工藝用水系統風險控制技術2024/5/201系統性能測試風險控制系統使用與維護風險控制系統安裝風險控制系統設計中風險控制概述系統測試運行風險控制2024/5/202工藝用水的質量風險制藥生產中的其它原輔包按批檢驗和釋放;而作為輔料的制藥用水(飲用水\工藝用水)是通過管道連續流出的，隨時取用；其微生物屬性等質量指標通常無法連續實時檢測到，通常是先使用到產品中，若干天后才能知道其微生物指標是否合格，具有較高的質量風險。概述2024/5/203第九十七條水處理設備及其輸送系統的設計、安裝、運行和維護應當確保制藥用水達到設定的質量標準。水處理設備的運行不得超出其設計能力。-------新版GMP概述對工藝用水系統的要求保證制藥用水系統生產出的水在任何時候是好的，工藝用水系統生產質量的穩定性和一致性是藥品生產關注的重大問題；2024/5/204純化水系統(例)概述2024/5/2051、工藝用水系統的URS:用戶需求的幾個需求:水量要求:包括制備系統、儲存和分配系統水質要求功能規范：每一組件設備的功能需求、控制系統的功能需求設計規范：硬件的設計要求（如材料、安裝方面）、軟件的設計要求；文件資料系統設計風險控制2024/5/206設計依據:重點關注原水水質、工藝用水水質；原水水質：季節變化可能影響水質，需要提供一年四季的水質檢測報告；因環境的污染，建議提供歷年的數據，以便更全面的掌握原水質量變化的趨勢。預處理系統設計風險2024/5/207多介質過濾器：主要由不同粒徑的石英砂等（如錳砂、多孔陶瓷）材料組成，通過機械阻撓和吸附作用，截留水中懸浮顆粒、膠體、有機物、降低原水濁度對膜系統的影響。

預處理系統設計風險2024/5/208多介質過濾器：風險點1：填料松緊不適度，填料過松導致產生溝沉現象，水未被充分過濾，過緊影響流速；組裝時應注意松緊度；風險點2：原水中含有大量的懸浮物和膠體，多介質過濾器的污染負荷較大，影響處理效果；控制措施：通過在進水管道投加絮凝劑（吸附、中和、表面接觸），使水中大部分懸浮物和膠體變成微絮體在多介質截留而去除；添加絮凝劑需要注意原水的PH值，多數的絮凝劑靠水解產生膠體起到絮凝作用，PH值在6.5-7.5時，其溶解度最小，利于膠體的形成。

預處理系統設計風險2024/5/209活性炭過濾器：利用活性炭的吸附作用來除掉水中的有機物和余氯；風險點：活性炭過濾器因吸附了水中大量的有機物，導致微生物大量繁殖，從而影響預處理水質；測試表明消毒后平均3-6天后出水細菌數量可超過100cfu/ml；無專門的在線監測措施，取樣檢查將在幾天后知道結果。

預處理系統設計風險2024/5/2010炭濾對下游設備的影響：

當活性炭過濾器吸附飽和而又未及時更換活性炭時，原水中的鐵、有機物、余氯會直接進入軟水器，使樹脂中毒，樹脂一旦中毒，就無法用再生的方式使其恢復活性，同時余氯對下游中的RO膜、樹脂會產生氧化作用；由于去除了氯，原水不再防腐的成分，水系統從此處以后，應避免盲管、死水段存在；下游水處理設備必須具備微生物控制措施（清洗、消毒）

預處理系統設計風險活性炭過濾器的防污染：控制措施：定期對活性炭裝置采取消毒措施，如巴氏消毒。2024/5/2011原水軟化設計：風險點：原水硬度過高，鈣、鎂鹽在反滲透膜表面因濃度急劇升高而形成難溶于水的沉淀物，堵塞反滲透膜孔，使反滲透膜的使用壽命縮短。控制措施：配備軟水器來軟化原水。

