糖皮質激素的結構修飾StructuralModificationofGlucocorticoids**醫學院**臨床用途和適應癥哮喘鼻炎

皮炎免疫抑制(非典、新冠肺炎)風濕性關節炎自身免疫性疾病類風濕性關節炎不良反應和副作用高血糖胃潰瘍

水腫骨質疏松藥物依賴精神癥狀向心性肥胖糖皮質激素一類個性突出的傳奇藥物

糖皮質激素的發展概況1946$12000/g1955$3.5/g

我看到我們國家做出了可的松，非常地高興，我這顆螺絲釘終于發揮作用了。

——黃鳴龍糖皮質激素結構修飾的先導物用常規方法進行酯化，只有C21位羥基能被酯化，

位阻原因使C11和17位羥基難以被酯化。C21位的酯化修飾不改變藥物活性。可增加口服吸收率、改善溶解性或成為長效藥物。1.C21位修飾——酯化以氫化可的松為先導化合物，在C1,2位脫氫得到氫化潑尼松(潑尼松龍,強的松龍)。抗炎活性比氫化可的松大4倍，而鈉潴留副作用不變。2.C1,2位修飾——脫氫C1,2位引入雙鍵后，藥物構象從半椅式變為船式，增強與糖皮質激素受體的親和力，改變了藥代動力學性質。在A環1,2位引入雙鍵是一種成功的修飾方法，后來研發的強效糖皮質激素分子中均具有1,2位雙鍵。椅式半椅式船式2.C1,2位修飾——脫氫在氫化可的松C9位引入α-氟取代得到氟氫可的松：抗炎活性比氫化可的松強10倍以上；但由于鈉潴留副作用增加更多(約50~80倍)，內用易引起水腫，通常作為治療皮膚病的外用藥。引入9位氟可以增加相鄰11位羥基的離子化程度，從而增強與受體的親和力，強效糖皮質激素幾乎都有C9位氟取代。3.C9位修飾——氟取代單純C9位氟取代導致抗炎活性和鈉潴留副作用同時增加，無較大應用價值。在患腎上腺癌病人的尿液中發現氫化可的松的16α-羥基代謝產物，抗炎活性依舊保持，而鈉潴留副作用明顯降低。4.C16位修飾——羥基在16-羥基氫化可的松的基礎上，將C1,2位雙鍵和C9α-氟取代一并引入，得到鈉潴留副作用進一步降低的曲安西龍，將C16α-和17α-羥基制成縮酮即為曲安奈德，作用時間延長。因此在16位同時引入基團可以抵消9位氟取代的鈉潴留副作用。4.C16位修飾——羥基將曲安西龍的16α-羥基用16α/β-甲基替換，由于立體位阻而使17位羰基側鏈氧化代謝受阻，可顯著增強抗炎活性，減弱鈉潴留副作用。由此得到地塞米松和倍他米松，均為強效糖皮質激素。4.C16位修飾——甲基地塞米松的C21位酯類衍生藥物C6位為代謝位點之一，在C6位引入氟取代可以提高藥物的代謝穩定性，從而增強活性。在曲安奈德的基礎上，在C6位引入α-氟取代，得到氟輕松。抗炎活性增強，但由于鈉潴留副作用增加更多，而只能局部用于皮膚消炎、抗過敏等。5.C6位修飾——氟取代C6位引入

-氟提高藥物代謝穩定性，增加糖皮質激素和鹽皮質激素活性(后者更多)。C1,2位引入雙鍵能增加糖皮質激素活性，不增加鹽皮質激素活性。C11位引入β-羥基才具有糖皮質激素活性。C16位引入

-羥基保持糖皮質激素活性；C16位引入

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-甲基增加糖皮質激素活性；兩者均降低鹽皮質激素活性。C9位引入

-氟，既增加糖皮質激素活性，又增加鹽皮質激素活性(后者更多)。C21位羥基成酯作用時間延長，穩定性增加。經典糖皮質激素的構效關系糖皮質激素新進展：吸入性糖皮質激素(ICS)在地塞米松C6位引入α-氟取代，將C17位β-羰基側鏈用硫酯替代，再將C17α-羥基丙酸酯化得到丙酸氟替卡松，作為吸入性糖皮質激素，用于過敏性哮喘和鼻炎的短期或維持治療。拓展藥物：丙酸氟替卡松拓展藥物：丙酸氟替卡松由于分子脂溶性較高，因此吸入過程中少數進入胃腸道的藥物難以被吸收；同時由于硫酯易被水解，被胃腸道吸收的藥物和少數進入肺毛細血管的藥物很容易被代謝失活。氫化潑尼松氫化可的松16α-羥基氫化可的松氟氫可的松曲安奈德地塞米松倍他米松氟輕松丙酸氟替卡松糖皮質激素的結構修飾總結曲安西龍除本節課學習的藥物外，請查找三個臨床上常用的糖皮質激素藥物，闡述他們各自的結構