設備及管道的清洗驗證

編號

山東齊魯制藥廠

年月日

設備及管道的清洗驗證方案

驗證結論:

驗證報告的起草職務日期年月0

驗證報告的審核職務II期年月日

驗證報告的批準職務日期年月日

目錄

一.引言

1.背景

2.執行及參考文件

3.驗證目的(Objectiveofvalidation)

4.驗證小組的成立

5.方案概要

二.質量標準

三.設備、管道的清洗驗證

四.日常監控與再驗證

五.驗證最終結果和評價

六.附錄

一、驗證報告的批準（Approval）

1..驗證小組的成立

組長：職務：日期：年月日

成員：

部門姓名職務日期

QA年月日

生計處年月日

QC年月日

設備處年月日

七車間年月日

計量室年月日

2.驗證報告的批準

審核人：職務：日期：年月日

審核人：職務：日期：年月日

審核人：職務：日期：年月日

審核人：職務：日期：年月日

批準人：職務：日期：年月日

二引言(introduction)

1.驗證背景(backgroundofvalidation)

哌拉西林鈉生產廠房位于本廠制劑樓北樓一層，專用于哌拉西林鈉無菌原料

藥的凍干生產，該生產線設備、廠房及公用系統已于2001年5月18日至2001

年5月21日進行了全面的驗證，驗證報告均已完成。

2摘要(Abstract)

本驗證是對哌拉西林鈉合成生產中潔凈區的直接接觸物料的設備和管道的清

洗方法的驗證。潔凈區的不銹鋼反應罐、三級濾器、不銹鋼凍干盤、凍干柜、快

速整粒機、濕法混合制粒機，出箱工具(鏟子、勺子、耙子)等的清洗驗證采用

擦拭法，對于內徑小、長度大的管道不適宜用擦拭法進行清洗驗證的，均采用浸

提法來進行清洗的驗證。本驗證是在哌拉西林鈉工藝驗證完成后進行，首先是進

行驗證方法(擦拭法與浸提法)的確認，計算出擦拭法和浸提法的回收率，然后

進行設備清洗的驗證。通過本驗證確認勒設備清洗方法的科學性、一致性和可控

制性，確認了設備清洗操作所需的資料和文件符合GMP要求。

三.驗證方案的簡介(introduction)

1.驗證目的(Objectiveofvalidation)

(1)驗證哌拉西林鈉生產中所用設備的清洗規程符合GMP的要求，驗證生

產設備按照清洗規程操作清洗后能夠達到GMP的要求，設備、管道通過擦拭法

和浸提法，確認設備及管道的清洗后的殘留及滅菌效果達到無菌原料藥的生產要

求。

(2)確認清洗操作所需的資料和文件符合GMP管理的要求。

(3)確認哌拉西林鈉合成設備的全部清洗操作處于可控制狀態(control),

確認哌拉西林鈉生產設備的清洗操作具有--致性(consistenal)和連續性

(confinuation)

2.驗證范圍(Scopeofvalidation)

(1)哌拉西林鈉合成所用的設備均為專用設備，料液在反應罐時沒有經過除菌

過濾，如果清洗處理不當，會導致最終產品的污染，因此決定對潔凈區內直接接

觸藥品的設備進行清洗的驗證，具體設備包括不銹鋼反應罐、三級濾器、不銹鋼

凍干盤、凍干柜、快速整粒機、濕法混合制粒機，出箱工具(鏟子、勺子、耙子)、

進料硅膠管道（具體操作驗證計劃）。

潔凈區的設備均制定了清洗規程與清洗標準，清洗規程見哌拉西林鈉生產

SOPPO-《設備清洗規程》。

（2）本次驗證計劃正常投產前工藝驗證時每天設備清洗完成后進行。

3生產需要清洗驗證的設備一?覽表（Describemanufacturingequipment）

設備名稱材質設備編號與物料接觸面積型號

反應罐不銹鋼11024381000L

反應罐不銹鋼11024391000L

反應罐不銹鋼11024401000L

三級濾器不銹鋼—

凍干盤不銹鋼—

凍干柜不銹鋼1104004

快速整粒機不銹鋼1202004

濕法混合制粒機不銹鋼1129031

出箱工具（鏟不銹鋼—

子、勺子、耙子）

進料硅膠管道硅橡膠—

4.采樣的方式(Typeofsampling)

