關(guān)于磺胺類藥物抗菌增效劑磺胺類藥物開創(chuàng)了用化學藥物治療感染疾病的新紀元建立了抗代謝學說對醫(yī)藥的兩大貢獻第2頁,共37頁，2024年2月25日，星期天磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)1932年Domagk發(fā)現(xiàn)了百浪多息對鏈球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用可溶性百浪多息百浪多息第3頁,共37頁，2024年2月25日，星期天基本結(jié)構(gòu)？偶氮基團是藥效基團？1、沒有磺酰胺基的偶氮化合物無效；2、在體外無效，體內(nèi)有效；第4頁,共37頁，2024年2月25日，星期天3、病人尿中分離得到對乙酰氨基苯磺酰胺第5頁,共37頁，2024年2月25日，星期天基本結(jié)構(gòu)－對氨基苯磺酰胺對氨基苯磺酰胺在體內(nèi)體外都有抑菌作用早在1908年就合成第6頁,共37頁，2024年2月25日，星期天發(fā)展(第一階段)至1946年共合成了5500余種磺胺類化合物20余種應用于臨床磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等建立了磺胺類藥物的作用機制第7頁,共37頁，2024年2月25日，星期天第一階段代表藥物第8頁,共37頁，2024年2月25日，星期天發(fā)展（第二階段）抗生素的出現(xiàn)影響了磺胺類藥物的研究長效和中效藥物半衰期：11h第9頁,共37頁，2024年2月25日，星期天新進展磺胺乙基胞嘧啶:易吸收、活性高，溶解度大柳氮磺胺吡啶：慢性、潰瘍性結(jié)腸炎磺胺乙基胞嘧啶柳氮磺胺吡啶第10頁,共37頁，2024年2月25日，星期天發(fā)展從副作用發(fā)現(xiàn)新藥利尿藥降血糖藥氫氯噻嗪甲苯磺丁脲第11頁,共37頁，2024年2月25日，星期天作用機制*Wood-fields學說能與細菌生長所必須的對氨基苯甲酸產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾細菌酶系統(tǒng)對對氨基苯甲酸的利用對氨基苯甲酸：葉酸的組成部分第12頁,共37頁，2024年2月25日，星期天葉酸葉酸：微生物生長中必須的物質(zhì)，構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料第13頁,共37頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共37頁，2024年2月25日，星期天競爭性拮抗Bell-Roblin指出分子大小和電荷分布極為相似第15頁,共37頁，2024年2月25日，星期天競爭性拮抗利用分子軌道法計算的表觀電荷分布第16頁,共37頁，2024年2月25日，星期天代謝拮抗設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競爭性或干擾基本代謝物的被利用或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導致致死合成，從而影響細胞的生長。第17頁,共37頁，2024年2月25日，星期天基本代謝物第18頁,共37頁，2024年2月25日，星期天抗代謝物的設(shè)計已知基本代謝物，如何進行抗代謝藥物設(shè)計？多采用生物電子等排原理在藥物設(shè)計中廣泛應用前面學習的哪些藥物是抗代謝藥物？第19頁,共37頁，2024年2月25日，星期天藥物的選擇性？人體葉酸代謝第20頁,共37頁，2024年2月25日，星期天氨基與磺酰胺基必須處在對位，在鄰位或間位無抑菌作用單取代，吸電子基團使活性增強。可為酰基或雜環(huán)取代，如嘧啶、噻唑等。雙取代喪失活性其他芳環(huán)或引入其他基團，活性降低或喪失氨基游離或潛在的游離氨基有活性，否則無效構(gòu)效關(guān)系第21頁,共37頁，2024年2月25日，星期天抑菌活性與pKa藥物的酸性離解常數(shù)（pKa）與抑菌作用的強度呈拋物線關(guān)系，當pKa值在6.5~7.0時，抑菌作用最強。第22頁,共37頁，2024年2月25日，星期天代表藥物：磺胺嘧啶N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzenesulfonamide第23頁,共37頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)弱酸、堿性芳伯胺的性質(zhì)第24頁,共37頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)弱酸、堿性第25頁,共37頁，2024年2月25日，星期天弱酸性第26頁,共37頁，2024年2月25日，星期天磺胺嘧啶鹽磺胺嘧啶銀具有抗菌作用和收斂作用，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染，對綠膿桿菌有抑制作用第27頁,共37頁，2024年2月25日，星期天磺胺嘧啶鋅用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染第28頁,共37頁，2024年2月25日，星期天復方新諾明復方制劑磺胺甲噁唑與甲氧芐啶按5:1配伍抗菌作用增至數(shù)倍數(shù)十倍應用范圍也擴大

第29頁,共37頁，2024年2月25日，星期天抗菌增效劑與抗菌藥物配伍使用后，能通過不同的作用機制增強抗菌藥的抗菌活性例克拉維酸:β-內(nèi)酰胺類抗生素增效劑第30頁,共37頁，2024年2月25日，星期天甲氧芐啶5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺第31頁,共37頁，2024年2月25日，星期天作用機制可逆性地抑制二氫葉酸還原酶使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻，影響輔酶F的形成影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長繁殖受到抑制第32頁,共37頁，2024年2月25日，星期天增效機制第33頁,共37頁，2024年2月25日，星期天甲氧芐啶的應用與磺胺類藥物聯(lián)用，使細菌葉酸代謝受到雙重阻斷抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍，同時，使對細菌的耐藥性減少臨床治療呼吸道感染、尿路感染，腸道感染、腦膜炎和敗血癥等第34頁,共37頁，2024年2月25日，星期天選擇性對人和動物的影響較小甲氧芐啶對微生物的二氫葉酸還原酶的親和力是人和動物的10000～60000倍第35頁,共37頁，2024年2月25