主要內容一、補充申請管理二、本省近年來改變國內生產藥品使用期補充申請申報情況三、藥品使用期變更研究思緒四、常見問題分析1藥品有效期變更研究及問題分析第1頁補充申請管理《藥品注冊管理方法》將變更按照事項分為三層進行管理：國家局審批事項：18項省局審批國家局立案事項：11項省局立案事項：7項

共計36項內容2藥品有效期變更研究及問題分析第2頁國家局審批事項1．持有新藥證書藥品生產企業申請該藥品同意文號2．使用藥品商品名稱3．增加中藥功效主治、天然藥品適應癥或者化學藥品、生物制品國內已經有同意適應癥4．變更使用方法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥路徑5．變更藥品規格3藥品有效期變更研究及問題分析第3頁國家局審批事項6．變更藥品處方中已經有藥用要求輔料7．改變影響藥品質量生產工藝8．修改藥品注冊標準9．替換或減去國家藥品標準處方中毒性藥材或處于瀕危狀態藥材10．進口藥品、國內生產注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品包裝材料或者容器11．申請藥品組合包裝4藥品有效期變更研究及問題分析第4頁國家局審批事項12．新藥技術轉讓13．修訂或增加中藥、天然藥品說明書中藥理毒理、臨床試驗、藥代動力學等項目14．改變進口藥品注冊證登記項目，如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊地址、藥品使用期、包裝規格等15．改變進口藥品產地16．改變進口藥品國外包裝廠17．進口藥品在中國國內分包裝18．其它5藥品有效期變更研究及問題分析第5頁省局審批及國家局立案事項19．改變國內藥品生產企業名稱20．國內藥品生產企業內部改變藥品生產場地21．變更直接接觸藥品包裝材料或者容器（除上述第10事項外）22．改變國內生產藥品使用期23．改變進口藥品制劑所用原料藥產地6藥品有效期變更研究及問題分析第6頁省局審批及國家局立案事項24．變更進口藥品外觀，但不改變藥品標準25．依據國家藥品標準或者國家食品藥品監督管理局要求修改進口藥品說明書26．補充完善進口藥品說明書安全性內容27．按要求變更進口藥品包裝標簽28．改變進口藥品注冊代理機構29．其它7藥品有效期變更研究及問題分析第7頁省局立案事項30．依據國家藥品標準或者國家食品藥品監督管理局要求修改國內生產藥品說明書31．補充完善國內生產藥品說明書安全性內容32．按要求變更國內生產藥品包裝標簽33．變更國內生產藥品包裝規格34．改變國內生產藥品制劑原料藥產地35．變更國內生產藥品外觀，但不改變藥品標準36．其它8藥品有效期變更研究及問題分析第8頁補充申請：指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥申請經同意后，改變、增加或者取消原同意事項或內容注冊申請變更研制新藥、生產藥品和進口藥品已獲同意證實文件及其附件中載明事項，應提出補充申請補充申請是完善藥品注冊工作主要內容9藥品有效期變更研究及問題分析第9頁變更是指藥品相關各種信息改變，包含在生產、質量控制、安全性、有效性等方面所產生改變。變更貫通于藥品整個生命周期。變更研究主體是生產企業★生產企業對產品研發、生產情況、產品性質等了解最為全方面和準確★生產企業最為清楚變更原因、變更程度及對產品影響程度10藥品有效期變更研究及問題分析第10頁二、本省近年來改變國內生產藥品使用期補充申請申報情況09年申報數量：61同意：4910年1－6月申報數量：20同意：15同意百分比：79％11藥品有效期變更研究及問題分析第11頁三、藥品使用期變更研究思緒12藥品有效期變更研究及問題分析第12頁需提供申報資料1.藥品同意證實文件及其附件復印件2.證實性文件3.修訂藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明4.修訂藥品標簽樣稿，并附詳細修訂說明5.藥學研究資料13藥品有效期變更研究及問題分析第13頁需提供申報資料1．藥品同意證實文件及其附件復印件：包含與申請事項相關本申報品種各種同意文件，如藥品注冊批件、補充申請批件（變更地址、修訂說明書、變更工藝等）、商品名同意文件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂批件和統一換發藥品同意文號文件、《新藥證書》等。附件包含上述批件附件，如藥品標準、說明書、標簽樣稿及其它附件。14藥品有效期變更研究及問題分析第14頁需提供申報資料2．證實性文件：應該提供《藥品生產許可證》及其變更統計頁、營業執照、《藥品生產質量管理規范》（GMP）認證證書復印件等證實性文件。3．修訂藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明。4．修訂藥品標簽樣稿，并附詳細修訂說明。