關于-利尿藥和脫水藥

思考:

利尿藥的分類、藥理作用、作用機制？利尿藥的作用部位與效能有何關系？為什么作用于髓袢升支粗段的利尿藥為高效利尿藥？常用的高效利尿藥有哪些？其作用原理及主要不良反應？氫氯噻嗪的藥理作用，作用機制及不良反應？第2頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

第一節利尿藥

diuretics

利尿藥是作用于腎臟，是直接抑制腎小管對水、鈉的重吸收，促進電解質和水的排泄，使尿量增多的藥物。臨床主要用于高血壓、心衰及各種心、肝、腎性水腫等疾病。

第3頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

利尿藥的分類按利尿藥的效能分類：

1.高效利尿藥：腎小球濾過率正常時，最大排鈉量為腎小球濾過鈉量的15%以上。

呋塞米

furosemide

(呋喃苯胺酸、速尿）依他尼酸etacrynicacid(利尿酸)

布美他尼bumetanide第5頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

2.中效利尿藥：

最大排鈉量為腎小球濾過鈉量的5～10%。

噻嗪類

thiazides（氫氯噻嗪)3.低效利尿藥：最大排鈉量為腎小球濾過鈉量的5%以下。

螺內酯

spironolactone(安體舒通)；

氨苯蝶啶

triamterene；乙酰唑胺acetazolamide.第6頁,共72頁，2024年2月25日，星期天皮質髓質第7頁,共72頁，2024年2月25日，星期天按利尿藥對電解質的影響分類：利尿藥可分為排鉀和保鉀兩大類；

1.排鉀利尿藥:

髓袢利尿藥和作用于遠曲小管近端的制劑;

主要藥物有:噻嗪類、呋塞米等。

2.保鉀利尿藥:

作用于遠曲小管遠端和集合管的制劑主要藥物有:螺內酯、氨苯蝶啶等。

第8頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第9頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

利尿藥的生理與作用部位(一).腎小球濾過：正常成人每日經腎小球濾過原尿約180L；而腎小管的再吸收率為99%以上;∴排出終尿1-2L;

作用于腎小球和腎小球類的利尿作用小，影響終尿量的主要因素為腎小管的再吸收。第10頁,共72頁，2024年2月25日，星期天(二).腎小管再吸收：

1.近曲小管：(1).原尿中85%NaHCO3；

40%NaCI、葡萄糖、氨基酸；

60%的H2O

在近曲小管被重吸收。(2).NaHCO3的重吸收由Na+-H+交換子觸發的;(3).作用近曲小管的利尿藥只有→碳酸酐酶（CA）抑制藥---乙酰唑胺(低效利尿藥)；第11頁,共72頁，2024年2月25日，星期天2.髓袢降支細段→只吸收H2O;3.髓袢升支粗段髓質和皮質部：

(1).再吸收濾過鈉量的30～35%;(2).對NaCI的重吸收依賴于管腔膜上的

Na+-K+-2Cl-共轉運子;(3).呋塞米等高效利尿藥抑制Na+-K+-2Cl-共同轉運系統,發揮強大的利尿作用→又稱為袢利尿藥。第12頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共72頁，2024年2月25日，星期天4.遠曲小管：

(1).再吸收濾過鈉量的5～10%;(2).對

NaCI的重吸收Na+-Cl-共同轉運子;(3).腎臟對尿液的稀釋功能：髓袢升支粗段、遠曲小管→相對不通透H2O，NaCI的重吸收進一步稀釋了小管液；(4).噻嗪類中效利尿藥通過阻斷Na+-Cl-共同轉運子而產生利尿作用;(5).Ca2+可通過Na+-Ca2+交換子而被重吸收,PTH(甲狀旁腺激素→升血鈣降血磷)

可促進對鈣的重吸收→尿鈣↓→血鈣↑

第14頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第15頁,共72頁，2024年2月25日，星期天皮質髓質第16頁,共72頁，2024年2月25日，星期天5.集合管:(1).

重吸收原尿中2-5%的NaCI;(2).醛固酮(aldosterone)通過對基因轉錄的影響→增加Na+、

K+通道以及Na+-K+-ATP酶的活性→促進Na+重吸收、K+排泄→保Na+排K+；(3).保鉀利尿藥:螺內酯、氨苯蝶啶(低效利尿藥)作用于此部位,氨苯蝶啶抑制Na+-H+交換、Na+-K+交換；螺內酯為醛固酮拮抗藥→排Na+保K+；∴為保鉀利尿藥。第17頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

常用的利尿藥

一.高效利尿藥：腎小球濾過率正常時，最大排鈉量為腎小球濾過鈉量的15%以上。

呋塞米

furosemide(呋喃苯胺酸、速尿）依他尼酸etacrynicacid(利尿酸)