預處理系統設計風險2024/5/2012反滲透膜：Φ<1nm的污染物，去除率≥90%細菌（0.4－1μm）病毒（0.02－0.4μm）反滲透膜孔（0.0001）

制備系統設計風險2024/5/2013反滲透裝置的防污染措施：風險點1：RO裝置分離的各種污染物質可沉積在膜表面，影響膜元件的性能；控制措施：設計自動沖洗功能，在工作結束后進行3－5分鐘的沖洗來加以去除。制備系統設計風險2024/5/2014反滲透裝置的防污染措施：風險點2：長期運行后，膜表面沉積較多的有機、無機鹽結垢，影響膜性能，影響水通量、產水水質；控制措施：配置清洗裝置，采用化學清潔劑，針對不同的材料的膜及污染進行清洗；但是應考慮清潔劑可能的殘留，建議使用的是成分明確的酸堿類清潔劑可以通過測試PH值來檢測。制備系統設計風險2024/5/2015反滲透裝置的防污染措施：風險點2：長期運行后，膜表面沉積較多的有機、無機鹽結垢，影響膜性能，影響水通量、產水水質；控制措施：配置清洗裝置，采用化學清潔劑，針對不同的材料的膜及污染進行清洗；但是應考慮清潔劑可能的殘留，建議使用的是成分明確的酸堿類清潔劑可以通過測試PH值來檢測。制備系統設計風險2024/5/2016分配方式的設計：不管采用哪種分配方式，其目的是：

維持水質，防止退化；

按一定溫度、流速輸送至使用點；

合理的的成本控制。循環系統設計風險2024/5/2017分配設計中“動態連續”配水：利用單個儲存容器來接收產水并在保證水質的前提下為不同工藝使用點供水，可以保證系統在用水高峰“動態連續”供水，此容器容積的合理選擇是至關重要的。循環系統設計風險2024/5/2018分配設計中“動態連續”配水：利用單個儲存容器來接收產水并在保證水質的前提下為不同工藝使用點供水，可以保證系統在用水高峰“動態連續”供水，此容器容積的合理選擇是至關重要的。（優點：壽命循環費低以及貯水箱周圍的復雜管路少和運行效率高得多；系統的可靠性應通過驗證來確認）循環系統設計風險2024/5/2019系統用水量和容量的設計：因各工藝使用點的使用條件不同，工藝用水的用水情況差異較大；與用水的連續性有關；與系統壓力有關；與用水點的溫度有關（高溫、低溫）；與用水點的多少有關循環系統設計風險2024/5/2020系統用水量和容量的設計：關注的風險：因系統水量確定不滿足工藝需求，可能導致輸送能力不足，管路中的水流形不成湍流，在回水總管路中水流流速達不到最低的要求（1m/s），嚴重的可能出現空管的現象；控制措施：在計算用水量前需要確定工藝用水的儲存、分配系統的設計方式，在此基礎上確定工藝過程中的最大瞬時用水量，并進一步確定系統容量。循環系統設計風險2024/5/2021系統用水量和容量的設計：關注的風險：因系統水量確定不滿足工藝需求，可能導致輸送能力不足，管路中的水流形不成湍流，在回水總管路中水流流速達不到最低的要求（1m/s），嚴重的可能出現空管的現象；控制措施：在計算用水量前需要確定工藝用水的儲存、分配系統的設計方式，在此基礎上確定工藝過程中的最大瞬時用水量，并進一步確定系統容量。循環系統設計風險2024/5/2022系統用水量的確定：每個使用點應當注解進水裝置操作壓力、流量和溫度范圍的正確值，以便確定實時的用水量。循環系統設計風險2024/5/2023系統用水量的確定：工藝過程中最大用水量的標準，根據藥品生產的全年產量，按照具體每一天分時用水量的統計情況來確定。循環系統設計風險2024/5/2024系統容量的確定：根據用水量確定系統容量，儲罐容量，泵的流量；與藥品生產的周期長短有關；儲罐容量通常為正常用水量的1/5到1倍；儲罐與制水設備的結合能滿足高峰用水量；制水的產品能滿足正常用水量；泵的最大流量能滿足高峰用水量+回水流量循環系統設計風險2024/5/2025儲罐設計的風險關注點：安裝疏水濾芯的除菌空氣過濾器（需要夾套加熱或電拌熱濾殼）；罐蓋、人孔應采用密閉設計；配備噴淋球，回水經噴淋球進行噴淋到罐壁；回水溫度、儲罐溫度。循環系統設計風險2024/5/2026控制系統常見功能設計：人機界面的權限設計；自動控制原料水、蒸汽機冷卻水的進給；儲罐液位與制水設備的聯機；制水設備不合格自動排放或回流；用水點開關與溫度調節；對一些運行參數可以設置顯示、監測、記錄、報警等控制系統設計風險2024/5/2027電導率監測的風險點：溫度對導電率測量有很大影響。為了消除溫度依賴，電率控頭和一種或多種算法溫度傳感器都將實際校正到標準溫度。

