諾如

病毒

1諾如病毒.知識講座5/9/2024背景自從美國引進輪狀病毒疫苗后，小兒輪狀病毒相關的急性胃腸炎大幅下降，而諾如病毒感染迅速發展，已遠遠超過輪狀病毒，成為了引起5歲以下小兒急性胃腸炎的首要元兇。

來自美國亞特蘭大全國疾病預防控制中心免疫和呼吸系統疾病中心的Payne博士等在3個監測中心開展的監測研究顯示，2009-2010年，諾如病毒導致了21%的小兒急性胃腸炎，而僅有12%是由輪狀病毒引起的，該報告發表于2013年3月的NEJM雜志上，引起了醫療界的廣泛關注。

2諾如病毒.知識講座5/9/2024

Payne等人通過NewVaccineSurveillance網絡收集三個監測中心（紐約羅切斯特大學醫學中心、田納西州范德堡大學醫學中心、俄亥俄州辛辛那提兒童醫院醫學中心）所在郡縣的前瞻性信息。分析包括2009-2010年間在這些中心診斷為急性腸胃炎的1295名5歲以下兒童，對其進行諾如病毒檢測。493名健康對照者也接受病毒檢測。

研究發現，小兒急性腸胃炎中的21%（2009年22%，2010年20%）諾如病毒測試呈陽性，患兒平均年齡為17個月。對照組中4%的小兒諾如病毒測試呈陽性，提示這個年齡階段存在無癥狀感染的概率較低。

3諾如病毒.知識講座5/9/2024研究期間小兒急性腸胃炎的輪狀病毒檢測呈陽性率較低（平均12%），從2009年的19%大幅下降到2010年的2%。對照組只有1個兒童病毒測試呈陽性反應。住院、急診、門診患者中輪狀病毒相關的急性胃腸炎比例也呈下降趨勢。而相比之下，2009-2010年間諾如病毒相關急性腸胃炎的住院、急診、門診率保持相對穩定。

4諾如病毒.知識講座5/9/2024諾如病毒相關急性胃腸炎的估計花費為：住院每次$3918，急診每次$435，門診每次$151（2009年美元匯率）按照諾如病毒的感染比例估算，每年引發的住院、急診、門診病例人數分別為14000、281000、和627000。每年治療費用共約有273萬美元（$）。

5諾如病毒.知識講座5/9/2024盡管每年諾如病毒都有不同的主要突變體，但大部分病毒樣本來源于GII基因組。該項監測性研究可能對美國更大范圍的5歲以下兒童不具有代表性，也不能準確地反映年初至年末疾病負擔的變化情況。但這些信息可能有助于確定最合適的候選疫苗以及接種疫苗的目標人群。6諾如病毒.知識講座5/9/2024結論？諾如病毒感染已成為兒童腸胃炎的首要元兇7諾如病毒.知識講座5/9/2024諾如病毒的分類和結構

諾如病毒是一類微小的單鏈RNA無包膜病毒，屬杯狀病毒科，主要有6個遺傳學分類，命名為GI至GVI。GI和GII包含了大部分人類致病性諾如病毒，進一步可分為30個不同的基因型其中Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ感染人類，Ⅲ、Ⅴ分別感染豬和奶牛。其中一個單一的基因型GII.4引起了1990年代中期以來的大多數諾如病毒暴發，并從此引入了有效的分子診斷監測技術。

8諾如病毒.知識講座5/9/2024諾如病毒形態為對稱的二十面球形體，無包膜，直徑26~35nm，相對分子質量為6200~6300，RNA7.5~7.7kb諾如病毒基因組編碼7個非結構基因和2個結構蛋白（圖1）。大部分RT-PCR分子診斷技術都以基因組中高度保守的RNA聚合酶序列作為擴增靶點。

9諾如病毒.知識講座5/9/2024

VP1是自組合為病毒樣顆粒(VLPs)的主要結構蛋白，從而被認為是潛在的疫苗靶點；VP2是較小的結構蛋白諾如病毒可利用VP1突出的P2結構域與人類組織血型抗原(HBGAs)的糖基相結合，這一機制被認為是病毒進入胃腸道上皮細胞的途徑（圖1）

HBGAs等位基因突變可能是導致人類對諾如病毒易感的原因每一個諾如病毒毒株都有與HBGA結合的能力，特定的遺傳背景決定了個體對病毒感染的抵抗力。例如，不分泌此類糖基的人群（腸上皮細胞表面不表達此類糖基的人群）對諾瓦克病毒（一類GI.1毒株）具有抵抗力10諾如病毒.知識講座5/9/2024圖1

