群體遺傳PopulationGenetics要點群體遺傳學相關概念。群體遺傳組成-基因頻率和基因型頻率。Hardy-Weinberg平衡定律及應用。影響基因頻率的因素。近親婚配及其對群體遺傳素質的影響。PopulationGenetics群體遺傳學研究群體的遺傳組成及其變化規律的學科。即研究群體中基因的分布、基因頻率和基因型頻率的維持和變化的科學。

在醫學領域，群體遺傳學是要探討遺傳病的發病頻率、遺傳方式、致病基因頻率及其變化的規律，以了解遺傳病在群體中的發生和分布的規律，為預防、監測和治療遺傳病提供重要的信息和措施。因此又稱之為：

遺傳流行病學（geneticepidemiology）。第一節基因頻率和基因型頻率一、群體(Population)：屬于一個物種、生活在同一地區、并能相互雜交的個體群，是物種的基本結構單位。二、基因庫(Genepool)：

是指一個群體所具有的全部遺傳信息,即在特定位點含有的全部等位基因。個體的基因型只代表基因庫的一小部分。群體中的遺傳基因和基因型需要保持平衡，才能保證人種的世代繁殖。在研究群體變化、群體中遺傳病的變化時，需要了解遺傳的發病率及其遺傳性狀，這就要了解某一基因的存在，分析并計算基因頻率。群體遺傳學研究工作的基礎了解群體中攜帶不同基因型個體的婚配形式。群體間的混合、遷移或分群對群體遺傳結構的影響。突變和遺傳重組引起的群體遺傳變異的速率。自然選擇對群體遺傳結構變化速率的影響。小群體中基因的遺傳漂變對群體遺傳結構的影響。群體遺傳學的關注點如何估計群體的基因頻率和基因型頻率?哪些因素可影響基因頻率?如何提高我們子孫后代的遺傳素質?群體的遺傳組成

GeneticconstituteofPopulation

各種基因在群體的分布或所占的比例，稱為群體的遺傳組成由于同一物種內不同群體間的遺傳變異主要在于基因頻率的差異,所以基因頻率是群體遺傳組成的基本標志。GeneticconstituteofPopulation群體的遺傳組成

=各種基因在群體里的分布或所占的比例Genotype&AlleleFreqs基因型頻率

指特定基因型的個體在群體中所占的比率。

基因頻率

指某一基因在群體出現的頻率，即一種等位基因占該座位全部等位基因的比率。

同一位點的全部等位基因的頻率之和為1。 (p+q)2=p2+2pq+q2=1HWequilibrium:allelefreqsremainconstantfromgenerationtogeneration,undercertainconditions.AllelefreqsGenotypefreqsGenepoolHardyWeinbergLaw:AaAAAaaaAllelesGenotypesAaAAAaaa

Freqs

pq

DHRFreq(A)：

p=D+1/2HFreq(a)：

q=R+1/2H基因頻率的計算

基因型基因型數量

基因型頻率

AA6000.60(D)

Aa2000.20(H)

aa2000.20(R)

合計

1000

1.0

p(A)=(600×2+200)/1000×2=[(600×2)/1000×2]+[200/1000×2］

=D+(1/2)H

q(a)=(200×2+200)/1000×2

=[(200×2)/1000×2]+[

200/1000×2]

=R+(1/2)H

Freq(LM)：0.03+1/2×0.296=0.178Freq(LN)：0.674+1/2×0.296=0.822Hardy-WeinbergEquilibrium第二節

Hardy-Weinberg平衡律

概念在一個無選擇，無突變，無限大的隨機交配群體中，其基因或基因型比例不隨世代的變化而變化，又稱遺傳平衡定律。如果一個群體達到了這樣的狀態，就是遺傳平衡的群體。

含義1.基因頻率將代代保持不變。2.一代隨機交配以后基因型頻率也將代代保持不變。

雖然顯性基因的作用可以掩蓋隱性基因的作用，但是在基因的世代傳遞過程中，各基因型的比例不變，因此，隱性基因并不會在世代傳遞中逐漸消失。即基因在世代傳遞過程中的隨機重組和分離，不影響群體中遺傳變異的平衡機制。Hardy-Weinberg平衡律需滿足的條件

