長期生存、驗證經典長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分加入驍悉的三聯方案是得到國際公認的肝癌肝移植術后免疫抑制方案雷帕鳴和驍悉的區(qū)別驍悉在肝癌肝移植術后推薦用藥方案簡介

——《原發(fā)性肝癌肝移植診治意見》上海復旦標準長期生存、驗證經典長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分研究人群對1995年6月1日至2004年4月30日間，年齡18–79歲的共19,279例（應用TAC+CS10,099人，應用驍悉+TAC+CS9,180人）成年初次肝移植受者病例資料進行分析。中位隨訪時間：2.14年(最長8年)主要觀察三聯和兩聯用藥后4年惡性腫瘤復發(fā)和惡性腫瘤導致死亡率的差異

(治療分組根據出院時的治療方案。)SRTR（美國移植受者科學登記中心）數據分析Adaptfrom

JRLakeATJ2005_MMFreduceriskofMalignant長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分人群基本特征長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分驍悉為基礎的三聯方案

——能顯著提高肝移植術后受者的長期生存盡管2組差異3.5％，但是由于樣本量非常大，p值非常小，所以有非常顯著的統計學差異！82.5%79.0%P<0.001長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分驍悉為基礎的三聯方案

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并不增加腫瘤的發(fā)生肝移植術后腫瘤復發(fā)中無論新發(fā)淋巴增殖性、新發(fā)尸體腫瘤和移植前腫瘤復發(fā)，加入驍悉的三聯方案都沒有顯著增加！長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分驍悉為基礎的三聯方案

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并不增加腫瘤相關死亡的風險長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分自環(huán)孢素后，“_______是在肝移植術后免疫抑制劑中不容質疑的最大進展？”--驍悉?雷帕霉素?長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分雷帕酶素的簡單介紹結構與FK506相似，作用位點比CsA和FK506更接近細胞分裂的后期，主要抑制T細胞的活化和增殖。Rap與胞漿內的FKBP結合，對鈣調素無作用，而是作用于激活T細胞的傳導通道中的mTOR（哺乳動物中的Targetofrapamycin，是細胞因子受體傳導細胞分裂信號的唯一必經之路），阻滯活化信號的下傳，從而抑制細胞因子驅策的T細胞增殖，抑制細胞周期從G1期到S期的轉化。長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分Wyeth公司在AST上發(fā)布的重要安全信息肝動脈栓塞：在兩個多中心、隨機對照的研究中肝移植患者在使用Rapa合并CsA或FK后出現肝動脈栓塞增加。大多數病例在移植后30天內發(fā)生此并發(fā)癥并導致了移植物丟失或死亡。Rapamune

在肝移植中的療效和安全性尚未建立，因此不推薦使用。長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分FDA要求對雷帕鳴的產品標注進行下列修改因免疫抑制作用，Rapa的使用會增加感染的發(fā)生，并有可能增加淋巴瘤和惡性腫瘤的發(fā)生，特別是皮膚腫瘤。只有擁有免疫抑制治療經驗和管理移植患者經驗的醫(yī)生才可使用Rapa。高脂飲食(861.8千卡，其中54.9%來自于脂肪)會改變Rapa的生物活性?！爱擱apa與CsA聯合時，患者服用HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類必須進行監(jiān)測，因為可能會導致橫紋肌溶解和其他在這些降脂藥標簽中所描述的不良反應。”“有移植手術相關愈合異常的報道，包括筋膜裂開和吻合口破裂（例如傷口，血管，氣道，輸尿管，膽道）?！遍L期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分FDA要求進行雷帕鳴的DA修改內容“Rapamune的所有臨床顯示血膽固醇和甘油三酯的水平在Rapamune治療組的患者都普遍高于AZA組或安慰劑組，并且與劑量相關，必須進行監(jiān)測，并需要降脂治療”“在接受CsA和Rapamune聯合治療的III期臨床中發(fā)現平均血肌酐明顯高于CsA與AZA聯合組或安慰劑組，而且肌酐清除率更低。在CsA和RAPA聯合的治療患者必須嚴密監(jiān)測腎功能，一旦發(fā)現血肌酐升高現象應該及時調整免疫抑制方案。在同時使用有腎毒性藥物時尤其需要當心?！薄跋啾劝参縿┙M在2mg和5mg/day的RAPA組明顯較高的副反應有：血膽固醇過高，高脂血癥，高血壓，皮疹，5mg/day組：貧血，腹瀉，低鉀血癥，血小板減少；2mg/day:痤瘡?！遍L期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分移植腎功能：Rapa有腎毒性Rapa+CsA:加重CsA腎毒性

GFR降低了7-10ml/min，且SCr水平較對照組高，即便減少CsA仍然會出現。單用Rapa也影響腎功能：低鉀血癥:意味著腎功能異常(7.4%)抑制腎小管細胞增生:影響缺血-再灌注損傷后的腎功能恢復。