15藥品有效期變更研究及問題分析第15頁需提供申報資料5．藥學研究資料：提供申報品種長久穩定性試驗資料，使用期變更主要依據長久穩定性試驗結果。普通需采取最少3批生產規模樣品按照產品上市注冊時同意穩定性試驗方案進行考查。延長藥品使用期應不超出長久穩定性試驗已完成時間。16藥品有效期變更研究及問題分析第16頁穩定性研究試驗應參考相關法律法規及指導標準：《藥品注冊管理方法》、《中國藥典》《中藥、天然藥品穩定性研究技術指導標準》《化學藥品穩定性研究技術指導標準》等穩定性試驗資料除提供試驗結果外，還應提供相關試驗圖譜：包含薄層圖譜照片、相關物質及含量測定圖譜等穩定性考查項目中能提供圖譜。三批（普通要求生產規模）樣品自檢匯報17藥品有效期變更研究及問題分析第17頁穩定性研究試驗資料普通包含以下內容：1.供試藥品品名、規格、劑型、批號、批產量、生產者、生產日期和試驗開始時間。并應說明原料藥起源和執行標準。2.穩定性試驗條件，如溫度、光照強度、相對濕度、容器等。應明確包裝/密封系統性狀，如包材類型、形狀和顏色等。3.穩定性研究中各質量檢測方法和指標程度要求。18藥品有效期變更研究及問題分析第18頁穩定性研究試驗資料普通包含以下內容：4.在研究起始和試驗中間各個取樣點取得實際分析數據，普通應以表格方式提交，并附對應圖譜。5.檢測結果應如實申報，不宜采取“符合要求”等表述。檢測結果應該用每個制劑單位含有有效成份量（或有效成份標示量百分數），如μg，mg，g等表述，并給出其與0月檢測結果比較改變率。假如在某個時間點進行了屢次檢測，應提供全部檢測結果及其相對標準偏差（RSD）。6.應對試驗結果進行分析并得出結論。19藥品有效期變更研究及問題分析第19頁穩定性試驗方法：①影響原因試驗②加速試驗③長久試驗20藥品有效期變更研究及問題分析第20頁長久試驗長久試驗是在靠近藥品實際貯存條件下進行，其目標是為制訂藥品使用期提供依據。樣品批次和規模:普通要求生產規模三批樣品，需說明批產量等信息。包裝狀態：市售包裝對于原料藥所用包裝應采取模擬小桶，小桶所用材料與封裝條件應與大包裝（實際包裝）一致。21藥品有效期變更研究及問題分析第21頁試驗條件：溫度25℃±2℃，RH60±10%或溫度30℃±2℃，RH65±5%對溫度尤其敏感藥品，溫度6℃±2℃對包裝在半透性容器藥品，溫度25℃±2℃，RH40±5%或溫度30℃±2℃，RH35±5%穩定性研究中應對各項試驗條件要求環境參數進行控制和監測22藥品有效期變更研究及問題分析第22頁考查時間點：因為穩定性研究目標是考查藥品質量隨時間改變規律，所以研究中普通需要設置多個時間點考查樣品質量改變。普通考查時間點：0個月、3個月、6個月、12個月、18個月、24個月、36個月、48個月等。考查時間點設置應基于對藥品性質認識、穩定性趨勢評價要求而設置。總體考查時間應涵蓋所預期使用期，中間取樣點設置要考慮藥品穩定性特點和劑型特點。對一些環境原因敏感藥品，應適當增加考查時間點。23藥品有效期變更研究及問題分析第23頁考查項目：應選擇在藥品保留期間易于改變，并可能會影響到藥品質量、安全性和有效性項目，方便客觀、全方面地反應藥品穩定性。依據藥品特點和質量控制要求，盡可能選取能靈敏反應藥品穩定性指標。普通地，考查項目可分為物理、化學、生物學和微生物學等幾個方面。詳細品種考查項目設置應參考質量標準及《中國藥典》現行版相關要求。24藥品有效期變更研究及問題分析第24頁穩定性研究中如樣品發生了顯著改變，則應改變試驗條件再進行試驗。普通來說，原料藥“顯著改變”應包含：1、性狀如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標準要求，及晶型、水分等超出標準要求。2、含量測定超出標準要求。3、相關物質如降解產物、異構體等超出標準要求。4、結晶水發生改變。25藥品有效期變更研究及問題分析第25頁普通來說，藥品制劑“顯著改變”包含：1、含量測定中發生5%改變（特殊情況應加以說明）；或者不能到達生物學或者免疫學效價指標。2、任何一個降解產物超出標準要求。3、性狀、物理性質以及特殊制劑功效性試驗（如顏色、相分離、再混懸能力、結塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標準要求。4、pH值超出標準要求。5、制劑溶出度或釋放度超出標準要求。26藥品有效期變更研究及問題分析第26頁使用期確實定：最終使用期確實定普通以長久穩定性試驗結果來確定，將結果與0個月數據進行比較以確定使用期。因為試驗數據分散性，普通應按95%可信限進行統計分析，得出合理使用期。如三批統計分析結果差異較小，則取其平均值為使用期，如差異較大則取其最短為使用期。若數據表明測定結果改變很小，提醒藥品是很穩定，則能夠不做統計分析。27藥品有效期變更研究及問題分析第27頁藥品使用期變更包含：①延長藥品使用期②縮短藥品使用期28藥品有效期變更研究及問題分析第28頁延長藥品使用期1.前提條件