布美他尼bumetanide第18頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

呋塞米

furosemide

(呋喃苯胺酸、速尿）

【藥理作用】

1.作用部位:

髓袢升支粗段（髓質部、皮質部）；

對NaCl的重吸收具有強大的抑制能力，又稱袢利尿藥；是目前最有效（強效、高效）利尿藥。

第19頁,共72頁，2024年2月25日，星期天2.利尿機制:(1).降低腎臟對尿液的稀釋功能:腎臟對尿液的稀釋功能：髓袢升支粗段、遠曲小管→相對不通透H2O，NaCI的重吸收進一步稀釋了小管液；髓袢升支粗段髓質和皮質部，對NaCI的重吸收依賴于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-共轉運子;第20頁,共72頁，2024年2月25日，星期天呋塞米等高效利尿藥與Na+-K+-2Cl-同向轉運載體蛋白呈可逆性結合→抑制Na+-K+-2Cl-共同轉運系統→減少NaCl的再吸收;→腎臟稀釋功能降低；(正常:髓袢升支粗段、遠曲小管→相對不通透H2O，NaCI的重吸收進一步稀釋了小管液；)第21頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共72頁，2024年2月25日，星期天皮質髓質第23頁,共72頁，2024年2月25日，星期天(2).呋塞米減少NaCl的再吸收,同時K+的重吸收也↓→

K+的在細胞內蓄積并擴散返回↓→導致的管腔內正電位↓→則減少了Ca2+、Mg2+再吸收的驅動力→使Ca2+、Mg2+的再吸收↓→長期使用低Mg2+血癥；(3).由于Ca2+在遠曲小管可被主動重吸收，∴一般不引起低Ca2+血癥；(4).由于Na+

的重吸收↓→輸送到遠曲小管和集合管的Na+

↑→又促進Na+-K+交換↑→使K+的排泄進一步↑→加重低K+血癥；第24頁,共72頁，2024年2月25日，星期天呋塞米抑制Na+-K+-2Cl-共同轉運系統→

NaCl的再吸收↓→同時K+的重吸收也↓→

Ca2+、Mg2+的再吸收↓第25頁,共72頁，2024年2月25日，星期天(5).降低腎臟對尿液的濃縮功能:

另一方面由于再吸收到髓質間液的NaCI減少→髓質高滲狀態降低→結果集合管尿液中水的再吸收減少→尿的濃縮功能受抑制→而產生利尿作用。3.最大效能：

(1).排泄原尿鈉量的20-30%；

(2).增加腎血流量（30%）；

(3).尿中Cl-、Na+、K+、Ca2+、Mg2+排出增加。第26頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

4.藥動學特點：

(1).口服、靜脈均可：

口服吸收迅速，30min起效，1h作用達高峰，維持6～8h；靜注5～10min起效，30min作用達高峰，維持2～3h。

(2).經腎排泄：大部分以原形經腎小管分泌和腎小球濾過而排泄，小部分（1/3）經膽汁排入腸道，t1/2≈1h。

(3).排泄快，不易引起蓄積。第27頁,共72頁，2024年2月25日，星期天5.利尿藥利尿試驗:

藥物:

呋塞米

furosemide第28頁,共72頁，2024年2月25日，星期天操作:家兔耳緣iv;第29頁,共72頁，2024年2月25日，星期天頸動脈插管,記錄血壓;第30頁,共72頁，2024年2月25日，星期天輸尿管插管,連于尿滴器,記錄尿滴數;第31頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第32頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

【臨床應用】

1.嚴重水腫:

心、肝、腎性各類水腫，多用于其

它利尿藥無效的各種頑固性水腫。

2.急性肺水腫和腦水腫：

(1).常用呋塞米，

(2).呋塞米通過利尿和擴張血管

,減少血容量和細胞外液進而減少回心血量。

第33頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

3.防治急性腎衰:

通過利尿促進有害物質的排泄和減輕腎小管萎縮壞死。

4.高血鈣癥:

呋塞米抑制Ca2+的重吸收,降低血鈣;5.加速某些毒物的排泄:

藥物中毒時可強迫利尿→加速毒物排泄。

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【不良反應】

1.水電解質紊亂：

(1).水和電解質紊亂可致“四低”：低血容量、低血鉀、低血鈉、低血氯性堿血癥(堿中毒);(2).長期使用應補鉀;

2.耳毒性：(1).發生可能與引起內耳淋巴液電解質紊亂有關;發生率：布美他尼＜呋塞米＜依他尼酸第35頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

(2).耳毒性表現:

為耳鳴、眩暈或暫時性耳聾;

