該類型病情進展快速，危險性高，輕易造成病人死亡，所以重點應放在Ⅰ型變態反應中藥注射劑安全性第13頁過敏反應好發部位肥大細胞多分布于呼吸道、消化道粘膜和皮下疏松結締組織，尤其是血管周圍，而產生IgE抗體漿細胞也多分布在呼吸道、消化道粘膜固有層和扁桃體等處，故一旦發生過敏反應，抗原作用于有IgE吸附肥大細胞，產生生物活性物質而出現一系列癥狀表現在這些部位就尤為顯著。中藥注射劑安全性第14頁比如：反應發生在皮膚可引發蕁麻疹；發生在呼吸道可引發支氣管哮喘和喉頭水腫；發生在消化道可引發腹痛、腹瀉。若全身受影響，則引發過敏性休克。中藥注射劑安全性第15頁葛根素注射液。不良反應為皮疹、哮喘，發燒、肝損害、溶血性貧血、過敏性休克、死亡。中藥注射劑安全性第16頁清開靈注射液。主要為過敏反應，嚴重過敏反應有造成死亡匯報參麥注射液。過敏反應與輸液反應，嚴重過敏反應為過敏性休克、呼吸困難、死亡中藥注射劑安全性第17頁雙黃連注射液。為過敏反應與輸液反應。包含嚴重過敏反應如過敏性休克、呼吸困難、剝脫性皮炎、甚至死亡中藥注射劑安全性第18頁穿琥寧注射液。不良反應有藥疹、呼吸困難、寒戰、發燒、血小板降低、過敏性休克。血管性刺激疼痛中藥注射劑安全性第19頁莪術油注射液。為過敏樣反應、皮疹、呼吸困難、過敏性休克、死亡中藥注射劑安全性第20頁蓮必治注射液。不良反應表現為急性腎功效損害、皮疹、頭暈、胃腸道反應、過敏樣反應等中藥注射劑安全性第21頁魚腥草注射液、復方蒲公英注射液、魚金注射液、炎毒清注射液、新魚腥草素鈉注射液、新魚腥草素氯化鈉注射液、注射用新魚腥草素鈉中藥注射劑安全性第22頁截止到06年5月31日，共收到魚腥草注射液等7個品種注射不良反應匯報5488例嚴重不良反應病例258例。其中過敏性休克132例，死亡44例尤其是年1－6月收到死亡病例匯報25例中藥注射劑安全性第23頁魚腥草注射劑ADR原因1藥材質量不穩定造成不一樣廠、不一樣批間差異。藥材，因為產地不一樣，受土質、氣候、采收季節等種植條件影響成份中藥注射劑安全性第24頁魚腥草注射劑ADR原因1藥材質量不穩定造成不一樣廠、不一樣批間差異。藥材，因為產地不一樣，受土質、氣候、采收季節等種植條件影響成份中藥注射劑安全性第25頁魚腥草注射劑ADR原因1藥材質量不穩定造成不一樣廠、不一樣批間差異。藥材，因為產地不一樣，受土質、氣候、采收季節等種植條件影響成份中藥注射劑安全性第26頁魚腥草注射劑ADR原因3干-鮮魚腥草存在差異有生產廠家用干魚腥草投料，是造成魚腥草注射液質量不穩定原因之一中藥注射劑安全性第27頁魚腥草注射劑ADR原因4鮮草運輸、保留中霉變、腐爛、變責問題鮮草中雜責問題中藥注射劑安全性第28頁魚腥草注射劑ADR原因5生產工藝問題蒸餾與非蒸餾中藥注射劑安全性第29頁魚腥草注射劑ADR原因6助溶劑吐溫80用量不一，有嚴重偏高吐溫缺靜注用標準吐溫質量問題吐溫引發ADR中藥注射劑安全性第30頁魚腥草注射劑ADR原因6不論是國產還是進口聚山梨酯80，均可引發豚鼠和犬陽性反應魚腥草注射液（9個企業，19批次）聚山梨酯80含量為0.07%～0.59%表明：不一樣企業生產魚腥草注射液中聚山梨酯80含量相差8倍，聚山梨酯80添加存在一定隨意性中藥注射劑安全性第31頁中藥注射劑ADR原因7肌注與靜注給藥嚴重不良反應發生不一樣