基因型頻率無性別差異。群體容量無限大。隨機婚配，每個個體婚配機會完全均等。無突變，也沒有其它種群間的基因交流。無任何形式的自然選擇。即無選擇，無突變，無限大的隨機交配群體。Hardy-Weinberg平衡律的意義Hardy-Weinberg平衡律奠定了現代群體遺傳學的理論基礎。

揭示了基因頻率和基因型頻率的遺傳規律。預示了在一個大的群體中，種群的遺傳特性能夠保持相對的穩定。闡明了基因頻率和基因型頻率間的一般關系，從而為在各種情況下計算群體的基因頻率提供了依據。Frequencyofanyhomozygote=squareofallelefrequency/純合子頻率=基因頻率的平方Frequencyofanyheterozygote=2Xproductofallelefrequencies/雜合子頻率=2X等位基因頻率之積二、遺傳平衡定律的證明

設人群中某一位點有等位基因A和a，有AA、Aa和aa三種基因型（親代基因型）；配子中A基因頻率為p，a基因頻率為q，p+q=1；在隨機婚配的人群中，精卵隨機結合，子1代的基因頻率和基因型頻率表示如下：

子1代基因型及頻率

精子

A（p）

a（q）

卵A（p）AA（p2）Aa（pq）

子a（q）Aa（pq）aa（q2）

p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)＝1

二、遺傳平衡定律的證明子1代群體不同基因型個體間隨機婚配，各種婚配類型及其頻率：

將子1代的婚配組合歸納，共有6種婚配類型；不同的婚配類型的子2代中各種基因型的頻率不同：AA：p4+2p3q+p2q2=p2(p2+2pq+q2)=

p2

Aa：2p3q+2p2q2+2p2q2+2pq3=2pq(p2+2pq+q2)=2pq

aa：p2q2+2pq3+q4

=q2(p2+2pq+q2)=q2

即：p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)＝1

計算子2代基因型頻率：

計算結果表明：

子2代基因型頻率與子1代基因型頻率完全相同，如果連續推算后代基因頻率，結果都將一致。即，就這對基因(A、a)而言，群體中各基因型頻率保持不變，每代都是p2+2pq+q2，達到了平衡。

也就是說，當各基因型頻率符合數學表達式p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)＝1時，該群體就達到了遺傳平衡。

(p+q)2=p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)=1

達到遺傳平衡時：

D=p2

H=2pq

R=q2

如果某一位點有3個等位基因，將有6種不同的基因型，達到遺傳平衡時各基因型的頻率應為：(p+q+r)2=p2+2pr+q2+2qr+r2+2pq。

如，在ABO血型系統中，達到遺傳平衡時

P2(IAIA)+2pr(IAi)+q2(IBIB)+2qr(IBi)+r2(ii)

+2pq(IAIB)=1遺傳不平衡的群體，只要符合Hardy-weinberg定律的條件，只需經過1代，就可達到遺傳平衡。例如：在MN血型的調查群體中，

精子

p0(M)

0.2

q0(N)

0.8卵p0(M)0.2

p12(MM)

0.04

p1q1(MN)0.16子q0(N)0.8

p1q1(MN)0.16

q12(NN)

0.64

p12(LM

LM)+2p1q1

(LMLN)+q12(LNLN)

＝0.04

+0.32+0.64＝1這說明，一代以后，基因型頻率發生了變化，達到了遺傳平衡。三、遺傳平衡定律的應用

對于遺傳平衡的群體，可根據遺傳平衡定律的數學表達式計算有顯隱性區分的等位基因的頻率。依據遺傳平衡定律計算基因頻率的前提是將所研究的人類群體近似認為達到了遺傳平衡狀態。