諾如病毒衣殼的染色體組成和原子結構

11諾如病毒.知識講座5/9/2024傳染源與傳播途徑諾如病毒是重要的食源性病毒，可在人、豬、牛及鼠體內寄生并繁殖可通過人畜排泄物污染水源、食物、物品等傳播（其中水和食物是主要載體），也可以通過氣溶膠（如霧、煙、霾、煙塵等）在人和人之間傳播

12諾如病毒.知識講座5/9/2024GⅡ-4/2006b變異株也是我國流行優勢株人是諾如病毒胃腸炎唯一的傳染源，包括患者、隱性感染者和健康攜帶者糞便排毒通常發生在暴露后15h，在暴露后25~72h傳染性最強，可持續到癥狀消失后2周以上諾如病毒具有高度傳染性和感染劑量低等特點，有很強的感染力和致病力，最低感染劑量為10~100個病毒顆粒13諾如病毒.知識講座5/9/2024發病季節、年齡諾如病毒在環境中的存活能力強，可耐受的pH范圍為2~9，在60℃下加熱30分鐘仍具有活性，在低溫下能夠存活數年因此，諾如病毒感染全年均可發病，不過主要在冬季高發各年齡組均可發病，以年長者、兒童和體質虛弱者為重14諾如病毒.知識講座5/9/2024臨床表現

臨床表現及病程諾如病毒感染的潛伏期多為24~48h，最短為12h，最長可達72h患者發病突然，主要癥狀為惡心、嘔吐、發熱、水樣腹瀉、腹部絞痛和不適兒童患者嘔吐癥狀普遍，成人患者以腹瀉癥狀多見，24h內腹瀉可達4~10次。糞便為稀便或水樣便，無黏液、膿血、腥臭少數患者大便常規鏡檢可見少量白細胞，紅細胞罕見。15諾如病毒.知識講座5/9/2024

原發感染者的嘔吐癥狀明顯多于續發感染者。此外，患者尚可出現乏力、頭痛、寒顫、肌肉痛、腹痛、食欲減退和胃排空延緩等，也可見發熱、咽痛、流涕和咳嗽等呼吸道癥狀。病程通常為12~60h，最短為2h，最長可達6d。16諾如病毒.知識講座5/9/2024老年人、兒童、院內感染患者病程稍長，尤其是器官移植、存在免疫抑制及合并有慢性疾病的患者，此類患者易出現低血鉀有研究顯示，超過40%的80歲以上住院患者腹瀉病程大于4d，1歲以內兒童患者平均病程為6d恢復后，部分患者可遺留短期腸激惹17諾如病毒.知識講座5/9/2024診斷

主要依據流行季節、地區、發病年齡等流行病學資料，臨床表現和實驗室常規檢測結果冬季突然出現嘔吐、腹瀉等為主的癥狀，便常規很少發現紅白細胞，出現聚集病例時應高度懷疑該病應當排除常見細菌、寄生蟲及其他病原體感染和其他食物中毒18諾如病毒.知識講座5/9/2024

確診病例除應符合臨床診斷病例條件外，還應在糞便標本或嘔吐物中檢測出諾如病毒常用檢測方法有酶聯免疫吸附試驗、放射免疫法檢測糞便諾如病毒、血清抗體檢測、病毒分離，反轉錄聚合酶鏈反應(PCR)或熒光定量PCR檢測病毒核酸19諾如病毒.知識講座5/9/2024治療和防控策略

目前該病治療尚無特效抗病毒藥物，以對癥或支持治療為主，一般不需要使用抗菌藥物，多數患者預后良好

脫水是諾如病毒感染性腹瀉的主要死因，對嚴重病例，尤其是幼兒及體弱有慢性病的老年患者，應及時輸液或口服補液，以糾正脫水、酸中毒和電解質紊亂應加強觀察與護理，忌食生冷油膩、不易消化的食物，并且注意飲食衛生

20諾如病毒.知識講座5/9/2024特別要警惕該病的醫院感染暴發，做好預防與控制。諾如病毒胃腸炎是傳染性極強的消化道疾病，鑒于其傳播途徑多樣，帶毒者可傳播，人群普遍易感，缺少交叉免疫及病后免疫，病毒致病性強、易變異，對普通消毒劑耐藥，迄今尚無該病的疫苗預防等特點，近年來在醫院內的感染暴發流行呈增長趨勢。