病例匯報總數嚴重 休克 死靜脈注射 4455 216 11331肌內注射 35 2 10 中藥注射劑安全性第32頁魚腥草注射劑ADR原因8不合理用藥靜脈用藥過多兒童大量使用不按適應證使用超量使用中藥注射劑安全性第33頁魚腥草注射劑ADR原因9企業對不良反應重視不夠缺乏對應組織與專業人員，尢其是臨床人員未進行監測風險意識不足應急反應能力差缺乏藥品經濟學概念中藥注射劑安全性第34頁魚腥草注射劑ADR原因10與其它輸液一起進行時，它們之間可能發生藥品相互作用，引發過敏反應中藥注射劑安全性第35頁魚腥草注射劑ADR原因11注射液說明書不規范功效主治使用方法用量禁忌注意事項等都有待完善中藥注射劑安全性第36頁魚腥草注射劑ADR原因12患者過敏體質中藥注射劑安全性第37頁魚腥草注射劑ADR原因13上市前臨床研究不足1.病例少2.研究時間短3.試驗對象年紀范圍窄中藥注射劑安全性第38頁魚腥草注射劑ADR原因14未進行上市后再評價1).在廣泛使用條件下藥品療效和不良反應2).新上市藥品與其它治療方法相比有何優點.針對注冊前因樣本量小和時間所限未能考查和處理假說和問題進行研究3).藥品長久效果和毒性中藥注射劑安全性第39頁4).用藥對象條件控制嚴5).研究目標單純6).難發覺發生頻率低于1%ADR7).需要較長時間才能發覺或遲發ADR中藥注射劑安全性第40頁魚腥草注射劑ADR原因15未采取有效辦法未變被動為主動國內外經驗與教訓應未吸收中藥注射劑安全性第41頁中藥注射劑優勢

1）藥效快速，作用可靠中藥注射劑改變了傳統中藥給藥方式，藥品直接進入血液循環，起效快速，能滿足搶救危重急病癥需要至關主要。許多品種成為急診基本和必備藥品。中藥注射劑安全性第42頁2）劑量準確，療效提升當代中藥注射劑制備工藝和質量控制標準，將有效和無效成份分離，定性或定量檢測技術發展使大部分藥品成份可知，使給藥劑量愈加準確。同時也提升了藥效物質含量，降低了有害成份，能愈加好發揮治療作用。中藥注射劑安全性第43頁3）防止口服給藥不足臨床上神昏、抽搐、厥脫狀態病人，需禁食、胃腸道手術病人，或者不能配合口服給藥病人，采取注射途經給藥能發揮特有作用。中藥注射劑安全性第44頁中藥注射用藥雖有優勢，但較口服給藥風險也增加。伴隨中藥注射劑應用增多,范圍擴大，其不良事件/不良反應報道也逐步增多。中藥注射劑安全性第45頁藥品警戒藥品警戒是對藥品整個生命周期,包含研發、生產以及上市前、后和臨床應用全過程風險管理,對全部潛在ADR苗頭進行監控和消除，不能消除應采取對應警告辦法,中藥注射劑安全性第46頁藥品警戒是一項衛生保健教授、制藥企業以及臨床醫師之間共享行動。 一個新藥商品化后,在上市整個生命周期中,必須接收利/弊評價;即藥品警戒是一項嚴格監測該新藥在不一樣人群中利與弊基本任務。 普通第一次評價是在上市后第3年;第二次評價是在第7年!中藥注射劑安全性第47頁注射液安全性進行全方面研究

處方、原料、輔料、生產工藝、質量標準、說明書及流通領域等。檢驗本企業藥品生產過程中不規范問題藥品生產企業生產過程中提取、純化、包裝等原因并針對提升藥品質量問題進行相關科研工作中藥注射劑安全性第48頁可選擇適宜監測方法，重點研究不良反應、嚴重不良反應發生及影響原因，并對其它不良反應進行必要分析和預防作用探索中藥注射劑安全性第49頁計算出不良反應,嚴重不良反應發生率，及過敏反應發生率重點發覺非預期不良反應開展注射劑不良反應發生機制深入研究綜合評價該品種風險/效益中藥注射劑安全性第50頁可選擇安全性監察方法臨床試驗和隨訪研究自發匯報系統處方事件監測