Rapa增加了TGF

的產生，這與CsA的附加作用一樣。動物研究數據提示Rapa有腎毒性CellCept已證實無腎毒性

長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分血脂血脂很重要!與心血管疾病和慢性排斥有關

Rapa組仍有30-35%的患者使用他汀類藥物，而Aza組僅20%,Rapa劑量不變，減少CsA不能改善血脂水平減少Rapa劑量后，療效也有所下降他汀類藥物比較昂貴，并且與Rapa和CsA間有相互作用長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分感染Rapa的研究設計方案不能驗證CMV的發(fā)生情況Groth研究顯示Rapa組皰疹和肺炎的發(fā)生更多大多數MMF的研究沒有發(fā)現CMV的發(fā)生有差異MMF心臟移植的研究顯示移植后3年因感染導致的死亡率沒有增加長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分血液系統CellCept血液系統副反應易于控制Rapa可以產生血小板積聚現象

高危病人使用5mg

Rapa時應特別重視長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分Rapa主要的不良反應慢性移植物腎病死亡率病人治療棘手病人不適腎毒性

高脂血癥

肺炎(阻塞性氣管炎)

血小板減少和白細胞減少

腹瀉(GI不適)

傷口愈合延遲/囊狀淋巴管瘤

關節(jié)痛

皰疹病毒感染（口腔潰瘍）

肝毒性

長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分藥物間相互作用劑量/順應性

如果擔心藥物間的相互作用，即便非常謹慎，處方藥的配伍仍然很困難

Rapa與CNI的藥物間作用是雙向的MMF的藥物間相互作用小Rapa與他汀藥物、CNI’s合用有橫紋肌溶解的危險。Rapa必須在服用CsA4小時后使用，這會降低患者的順應性，尤其是一天需要三次服藥已觀察到痤瘡，水腫，關節(jié)痛和腹瀉等副反應

Rapa的心血管作用使其成為潛在的殺手MMF可與其他免疫抑制劑安全合用長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分藥代動力學半衰期長意味著出現一些顯著的副作用時，即便停藥這些副反應仍將持續(xù)至少4天必須和CsA分開服用，因此不是真正的一天一次，而是整個用藥需要一天3次生物利用度差，病人個體差異大必須使用負荷劑量!!!CellCept則不用Rapa半衰期57小時/生物利用度差長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分移植后糖尿病（TDM）MMF安全有效，不會導致

TDM大多數情況下，MMF不需要進行藥物濃度監(jiān)測不良反應是劑量相關性的。一旦試圖增加療效必須增加藥物劑量，這會導致副反應的增加Rapa需要監(jiān)測全血濃度--標本不容易保存Rapa毒性更大=需要嚴密監(jiān)測長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分費用比較使用CellCept時不需像要增加額外的藥物來降低血脂、血壓和其他Rapa合并癥（TDM)，因此價效比最高。Rapa使用2mg的劑量時比較便宜，但此時效果不佳，毒性更大。

長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分CellCept是自環(huán)孢素以后在肝移植術后免疫抑制劑中不容質疑的最大進展長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分GoldenStandardCellCept的價值——提高患者和移植物的長期生存CellCept價值長期生存優(yōu)勢療效和安全性完美相結合

的基石藥物DataisadaptedfromsurveyreportofChineseLiversymposium.驍悉的特性和價值CellCept特性減少遲發(fā)性急排減少肝炎復發(fā)，特別是HCV并不增加PTLD和腫瘤復發(fā)獨立的心、腎保護√更容易撤除和減免CS/CNI類副作用更大的藥物的使用√減少移植物丟失并延長患者生存長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分驍悉肝癌肝移植用藥方案介紹

——《原發(fā)性肝癌肝移植診治意見》上海復旦標準長期生存、驗證經典執(zhí)筆者：楊廣順，田利國參加討論的專家（以姓氏筆畫為序）：

田利國，呂毅，全志偉，沈中陽，冷希圣，嚴律南，陳實，陳規(guī)劃，楊廣順，周寧新，夏強，鄭虹，錢建民，彭志海，竇科峰，樊嘉長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分《原發(fā)性肝癌肝移植診治意見》上海復旦標準三聯方案1

驍悉+FK506（或其他環(huán)孢素A）+激素手術日：甲強龍術中1gIV，不用FK506。1月內停藥術后：驍悉0.75-1g/day，分2次。（移植72小時內開始服用。肝移植患者推薦術前4小時服用1g，術后0.75gBid）。建議長期使用！

他克莫司（FK506） 0.05－0.10mg/公斤（初始劑量）2/日（全血谷濃度5－8ng/ml）術后定期檢查他克莫司濃度，根據血液濃度及時調整用藥量。第一天FK5060.05mg/kg/day，分2次，經胃管/營養(yǎng)管給藥，以后用量根據濃度調整；甲強龍逐漸減量，用至術后第7天改為強的松20mg口服；服藥后24-48hr開始測定FK506濃度，獲得當日清晨血藥濃度報告，結合肝腎功能報告、血常規(guī)報告和并存感染情況，調整當晚和次日清晨用藥劑量。建議第一周到第二周8-10ng/dL（年齡>60歲患者5-10ng/dL），三個月后降低為5-10ng/dL。長期生存-驗證經典-肝癌肝移植部分三聯方案2

驍悉+西羅莫司+激素（1月后可用西羅莫司代替他克莫司）手術日：甲強龍術中1gIV，不用FK506。1月內停藥術后：驍悉0.75-1g/day，分2