21諾如病毒.知識講座5/9/2024

國內外經驗表明，諾如病毒胃腸炎醫院暴發流行控制較為困難，特別是對僅具備一個廁所的普通滿員病區，完全隔離患者，以及對流動大的家屬、陪護和私工進行管理教育極其困難。

因此在醫院這一極易造成傳播和流行的特殊公共場所，應提高對諾如病毒性胃腸炎的識別與認識，保持高度警惕，給予超標準防控。

22諾如病毒.知識講座5/9/2024醫院應建立對該病的監測，作好醫院內環境清潔衛生與消毒加強對醫護人員，護工，保潔、配餐人員的相關防病知識培訓當出現群發嘔吐、腹瀉等胃腸疾病癥狀的患者時，應盡早報告并隔離患者一旦發生流行，應及時發放該病感控指南與規范，充分隔離患者23諾如病毒.知識講座5/9/2024NEJM述評：免疫功能低下患者諾如病毒腸胃炎的防治24諾如病毒.知識講座5/9/2024傳染性胃腸炎是一種常見的急性疾病，雖然有自限性特征，但仍可使免疫功能低下的患者更加虛弱，甚至危及生命諾如病毒是引起免疫功能正常或低下者罹患胃腸炎的主要致病源（表1）。25諾如病毒.知識講座5/9/2024表1

胃腸炎的感染源

26諾如病毒.知識講座5/9/2024隨著報道的病例數目增長，諾如病毒越來越被認為是免疫功能低下者慢性胃腸炎的重要原因比較諾如病毒引起的免疫功能正常和免疫功能低下者的胃腸炎特征發現，不能充分清除體內病毒的患者可能有發生嚴重臨床結局的潛在可能性（表2）27諾如病毒.知識講座5/9/2024表2

免疫功能強健和免疫功能低下的宿主體內諾如病毒胃腸炎特征

28諾如病毒.知識講座5/9/2024有報道顯示，在先天性免疫缺陷、接受免疫抑制治療的器官移植者、癌癥化療者以及HIV感染者等免疫功能低下患者中，因諾如病毒感染而引起的疾病會持續很長時間。

29諾如病毒.知識講座5/9/2024研究者針對許多長期諾如病毒感染者體內病毒基因組長時間的進化和多樣性展開了詳細研究。感染者糞便樣本病毒變異體分析顯示，在感染急性期內即被治愈的免疫功能強健者體內，僅以一種單一的變異體為主，但對于處于諾如病毒感染慢性期的免疫功能低下患者，他們體內則存在多種病毒群落（圖2）。

這表明免疫缺陷下的慢性感染者允許多種諾如病毒群落在宿主體內繁殖，但迄今為止還沒有流行病學證據顯示這些變異體會成為社區流行菌株。

30諾如病毒.知識講座5/9/2024圖2

免疫功能強健和免疫功能低下的宿主體內諾如病毒變異體的分布

免疫功能低下者體內諾如病毒的多樣性和進化

31諾如病毒.知識講座5/9/2024雖然在諾如病毒長期感染中，有越來越多的病毒變異體出現，但與HBGA配基相互作用的氨基酸殘基仍保持著高度保守性這一發現證實了病毒與腸上皮細胞相互結合的重要性。

32諾如病毒.知識講座5/9/2024長期感染的免疫功能低下者體內脫落的諾如病毒，為研究由遺傳學改變導致病毒氨基酸改變的累積提供了難得的機會長期感染患者體內諾如病毒的進化相對快速（每年有3.3%的氨基酸發生置換）33諾如病毒.知識講座5/9/2024免疫功能低下患者諾如病毒感染的預防和治療

目前，對于諾如病毒胃腸炎主要采取支持性治療，重點在于對脫水的預防和逆轉。對于移植受者的慢性諾如病毒感染，還需在長期感染過程中對免疫抑制治療方案作出調整。

34諾如病毒.知識講座5/9/2024個體病例研究評估了被動抗體治療對諾如病毒胃腸炎的療效，但大多數研究證據并無對照母乳或免疫球蛋白口服治療研究結果復雜，很可能反應了治療中不同諾如病毒特異性抗體在質和量上的差異。35諾如病毒.知識講座5/9/2024免疫球蛋白和母乳均可由十二指腸成功吸收，（與胃部酸性環境不同）從而治療移植患者的長期諾如病毒感染但這一臨床途徑不能根除球蛋白缺乏患者體內的諾如病毒

36諾如病毒.知識講座5/9/2024一些常用的抗病毒藥物如利巴韋林，也可用于根除慢性感染者體內的諾如病毒有報道稱，對于免疫功能正常的患者，硝噻醋柳胺（一種抗原生動物藥）可縮短其輪狀病毒或諾如病毒感染性腹瀉癥狀持續的時間1例HSCT患者經過1天治療后其嚴重的諾如病毒胃腸炎癥狀即得到顯著緩解，但該病例的確切病毒載量未見報道，并且治療后病毒脫落仍持續了一個月因此還需要進一步的研究以明確這一藥物對于免疫功能低下患者的效應。

37諾如病毒.知識講座