醫院集中監測門診監測病區監測中藥注射劑安全性第51頁探索并建立過敏反應臨床試驗觀察模式。并提出對應預防辦法和伎倆。中藥注射劑安全性第52頁中藥注射劑高效益常和高風險并存。中藥注射劑使用應明確臨床定位，嚴格掌握適應癥，嚴格按照藥品說明書使用，加強用藥監測，才能夠在最大程度上降低風險、提升用藥安全中藥注射劑安全性第53頁引導醫療機構臨床合理用藥，促進醫護人員、藥劑人員和公眾對合理使用中藥注射劑認識，深入提升藥品使用風險意識，切實保障患者用藥安全中藥注射劑安全性第54頁中藥注射劑臨床合理用藥1.中藥注射劑臨床用前要認真檢驗有沒有質量問題，包含液體澄明度、有沒有雜質、溶液瓶有沒有裂痕、鋁蓋有沒有松動、一次性輸液用具包裝有沒有破損以及使用期等中藥注射劑安全性第55頁2.微粒是引發輸液反應主要原因，當前發覺不溶性微粒有活性炭、橡膠屑和藥品殘渣等，輸入人體會引發肉芽腫、局部組織血栓和壞死等不良后果。為降低這類微粒產生，配液操作應注意以下幾點：中藥注射劑安全性第56頁在鋸割安瓿瓶時，因為安瓿玻璃脆性，產生許多無方向性玻璃微粒易被負壓吸入瓶內，假如操作不正確或沒有消毒處理，會將大量玻璃微粒吸入藥液中中藥注射劑安全性第57頁1只5ml安瓶，砂輪鋸割后掰開帶有玻璃微粒，如用酒精棉球擦拭后再開瓶，微粒污染降低1/4。中藥注射劑安全性第58頁配液時應注意藥液配制次序、加藥方法，尤其是粉針劑，應注意先將藥品充分溶解后，再加入輸液中中藥注射劑安全性第59頁配藥后放置時間也會影響藥液微粒和穩定性，放置時間越長越會增。有些藥品對配液時間有明確要求，如清開靈注射液稀釋后應在4小時以內使用。所以，應盡可能縮短藥品配液后擱置時間中藥注射劑安全性第60頁輸液器終端可有效截留各種路徑產生輸液微粒，是防止直徑較大微粒進入人體最終關卡。所以，選取合格輸液器非常主要。

中藥注射劑安全性第61頁3.溶媒是小容量中藥注射劑輸入靜脈載體。溶媒選擇對于確保藥品成份穩定性至關主要，因為在藥液溶解或稀釋時，藥液內微粒會劇增中藥注射劑安全性第62頁

輸液pH值低于5.9很輕易引發靜脈炎。微粒增加與稀釋后pH改變有較大關系，所以，合理選擇溶媒是有效降低中藥注射劑不良事件辦法之一中藥注射劑安全性第63頁4.輸液速度與輸液反應,輸液反應中輸液速度不妥是其主要原因。輸液速度過快可使循環血量急劇增加，加重心臟負荷，引發心力衰竭和肺水腫中藥注射劑安全性第64頁中藥注射劑滴速要適當慢些，用藥前10min內滴速宜控制在15～20滴/min并對患者進行親密觀察，10min后若無不良情況發生再將滴速調至30～40滴/min中藥注射劑安全性第65頁輸液速度常依據病人年紀、病情、藥品性質來調整，老年體弱、嬰幼兒、顱腦、心肺疾患者及老年人輸液均宜以遲緩速度滴入。中藥注射劑安全性第66頁5.中藥注射劑與其它藥品配伍研究尚不充分。與其它注射藥品混合使用，可能增加不良反應發生幾率和不可預知性，所以應嚴格恪守藥品說明書，盡可能單獨使用，不宜與其它藥品在同一容器中混合使用中藥注射劑安全性第67頁中藥注射劑說明書上要求防止與其它藥品混合靜滴，確實需要兩組或兩組以上液體治療情況下，需適當間隔一定時間；不序貫給藥，預防兩種藥品在血液中混合發生化學反應引發不良反應發生中藥注射劑安全性第68頁6.療程合理臨床上為了維持藥品在體內有效濃度，到達治療目標，需要連續用藥至一定次數或時間。療程長短和用藥間隔時間，是依據病情、