利尿酸對耳毒性比呋塞米大，更易引起永久性耳聾;

本類藥物應避免與氨基甙類抗生素合用。3.高尿酸血癥:可誘發痛風;

4.胃腸道反應:常見惡心、嘔吐、上

腹不適、腹瀉，可致胃及十二指腸

潰瘍。

第36頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

二.中效利尿藥：

1.最大排鈉量為腎小球濾過鈉量的5～10%。

2.噻嗪類

thiazides（氫氯噻嗪)

3.效價從弱到強依次為：氫氯噻嗪<氫氟噻嗪<芐氟噻嗪<環戊噻嗪

4.中效利尿藥作用溫和、持久。

第37頁,共72頁，2024年2月25日，星期天【藥理作用】

(一).利尿作用:1.作用部位：主要在遠曲小管近端;2.利尿機制：與呋塞米有所不同。

相同點：

(1).降低腎臟對尿液的稀釋功能:

通過阻斷腎小管遠曲小管近端Na+-Cl-共同轉運子,抑制CL－、Na＋的再吸收,腎臟稀釋功能降低;第38頁,共72頁，2024年2月25日，星期天呋塞米等高效利尿藥與Na+-K+-2Cl-同向轉運載體蛋白呈可逆性結合→抑制Na+-K+-2Cl-共同轉運系統→減少NaCl的再吸收;→腎臟稀釋功能降低；(正常:髓袢升支粗段、遠曲小管→相對不通透H2O，NaCI的重吸收進一步稀釋了小管液；)(2).由于轉運到遠曲小管近端的Na+增加,

促進了K+-Na+交換,排K+增多;長期可致低血鉀;第39頁,共72頁，2024年2月25日，星期天不同點：

(1).由于遠曲小管近端位于皮質部，Na+、Cl-再吸收減少，只能增加皮質的滲透壓，而對髓質作用不明顯，降低腎的濃縮作用弱，∴是一種中效利尿藥；

而高效利尿藥→

降低腎臟對尿液的濃縮功能明顯；∵速尿另一方面由于再吸收到髓質間液的NaCI減少→髓質高滲狀態降低→結果集合管尿液中水的再吸收減少→尿的濃縮功能受抑制→而產生利尿作用。

第40頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第41頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第42頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

(2).可通過PTH(甲狀旁腺激素→升血鈣降血磷)的調節,Ca2+可通過Na+-Ca2+交換子而被主動重吸收:Ca2+通過頂質膜上的Ca2+通道和基側質膜上的Na+-Ca2+交換子(Na+-Ca2+exchanger)而被重吸收,對鈣的重吸收↑→Ca2+排出減少→血鈣↑、尿鈣↓→可減少Ca2+在腎管腔中的沉積→減少腎結石的發生率；(3)Cl-、Na+、K+、Mg2+排出增加；Ca2+排出減少。

第43頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第44頁,共72頁，2024年2月25日，星期天(二).抗利尿作用(抗尿崩癥作用)：

1.因排Na+使血漿晶體滲透壓降低，→口渴減輕；

2.抑制磷酸二酯酶(PDE),減少cAMP的分解,使遠曲小管和集合管cAMP增加;提高遠曲小管、集合管對H2O的通透性，增加對的H2O再吸收，→尿量減少；

AC

PDE

ATP

→

cAMP

→

5-AMP第45頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第46頁,共72頁，2024年2月25日，星期天(三).降壓作用：1.早期:

由于Na＋的重吸收減少,Na+排出增加；→尿量增多,血容量下降,血壓下降;

2.長期:(長期使用→低Na＋血癥)

由于Na＋的重吸收減少,Na+排出增加；使Na+-Ca2+交換減少,使細胞內Ca2+減少,

血管舒張平滑肌對縮血管物質反應性降低;血壓下降;

誘導動脈壁產生擴血管物質第47頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

【臨床應用】

1.水腫：治療各種原因（心性、肝性、腎性）所致的水腫，為輕、中度心臟性水腫首選的利尿藥。

2．高血壓：防治高血壓，作為基礎降壓藥與其它藥物合用,減少不良反應，提高療效。

3．尿崩癥:

腎性尿崩癥和加壓素無效的中樞性尿崩癥。

第48頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

【不良反應】

1．水電解質紊亂：

“四低”，低血容量、低血鉀、低血鈉、低血氯性堿血癥(堿中毒);

預防：合用保鉀利尿藥；

2．潴留現象：如高尿酸血癥可誘發痛風;

第49頁,共72頁，2024年2月25日，星期天3、代謝性變化，與劑量有關：

(1).高血糖:

可能是抑制了胰島素分泌,以及減少組織利用葡萄糖,糾正低血鉀后可部分翻轉高血糖反應;(糾正低血鉀后,對胰島素分泌的抑制作用↓);(2).高脂血癥:

可使血清膽固醇和低密度脂蛋白↑;∴糖尿病、高脂血癥患者慎用。

第50頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

4.過敏反應:

呋塞米

furosemide(呋喃苯胺酸、速尿)和布美他尼

bumetanide與碳酸酐酶抑制藥一樣,都是磺胺的衍生物,與磺胺有交叉過敏反應；輕者：皮疹；重者：溶血性貧血等。第51頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

三.低效利尿藥：

最大排鈉量為腎小球濾過鈉量的5%以下。

螺內酯

spironolactone(安體舒通)

氨苯蝶啶

triamterene

乙酰唑胺acetazolamide

醛固酮拮抗劑：螺內酯（安體舒通）；

K+－Na+交換抑制劑：氨苯喋啶；上述兩種為保鉀利尿藥，利尿作用弱、慢、持久，突出的副作用是高鉀血癥。

第52頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

（一）．螺內酯

spironolactone

（安體舒通）（Spironolactonam,Antisterone）

1.作用部位：遠曲小管和集合管;2.機制:(1).為醛固酮的競爭性拮抗劑，與醛固酮競爭醛固酮受體，對抗醛固酮在遠曲小管及集合管的保Na+排K+作用;(2).排Na+留K+,使尿中Na+及H2O排出增加。

第53頁,共72頁，2024年2月25日，星期天（－）螺內酯第54頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

3.作用特點：

(1).利尿作用弱、慢、久；口服1d起效，2～3d達高峰，維持3～4d；

(2).常與噻嗪類使用，用于伴有醛固酮增多的頑固性的心、肝、腎性水腫。

(3).不良反應：高血鉀，性激素樣副作用，男子女性化等。第55頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

（二）．氨苯喋啶

triamterene

1.作用部位：遠曲小管和集合管;2.機制:(1).直接阻滯遠曲小管和集合管的Na+通道抑制Na+-K+交換，產生排Na+利尿作用（2）.作用比安體舒通強,且不受血中醛

固酮的影響。

第56頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第57頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

3.作用特點：

(1).利尿作用弱、快、短；口服2～4h起效，6h達高峰，維持7～9h;(2).常與中效、高效利尿藥合用:

治療肝硬化腹水及其它頑固性水腫。

(3).不良反應：高血鉀;

第58頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

（三）．乙酰唑胺

acetazolamide

特點:1.作用部位：近曲小管；

2.作用近曲小管的利尿藥只有→碳酸酐酶（CA）抑制藥---乙酰唑胺(低效利尿藥)；

3.機制:(1).NaHCO3的重吸收由Na+-H+交換子觸發的;(2).抑制碳酸酐酶(CA）活性→抑制NaHCO3的重吸收;(3).抑制碳酸酐酶(CA）活性→H+生成減少→減弱Na+-H+交換→產生排Na+利尿作用.第59頁,共72頁，2024年2月25日，星期天脫水反應碳酸酐酶（CA）抑制藥---乙酰唑胺(低效利尿藥)→抑制CA的活性CA＋細胞內的再水化反應減少H+生成→減弱Na+-H+交換→產生排Na+利尿作用.第60頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

4.

應用:(1).由于利尿作用弱,有效利尿作用維持時間短(2-3天),∴臨床很少作為利尿藥使用;(2).乙酰唑胺還抑制眼部碳酸酐酶(CA）活性→抑制眼睫狀體產生房水→減少房水的產生→降低眼內壓→臨床主要用于治療青光眼;(3).乙酰唑胺還抑制腦部碳酸酐酶(CA）活性→抑制腦脈絡叢產生腦脊液→減輕腦水腫→用于預防、治療急性高山病所引起的頭暈、頭痛、腦水腫等。第61頁,共72頁，2024年2月25日，星期天分類藥物尿電解質排泄排鈉力主要作用部位

Na＋K＋

CI－

高效類：呋塞米

+++

+++++

～23％

髓袢升支

粗段髓質

利尿酸+++++++～23％和皮質部

中效類噻嗪類

+++++～8％遠曲小管

（氫氯噻嗪)近端

低效類螺內酯

+-+～2％遠曲小管

氨苯喋啶

+-+～2％和集合管

第62頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第63頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第64頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

第二節

脫水藥（滲透性利尿藥）常用脫水藥：

20%甘露醇(Mannilol)25%山梨醇

50%葡萄糖

脫水藥特點:(1).iv不易透過毛細血管進入組織;(2).易經腎小球濾過;(3).不易被腎小管再吸收;