①藥品生產工藝和生產過程質控方法、處方、質量標準、直接接觸藥品包裝材料和容器、貯藏條件等藥學方面情況沒有發生任何改變。②穩定性試驗應按照藥品上市注冊時同意穩定性試驗方案進行。③對于因藥品生產工藝或處方中已經有藥用要求輔料發生變更而延長藥品使用期不屬于這類變更范圍；對于因相關物質檢驗方法發生變更，使藥品上市注冊時同意穩定性試驗方案發生改變使用期改變也不屬于這類變更范圍。29藥品有效期變更研究及問題分析第29頁延長藥品使用期2、研究驗證工作使用期變更主要依據長久穩定性試驗結果。普通需采取最少3批生產規模產品（普通是指同意上市后生產樣品）按照產品上市注冊時同意穩定性試驗方案進行考查，假如有充分理由，也可采取中試規模產品進行穩定性試驗。延長藥品使用期應不超出穩定性長久留樣試驗已完成時間。藥品使用期最長不超出五年。30藥品有效期變更研究及問題分析第30頁縮短藥品使用期這種變更不包含因生產中意外事件或穩定性試驗中出現問題而要求縮短藥品使用期。普通而言，經過縮短藥品使用期，能夠更加好地確保藥品質量。變更主要依據長久穩定性試驗結果。明確縮短使用期原因，是什么原因造成，是藥品研制時考查不充分，還是工藝變更等造成藥品不穩定。應有充分理由31藥品有效期變更研究及問題分析第31頁使用期申請普通應是12個月、18個月、24個月、30個月、36個月等，提議沒有特殊情況不要采取14個月、16個月、21個月等這些月份。32藥品有效期變更研究及問題分析第32頁說明：對于國家局新同意品種，如需延長藥品使用期，提議采取同意后大生產規模三批樣品，重新進行穩定性試驗以確定其使用期。中國藥典附錄ⅪⅩC《原料藥與藥品制劑穩定性試驗指導標準》中要求“因為放大試驗比規模生產數量要小，故申報者應承諾在取得同意后，從放大試驗轉入規模生產時，對最初經過生產驗證3批規模生產產品仍需進行加速試驗與長久穩定性試驗。”33藥品有效期變更研究及問題分析第33頁四、常見問題分析34藥品有效期變更研究及問題分析第34頁1.資料不全：證實性資料不全。原說明書、包裝標簽、修訂說明不全。穩定性試驗資料中缺乏樣品普通信息如：批號、批量、生產時間、試驗考查時間等，沒有試驗方法（試驗條件）。對于多規格或包裝品種，只提供一個規格或包裝穩定性資料。穩定性資料中缺乏相關圖譜（薄層照片、相關物質和含量測定高效液相圖譜等）。缺乏變更原因或穩定性試驗結論。35藥品有效期變更研究及問題分析第35頁穩定性試驗考查項目不全：應依據質量標準、中國藥典、相關指導標準制訂考查項目常見缺乏項目有：相關物質、微生物程度等對于化學藥品應提供相關物質考查最少應提供穩定性試驗開始和終點微生物程度考查結果。對于質量標準中沒有項目應提供方法學研究資料。36藥品有效期變更研究及問題分析第36頁2.試驗數據不祥：對于穩定性試驗各個考查項目，能用詳細數值表示，應用詳細數值，不能只寫“符合要求”。比如：含量測定、相關物質要依據要求分出單個雜質和總雜質量，應用詳細數字表示。37藥品有效期變更研究及問題分析第37頁3.真實性方面問題：

①圖譜相同或類似

②圖譜信息不符合普通常理

③試驗數據與圖譜不對應38藥品有效期變更研究及問題分析第38頁39藥品有效期變更研究及問題分析第39頁40藥品有效期變更研究及問題分析第40頁41藥品有效期變更研究及問題分析第41頁42藥品有效期變更研究及問題分析第42頁43藥品有效期變更研究及問題分析第43頁4.圖譜規范性不符合要求

①圖譜排列次序不整齊，未建立與資料一一對應關系。

②缺乏標題，不清楚每張圖譜實際內容。

③缺乏必要信息（“禿頭”圖譜），對于進樣時間、打印時間等沒有表達。

④部分信息采取非統一術語，難以了解和評價。44藥品有效期變更研究及問題分析第44頁提議：

1.依據研究資料中各項研究內容先后次序，將圖譜與資料次序接合，應盡可能將資料與圖譜裝訂在一起，以防二者分離，難以對應。

2.對每一圖譜標出必要而清楚標題，務求了解上不會出現誤判，而不是僅以“圖一”、“相關物質圖譜一”、“穩定性圖譜一”等方式列出。45藥品有效期變更研究及問題分析第45頁提議：

3.對于HPLC、GC等具數字信號處理系統打印圖譜，應標明使用色譜工作站，并保