（建議僅用于過程控制和監控）控制系統設計風險2024/5/2028電導率監測的風險點：為了能正常工作，導電傳感器的安裝方式必須能使水不斷流過傳感器，這樣，氣泡或固體顆粒就無法在電極里變成截留物質，氣泡將導致預導電讀數低于預期值，而固體顆粒會影響各個方向的導電性。監測點主要設置于：制水設備出水點、分配系統回水點。控制系統設計風險2024/5/2029溫度監測的風險點：溫度經常在各部位監測和/或控制，以保證設備最佳運行和/或控制微生物。如果水溫度超過認可范圍，則可使用溫度聯鎖裝置，以防損壞薄膜、樹脂或設備。在控制溫度或使用熱消毒的配水系統中，溫度認為是至關重要的，它能保證系統正確運行或有效消毒。此時的安裝位置應注意安裝于最冷點（遠點）。控制系統設計風險2024/5/2030PH值監測的風險點：經常用標準溶液校準PH計；安裝時注意要求流速恒定，確保有較好的重現性；監測點主要設置于：RO膜的上下游、分配系統回水點。控制系統設計風險2024/5/2031流速監測的風險點：供水和制藥水系統的預處理區段可使用各種流量計，包括磁流計、質量流量計、渦流計和超聲波計。所有儀表都應按照生產廠說明進行安裝，以便保證正確操作；水流速率（或速度）可幫助減少微生物生長，并保持熱或冷系統的溫度。水流速率一般在起動進行驗證，但不連續監測，水流速率可以變化，并可監測，以供參考。控制系統設計風險2024/5/2032壓力監測的風險點：水壓可在純化過程中監測和控制，以保證設備最佳運行。通過濾清器監測壓差，以指示何時需要更換清洗裝置或零件。通過樹脂床測取壓差，可用于發現樹脂污垢和流量分配不佳。監測RO膜前后壓力，可提供膜污垢和銹垢預警。如果使用點要求最低壓力，那么，配水系統壓力控制是至關重要的。一般認為壓力不是臨界參數，不過，系統應始終保持正壓。壓力一般可監測，但僅供參考。控制系統設計風險2024/5/2033材質風險：材質不體無符合要求是高溫系統出現紅銹的原因之一，嚴重的可能出現生銹現象。安裝前檢查材質報告和材料上的爐號。系統安裝的風險控制2024/5/2034材質風險：材質不體無符合要求是高溫系統出現紅銹的原因之一，嚴重的可能出現生銹現象。安裝前檢查材質報告和材料上的爐號.(304及304L材質均無鉬Mo元素,不耐腐蝕)系統安裝的風險控制2024/5/2035表面光潔度風險：表面粗糙度,單位μm,表示材料表面高度偏差的平均數;Ra值越大,表面越粗糙;與工藝用水接觸的表面應拋光,表面粗糙度0.25μm-0.65μm為宜;表面的光潔度較低時,細菌容易附著于系統內壁,利于生物膜的生成.系統安裝的風險控制2024/5/2036電拋光的作用:表面拋光減少微生物及雜質的滯留,控制生物膜的生成.管路切割應保持平整,無變形;必要時對管件用平口機進行平整處理;系統安裝的風險控制2024/5/2037電拋光的作用:表面拋光減少微生物及雜質的滯留,控制生物膜的生成.管路切割應保持平整,無變形;必要時對管件用平口機進行平整處理;系統安裝的風險控制2024/5/2038自動焊接:優點:可確定標準焊接參數,連續焊接能確保質量;全封閉焊接頭同時保護內外兩側;通常不需焊接材料;可將人為失誤降到最低,對材料的破壞性較小;關注的風險點:焊接的管材應有較好的的同心度;焊接樣品,焊樣需留樣備查;每個焊縫需編號,制作軸測圖;焊接記錄和焊接人員資質等施工文件需要保留;惰性氣體保護效果;焊縫需要進行質量檢查.系統安裝的風險控制2024/5/2039焊接質量檢查:外觀檢查:焊縫光滑平整,無縫隙\砂眼\異物或其他雜質;焊接后表面顏色幾乎沒有改變，允許有黃鐨或稻草色，不允許黑色或藍色，更不得出現氣泡或炭化現象。焊接不透不準補焊內部檢查：一般按照20%焊口抽樣內窺鏡檢查，5%X射線探傷。系統安裝的風險控制2024/5