1.估計基因頻率和雜合度已知白化病群體發病率為1/10000，即：q2(aa)=1/10000，那么，致病基因a頻率q＝0.01；正常基因A頻率p=1-0.01=0.99；攜帶者(Aa)的頻率2pq=2×0.01×0.99≈0.02。說明攜帶者的頻率是患者的200倍，也就是說，致病基因絕大多數存在于雜合子中。Example：尿黑酸尿癥為常染色體隱性遺傳病，約1,000,000兒童中有1個患兒，其發病率為0.000001。尿黑酸尿隱性基因頻率：

q=R1/2=（0.000001）1/2=0.001正常顯性基因頻率：

p=1-q=1-0.001=0.999雜合子頻率：

2pq=2×0.999×0.001=0.0022.X連鎖遺傳病

遺傳平衡群體中X連鎖基因的基因型頻率

女性男性基因型XAXA

XAXa

XaXa

XAY

XaY基因型頻率

p2

2pq

q2

p

q

女性X染色體上基因頻率和基因型頻率的分布與常染色體基因相一致。

男性由于只有一條X染色體，是等位基因的半合子，基因型頻率就等于基因頻率。

根據男性的發病率可直接得出基因頻率，男性的表型頻率等于相應的基因頻率。

男性紅綠色盲的群體發病率為0.07，表示群體中男性色盲致病基因頻率q=0.07；女性色盲患者的發病率q2＝

0.072＝0.0049，與實際觀察到女性紅綠色盲發病率0.5%相符。

q=0.07，p=1－q=1－0.07＝0.93，女性攜帶者頻率

2pq＝2×0.93×0.07＝0.1302≈13%。說明女性發病雖然很低，但攜帶者頻率卻高達13%。

Example第三節影響遺傳平衡的因素

遺傳平衡定律所要求的群體是理想群體，嚴格地說，這樣的群體在自然界中是不存在的，人類更是如此。遺傳平衡的影響因素包括突變、選擇、遺傳漂變、遷移、非隨機婚配等，在人類群體中只存在近似的遺傳平衡。突變和選擇是影響遺傳平衡的最重要因素。

一.基因突變（GeneMutation)引起群體遺傳變異的三個主要原因：基因變異，基因重組和基因在群體中的交流。基因突變是群體發生變異的根源，對于群體遺傳組成的改變有重要的作用：首先，突變本身改變了基因頻率；其次，突變又為選擇提供了材料。基因突變率：基因的一個等位形式在某一世代突變成另外等位形式的概率。在某一世代，基因的一個等位基因突變為另一個等位基因的頻率稱為突變率(mutationrate)。以一對常染色體等位基因A、a為例。A每代以頻率μ突變為a，而a以頻率v反向突變為A，最終達到平衡。中性突變–隨機漂變學說在分子水平上，僅很少一部分突變是有利的，多數突變是有害的、中性的。自然選擇是一種保存有利突變和消滅有害突變的進化過程。大部分新突變都將消失，少量新突變的固定依賴于隨機漂變。MutationinBacteriaAAAaaGenerationIAAaaaIIp=0.6;q=0.4p=0.4;q=0.6在等位基因A（p）和a（q）中，設A→a的突變率為μ，a→A的回復突變率為ν，每一代中：A→a比率為pμ=(1-q)μa→A比率為qν若(1-q)μ＞qν，則q增加；若(1-q)μ＜qν，則p增加；若(1-q)μ=qν，則p、q保持不變，群體達到遺傳平衡。在遺傳平衡時：（1-q）μ=qν化簡：μ-qμ＝qν

μ=qv＋qu=q（u+v）

q=μ/（u+ν），

p=v/（u+v）這說明：在沒有選擇作用的情況下，群體的基因頻率完全由u和v決定，即群體遺傳平衡是由等位基因雙向突變維持的。二、選擇（selection）

選擇：基因型的差別導致生存能力和生育能力的差別，選擇就是保留有利基因型的個體、淘汰不利基因型的個體。經過選擇，群體中適應性強的基因型個體增加，不適應的個體逐漸減少乃至消失。選擇包括自然選擇（naturalselection）和人工選擇（artificialselection），選擇是導致基因頻率變化的重要因素。在人類，導致基因頻率變化的主要選擇因素是自然選擇。（一）適合度