A.反應罐、三級濾器、凍干盤、快速整粒機、濕法混合制粒機、出箱工具（鏟子、

勺子、耙子）清洗完畢后，由QC擦拭人員進入反應罐內部分別在設備內壁的頂

部、中部、底部（具體的擦拭位置如圖1）,用帶脫脂棉的橡膠框按照確定好的

擦拭方式進行擦拭。每次擦拭完成后，將脫脂棉放入潔凈的燒杯中，送質監處進

行浸提，監測。

B.進料硅膠管道、抽料硅膠管道用注射用水沖洗三次，取其沖洗液，放入

潔凈的燒杯中，送質監處進行浸提，監測。

反應罐擦拭位置如圖1:

凍干盤擦拭位置如圖2：

OO

O

OO

5.執行及參考文件(implementandreferencefile)

SOPPO《與藥品直接接觸的百級設備、容器、部件的清潔滅菌規程》

SOPPO《無菌原料藥十萬級合成工序設備、設施、容器、部件清洗、滅菌

操作規程》

SOPPO《無菌原料藥的分裝》

SOPPO《無菌原料藥出菌過濾器的滅菌》

SOPPO《萬級工序設備、設施、容器清洗滅菌操作規程》

6.驗證內容

本次驗證主要驗證車間內預原料藥直接接觸或間接接觸的設備、器具、容器、

管道等。主要包括：不銹鋼反應罐，凍干柜，凍干盤，快速整粒機，濕法混合制

粒機，出箱工具，管道等。

7.驗證方案概要

本方案的第一部分是對本方案的介紹，其中包括必要的相關資料的介紹以助于對

本方案的理解及本方案的實施。

本方案的第二部分是檢測設備及管道的殘留的質量標準。

本方案的第三部分是工序中管道、設備的清洗驗證。主要包括以下兒個方面:

（一）驗證目的。

（二）驗證計劃。

（三）擦拭法清洗驗證。

（四）浸提法清洗驗證。

本方案的第四部分是日常監控與再驗證

本方案的第五部分是驗證最終結果和評價

本方案的第六部分是附錄部分

四、洗驗證的質量標準

根據中國藥典臨床用藥須知169頁，哌拉西林鈉2kg以下嬰兒每日最小劑

量為lOOmg,成人最大劑量為24go

每批哌拉西林鈉產量為460kg,因此不銹鋼反應罐，凍干柜，也按快速整

粒機，濕法混合制粒機，出箱工具，管道等按460kg計算，

一.工序中設備、管道的清洗驗證

（一）目的：

1、摸索擦拭法和浸提法清洗驗證方法。

2、檢測清洗后設備、容器所附著的殘留物，確認殘留物量，對下批次產品

的生產不會造成不良影響。

（二）計劃：

本凍干周期結束后，計劃對直接接觸或間接接觸藥品的以下設備進行清洗驗

證：配料罐、硅橡膠送料管道、不銹鋼送料管道、三級過濾器、物料泵、凍干盤、

凍干柜、快速制粒機、濕法顆粒機等。

設備清洗主要采用擦拭法和浸提法。

（三）擦拭法

1.化學驗證使用的分析成分、擦拭材料、提取液的選擇及擦拭方

法的確定

1.1分析成分的選擇：

本車間生產的產品為哌拉西林鈉，根據《中國藥典注釋》（1990年版）的介

紹，哌拉西林鈉在水溶液狀態下，35℃；PH6.0?7.0時，哌拉西林鈉的降解半衰

期為155小時。本車間清洗時主要用PH中性的純水和注射用水，且清洗時間遠

遠小于其半衰期，故清洗后的殘留物中主要成分應為哌拉西林鈉，且哌拉西林鈉

在測試分析時較容易，因此本清洗驗證選用哌拉西林鈉為分析成分，通過測試其

殘留量檢測清洗效果是否達到預定的目的。

1.2擦拭材料和提取液的選擇：

擦拭材料應選擇粘附性強、易清洗的材料，因此首選使用脫脂棉。

因哌拉西林鈉在水中有較好的溶解度，故提取液首選注射用水。

1.3驗證方法與步驟

選擇棉簽作為擦拭材料，選擇注射用水作為提取液

1.3.1哌拉西林鈉從脫脂棉中到注射用水中的提取收得率試驗：

(1)首先制備濃度為100口g/ml的哌拉西林鈉25mlo

(2)取500上述溶液，加入棉簽中，此時已知道該棉簽中含有50ug

哌拉西林鈉。

(3)再將棉簽放到5ml注射用水中，超聲2分鐘來完成提取。

(4)按照上述(2)-(4)步驟進行四次實驗，進行定量分析，得出從棉

簽到擦拭材料到注射用水的回收率。回收率應大于50%o

(5)驗證結果分析與評價日期：年月日(測試

記錄見附錄3)

測試次數提取液含量提取總量收得率平均測試人

1

2

3

4

結論：

1.3.2擦拭方法的確定

在得到1.3.1項的收得率之后，應進行擦拭收得率的試驗，即經過擦拭后,

殘留物從設備表面擦拭到脫脂棉中的收得率。方法如下：

(1)首先制備濃度為100Ug/ml的哌拉西林鈉25ml。

（2）其次一個潔凈的不銹鋼凍干用盤及一個潔凈的開有lOXIOcm空洞

的橡膠框。

（3）將橡膠框放在該不銹鋼片上，在這個方框內涂上100口1上述哌拉西

林鈉。

（4）用蘸有注射用水的棉簽在此方框內橫向擦拭7次，垂直擦拭7次。

（5）將此棉簽放到注射用水中，在超聲2分鐘內來完成提取。

（6）計算從從擦拭部位到棉簽中的回收率。該回收率必須大于60%

（7）重復上述（2）-（6）步驟，分別在方框內橫向擦拭10次，垂直擦拭

10次；橫向擦拭13次，垂直擦拭13次；橫向擦拭16次，垂直擦拭16次；橫

向擦拭20次，垂直擦拭20次，分別將該棉簽放入5ml注射用水中超聲浸提2

分鐘，測試提取液中哌拉西林鈉含量，計算擦拭回收率。

（8）驗證結果與評價日期：年月日（測試記錄

見附錄）

測試次數提取液含量提取總量收得率

7X7次

10X10次

13X13次

16X16次

20X20次

結論：如果從擦拭部位到棉簽中的回收率大于60%,則證明此擦拭方

式是有效的。

（9）重現性驗證：

根據（8）項數據決定選用（X）次擦拭方法，再重復三次實驗，

為保證驗證數據的準確性，所有擦拭應由同一人進行，包括清潔后的擦拭測試。

測試結果：日期：年月日（測試記錄見附錄）

測試次數提取液含量提取總量收得率平均總收得率平均

1

2

結論:

1.3.3設備表面殘留物的計算：

經以上兩部試驗后，可獲得兩個收得率，其乘積即為設備表面到浸提液的總

收得率。在擦拭法清潔驗證中，當我們獲得浸提液殘留物濃度后，可以用以下方

法得出設備表面的實際殘留物量：

W=MXV/P

其中：

W——為被擦拭表面殘留物的實際總量

M——為浸提液中殘留物的濃度

V——為浸提液的體積

P——為擦拭和浸提的總收得率

2.擦拭法清潔驗證

說明：擦拭法清洗驗證主要針對以下設備：配料罐；凍干用不銹鋼盤、凍

干柜、快速整粒機、濕法顆粒機。在本凍干周期結束后清洗的同時實施。

2.1配料罐的清洗驗證

2.1.1配料罐的清洗：

按SOPPO《無菌原料藥十萬級合成工序設備、設施、容器的清洗、滅菌

操作規程》執行

2.1.1配料罐的清洗驗證：

配料罐清洗完成后，由QC擦拭人員進入罐內，采用測試回收率的方法在罐

體內選取3個點進行擦拭，擦拭后馬上由罐外人員進行超聲浸提，并立刻將浸提

液送質監處測試殘留量。擦拭點分別選取配料罐內有代表性的上下封頭和罐壁

（見下圖），清洗的殘留標準應為每平方厘米殘留哌拉西林鈉不大于10微克。

測試結果：日期：年月日（測試記錄見附件）

擦拭位置擦拭人提取液含量提取總量殘留量平均

上封頭Ug/100cm2

罐壁ug/100cm2ug/100cm2

下封頭Ug/100cm2

結論:

2.2快速整粒機的清潔驗證：

2.2.1快速整粒機的清潔

按SOPPO《與藥品直接接觸的百級設備、容器、部件的清潔滅菌規程》

執行

2.2.2快速整粒機的清潔驗證

該驗證擦拭在無菌室清洗間進行，擦拭位置選快速整粒機外殼內面，取兩個

點，殘留量標準為小于10微克/100平方厘米。

測試結果：日期：年月日（測試記錄見附件）

擦拭位置擦拭人提取液含量提取總量殘留量平均

1ug/100cm2

ug/100cm

2Ug/100cm"

結論:

2.3濕法顆粒機的清潔驗證：

2.3.1濕法顆粒機的清潔：

按SOPPO《與藥品直接接觸的百級設備、容器、部件的清潔滅菌規程》

執行

2.3.2濕法顆粒機清洗驗證：

濕法顆粒機的擦拭方式同上，擦拭點2個，位置選取較難清洗的蓋內側和混

粉腔底。標準同樣為10微克”00平方厘米。

測試結果：日期：年月日（測試記錄見附件）

擦拭位置擦拭人提取液含量提取總量殘留量平均

上蓋ug/100cm2

Ug/100cm

底部ug/100cm"

結論：

2.4凍干盤的清洗驗證

2.4.1凍干盤的清洗：

按SOPPO《與藥品直接接觸的百級設備、容器、部件的清潔滅菌規程》

執行

2.4.2凍干盤的清洗驗證：

凍干盤為驗證的重點，清洗后，隨機取4個凍干用盤，分別選2個盤的角和

2個盤的中心擦拭。合格標準為100微克/100平方厘米。

測試結果：日期：年月日（測試記錄見附件）

擦拭位置擦拭人提取液含量提取總量殘留量平均

1ug/100cm2

2ug/100cm2Ug/100cm~

3Ug/100cm2

4Ug/100cm2

結論：

2.5凍干柜的清洗驗證

2.5.1凍干柜的清洗

按SOPPO《與藥品直接接觸的百級設備、容器、部件的清潔滅菌規程》

執行

2.5.2凍干柜的清洗驗證：

清洗后與凍干柜箱板上選取4個點，分別位于第二層箱板的正面（2+）、第

一層箱板的背面（1-）、第十三層箱板的背面（13-）、第十四層箱板的正面（14+）。

合格標準為10微克/100平方厘米。

測試結果：日期：年月日（測試記錄見附件）

擦拭位置擦拭人提取液含量提取總量殘留量平均

2+ug/100cm2

1-口g/100cm2

Ug/lOOcm

13-Ug/100cm"

14+Ug/100cm2

結論：

（四）浸提法清洗驗證

1.浸提法清洗驗證簡介

對于擦拭法無法進行的設備、管道等，應使用此方法。本次驗證中計劃在料

液輸送管道；過濾器的清洗中使用此方法。

2.浸提液的選擇

由于本車間生產的哌拉西林鈉在水中溶解度較好，故選用注射用水作為浸

提液。

3.管道浸提收得率的試驗方法:

（1）取清潔的料液輸送管道，截取其中一段，其長度約為其內徑的2?6

倍

（2）用與管道同樣的材質封住管道的一頭，使其不泄漏液體。本驗證中

硅橡膠管可用硅橡膠塞封住，不銹鋼管可用同材質的不銹鋼板焊住（必須從內部

焊接）

（3）配制濃度為500Mg/ml的哌拉西林鈉溶液25mL取1ml液體均勻地

涂在管道內壁上，并涼干。即已知管道內壁上附有500ug的哌拉西林鈉。

（4）用該管道做為容器，用量筒計量水量，充滿注射用水，浸泡30分

鐘。

（5）取該水樣做相應其中哌拉西林鈉的檢測，測試濃度。

（6）該濃度X注射用水的體積/500Hg哌拉西林鈉=浸提收率。

（7）重復以上操作3次，以測試其重現性。

（8）硅橡膠管浸提測試結果：

測試日期：年月日（測試記錄見附錄）

測試次數提取液含量提取液體積提取總量收得率平均測試人

1

2

3

4

結論:

（9）不銹鋼管浸提測試結果:

測試日期：年月日（測試記錄見附錄）

測試次數提取液含量提取液體積提取總量收得率平均測試人

1

2

3

4

結論:

4.過濾器浸提收得率的試驗方法:

(1)配制一定濃度的哌拉西林鈉溶液，取一定體積的該液體均勻地涂在

潔凈的過濾器濾芯上，并涼干。即已知濾芯中粘附有一定數量的哌拉西林鈉。

(2)將濾芯安裝在潔凈的濾器內。

(3)定量向濾器內加入注射用水，使注射用水注滿濾器。

(4)常溫放置30分鐘。

(5)將浸泡水全部放入一潔凈容器中，進行充分混合。

(6)取該水樣做相應檢測，測試水中哌拉西林鈉的濃度。

(7)該濃度X注射用水的體積/已知粘附的哌拉西林鈉=浸提收率

(8)重復以上操作3次，以測試其重現性

(9)MILLIPORE除菌濾器的浸提收得率的試驗

試驗結果：日期：年月日(測試結果見附錄)

配制液配制液提取提取液提取液提取收得

次數平均測試人

濃度加入量時間含量體積總量率

1

2

3

4

結論:

(10)PALL濾芯浸提收得率的試驗：

試驗結果：日期：年月日(測試結果見附錄)

配制液配制液提取提取液提取液提取收得

次數平均測試人

濃度加入量時間含量體積總量率

1

2

3

4

結論:

5.硅橡膠料液輸送管道的清洗驗證

5.1料液輸送管道的清洗

按SOPPO《無菌原料藥十萬級合成工序設備、設施、容器的清洗、滅菌

操作規程》執行

5.2硅橡膠料液輸送管道的清洗驗證

清洗結束后，將硅橡膠管一頭用硅橡膠塞密封（或用閥門），用注射用水充

滿整根管道，注意將所有氣泡全部排出。浸泡30分鐘后將水放出并計量體積。

取浸泡水樣測試。水樣中哌拉西林鈉的濃度應小于5ppm。

測試日期：年月日（測試記錄見附錄）

提取液含量提取液體積合格標準測試人

W5ppm

結論：

6.不銹鋼管道的清洗驗證

6.1不銹鋼管道的清洗

按SOPPO《無菌原料藥十萬級合成工序設備、設施、容器的清洗、滅菌

操作規程》執行

6.2不銹鋼管道的清洗驗證

同硅橡膠管道的清洗驗證一樣，清洗結束后充滿注射用水關閉兩端的閥門，

浸泡30分鐘后排放，計量注射用水的體積（如果體積計量困難，可以量取管道

的長度，通過內徑計算出體積），取水樣進行化驗，標準同硅橡膠管一樣應小于

5Ppm。

測試日期：年月日（測試記錄見附錄）

提取液含量提取液體積合格標準測試人

<5ppm

7.不銹鋼打料泵的清洗驗證

7.1不銹鋼打料泵的清洗

按SOPPO《無菌原料藥十萬級合成工序設備、設施、容器的清洗、滅菌

操作規程》執行

7.2不銹鋼打料泵的清洗驗證