適合度(fitness)是指在特定的環境中，某一基因型的個體能夠生存并把他的基因傳給下一代的能力，通常用同一環境中不同個體間的相對生育率來衡量。

選擇主要是通過增加和減少個體的適合度來影響基因平衡。或者說，當一個群體的不同個體的適合度不同時，選擇就會發生作用。大多數情況下，選擇的作用是減少個體的適合度，適合度為0時，個體被淘汰。通常所說的“被選擇”即指被淘汰。

Example：

據調查，108個軟骨發育不全的侏儒，共有小孩27人；而他們457個正常的同胞，共生育582個小孩。如果軟骨發育不全患者生育能力與正常同胞相同，108人中應有多少孩子？

582×(108/457)=137.5而現在實際只有27個孩子，此癥的生殖適合度為：f=27/137.5=0.1963說明，由于疾病的影響，患者的相對生育率下降，約有80%的個體被淘汰。或者說，當正常個體每留下一個子代個體時，患者只留0.20個子代個體。（二）選擇系數

選擇作用的大小用選擇系數(selectivecoefficient,S)來代表，是指某一基因型個體在群體中不利于生存的程度，用生育率降低的程度來表示:S=1-f例如，軟骨發育不全癥患者的選擇系數是:S=1-f＝1-0.20=0.80

選擇系數越大，引起基因頻率的變化越明顯，對遺傳平衡的影響越大，這種選擇作用的強度稱為選擇壓力（selectivepressure）。

反之，如果選擇壓力降低則會使群體中的有害基因增加，即增加了群體的遺傳負荷。

遺傳負荷(geneticload)是指一個群體由于有害基因的存在而使其適合度降低的現象。（三）.選擇壓力改變的效應

選擇壓力的變化必然要影響群體的遺傳結構，表現為群體中某一表型的適合度增高或降低，與表型相應的等位基因的頻率也將發生改變。

1.選擇壓力增強

選擇壓力增強將使致病基因頻率向降低方向變化，選擇系數越高，致病基因頻率降低越快。2.選擇壓力放松

隨著醫學的發展和診療技術的進步，將使一些致死性遺傳病患者生存下來并有可能生育后代，即選擇壓力放松。這將引起致病基因頻率增高。三、遺傳漂變(geneticdrift)小群體中或隔離人群中，基因頻率的隨機波動稱為遺傳漂變(geneticdrift)。由于群體較小，所以等位基因在傳遞過程中會使有的基因固定下來而傳給子代，有的基因則丟失，最終使此基因在群體中消失。一個群體由最初的少數幾個人逐漸發展起來，則最初的人群對后代存在著顯著的影響，稱為“奠基者效應”（foundereffects）。遺傳漂變的速率取決于群體的大小。群體越小，漂變的速率越快，常常在幾代甚至一代后即可出現基因的固定和丟失。四、遷移(migration)

遷移又稱移居，遷移的結果使不同人群通婚，彼此滲入外來基因，導致基因流動，可改變原來群體的基因頻率，這種影響也稱為遷移壓力。遷移壓力的大小取決于：

1.遷出群體和接受群體間基因頻率的差異。

2.每代移入個體（基因）的數量。遷移壓力的增強可使某些基因從一個群體有效地散布到另一個群體，稱為基因流(geneflow)。對味盲(苯硫脲的嘗味能力缺乏,tt)的調查發現，在歐洲和西亞白人中，味盲基因頻率(t)=0.60。在我國漢族人群中，味盲基因頻率(t)=0.30。而在我國寧夏一帶聚居的回族人群中，味盲基因頻率(t)=0.45。可能原因：在唐代，歐洲和西亞的人，尤其是波斯人沿絲綢之路到長安進行貿易，以后又在寧夏附近定居，與漢族人婚后形成的基因流所致。舉例:

近親婚配(consanguineousmarriage)在3～4代之內有共同的祖先者均屬近親，近親之間的婚配稱為近親婚配。近婚系數(inbreedingcoefficient,F)有親緣關系的配偶，從他們共同的祖先得到同一基因，又將該基因同時傳遞給他們子女，使之成為純合子的概率稱為近婚系數。親緣系數(coefficientofrelationship)：有親緣關系的兩個人攜帶相同基因的概率。第四節近親婚配與近婚系數

（一）．同胞兄妹婚配

P1的A1基因傳給S，形成A1A1純合子的概率為1/2）4

S形成純合子A2A2、

A3A3、A4A4的概率也都是（1/2）4

4種純合子中任一種出現的概率，也就是總概率為4×(1/2)4=1/4

即：F＝1/4一、常染色體基因的近婚系數（二）．舅甥女婚配F＝4×（1/2）5=1/8（三）．表兄妹婚配

F＝4×（1/2）6

＝1/16(四)．二級表兄妹婚配

F＝4×（1/2）8=1/64(五)．半同胞兄妹婚配

F＝2×（1/2）4＝1/8

二、X連鎖基因的近婚系數X連鎖基因的傳遞規律：①女性有兩條X染色體，基因可以純合；男性只有1條X染色體，不可能形成純合子，因此，只計算生女兒情況下的近婚系數。②女性X染色體上基因向后代傳遞的規律與常染色體相同；男性X染色體上基因傳遞給女兒的概率為1，傳給兒子的概率為0。

例如：有一群體共100人，其中5人來自表兄妹婚配（F=1/16），7人來自二級表兄妹婚配（F=1/64），其余88人父母無親緣關系（F=0）。這一群體的平均近婚系數是：

116a=5×+7×164100=0.0042三、平均近婚系數

衡量群體近親婚配的程度及其危害性，用平均近婚系數（averageinbreedingcoefficient,a）

（一）近親婚配的隱性純合概率

近親婚配的危害主要表現在隱性遺傳病純合子患者的頻率增加。近親婚配所生子女的隱性致病基因純合子（aa）有兩種來源：

⑴來自共同祖先同一染色體上的基因,形成隱性純合子的概率為近婚系數F與隱性致病基因的頻率q的乘積Fq。⑵來自同一祖先不同染色體上的基因或不同祖先染色體上的基因，形成隱性純合子的概率為（1－F）q。

四、近親婚配的危害以上兩種情況合計，近親婚配產生隱性純合子的概率為：

Fq+(1–F)q2=Fq+q2-Fq2=q2+Fq(1-q)=q2+Fpq這表明：近親婚配產生隱性純合子的概率是在隨機婚配產生隱性純合子概率的基礎上再增加Fpq。因此，群體中隱性致病基因的頻率愈低，近親婚配的危害（絕對危害）也愈小。表兄妹婚配：q2+(pq/16)二級表兄妹：q2+(pq/64)(二)近親婚配產生隱性純合子的相對風險近親婚配產生隱性純合子的概率與隨機婚配產生隱性純合子的概率之比：

=(q2+Fpq)/q2=1+（Fp/q）。這表明：近親婚配導致隱性純合的相對風險總是大于隨機婚配。

（1）在q確定的情況下，F值愈大，

愈大；（2）在F確定的情況下，q值愈小，

愈大。因為p+q=1，q越小，p越大，1+（Fp/q）也越大；當q→0時，p→1，那么1+（Fp/q）→∝。這說明致病基因頻率越低，近親婚配的相對危害性越大。SeeYouthen!選擇（selection）自然選擇（naturalselection）和人工選擇（artificialselection）都是導致基因頻率變化的重要因素，就人而言，導致基因頻率變化的主要選擇因素是自然選擇。適合度(fitness，f)

是指一個個體能夠生存并把他的基因傳給下一代的能力，用相對生育率來表示。

選擇主要是通過增加和減少個體的適合度來影響基因平衡。或者說，當一個群體中的不同個體的適合度不同時，選擇就會發生作用。

選擇作用的大小用選擇系數(selectivecoefficient,S)來代表，是指某一基因型在群體中不利于生存的程度，用生育率降低的程度來表示:S