抗菌藥物PK-PD臨床應用策略宋景春2024/3/24抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春細菌人體RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(PK)與藥效動力學（PD）是決定三要素相互關系的重要依據。過去對PK與PD多是分割看待，近年來國外關于PK/PD研究工作已得到許多學者的關注，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優化給藥方案的重要依據。抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春

內容簡介一、抗菌藥物的藥代動力學(pharmacokinetics,PK)二、抗菌藥物藥效學

(Pharmacodynamics,PD)三、抗生素PK/PD綜合參數四、PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導意義抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春藥代動力學與藥效動力學(PK/PD)方案時間濃度組織體液感染部位藥理毒理抗菌作用藥動學藥效學抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春一、抗菌藥物的藥代動力學1.吸收：

吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、達峰時間(Tmax)、血藥峰濃度(Cmax)等。2.分布：

表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結合率。

藥物脂溶性愈低，蛋白結合率愈高，易保留于血漿，Vd相對較小，如磺胺類，青霉素類，頭孢菌素類等。反之，Vd較大，如氟喹諾酮類，大環內酯類等，體內分布廣泛。3.代謝：

肝微粒體細胞色素P-450酶系統是藥物生物轉化的主要酶系。4.排泄：大部分抗菌藥物經腎排泄，部分經肝膽系統排出主要參數為：血漿消除半衰期(T1/2β)、消除速率常數(Ke)血漿清除率(CL)。

抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春吸收生物利用度（bioavailability，F）是指藥物被機體吸收進入體循環的相對量和速率，用F表示，F=（D/A）X100%。A為藥物直接進入體循環的所能達濃度，D為口服相同藥物劑量后體循環所能達到濃度。影響生物利用度的因素較多，包括藥物顆粒的大小、晶型、填充劑的緊密度、賦型劑及生產工藝等，生物利用度是用來評價制劑吸收程度的指標。抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春0AUCCmaxConcentrationTime(hours)AUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=Maximumplasmaconcentration吸收抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春分布表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）是指當藥物在體內達動態平衡后，體內藥量與血藥濃度之比值稱為表觀分布容積。Vd可用L/kg體重表示。Vd=給藥量*生物利用度/血漿藥物濃度Vd是一個假想的容積，它不代表體內具體的生理性容積。但從Vd可以反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結合程度。Vd≈5L表示藥物大部分分布于血漿Vd≈10~20L表示藥物分布于全身體液Vd>40L表示藥物分布于組織器官Vd>100L表示藥物集中分布至某個組織器官或大范圍組織內Vd越小，藥物排泄越快，在體內存留時間越短；分布容積越大，藥物排泄越慢，在體內存留時間越長。抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春排泄（Excretion）大部分抗菌藥物經腎排泄，部分經肝膽系統排出；尚可分泌至唾液、淚液、支氣管分泌物、痰液、乳汁中。腎排泄：青霉素類和頭孢菌素類大多品種、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經腎排泄。大環內酯類、林可霉素類等非主要經腎排泄，但也可在尿中達到較高濃度。腎功能減退時，主要要經腎排泄的藥物消除半衰期（T1/2β）延長，應適當調整劑量。膽汁排泄：大環內酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等主要或部分經肝膽系統排泄。氨基糖苷類、氨芐西林、哌拉西林等在膽汁中可達一定濃度。抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春與藥物排泄有關的PK參數血漿消除半衰期(T1/2)和消除速率常數(Ke)一級消除動力學血中藥物消除速率與濃度成正比，T1/2是恒定值，T1/2=0.693/Ke，經5個半衰期體內藥物基本消除干凈。如每隔半衰期給藥一次，則經過5個半衰期后，血藥濃度可達穩態。零級消除動力學藥物是按恒定消除速度消除，與血藥濃度無關。T1/2隨血藥濃度下降而縮短，不是固定數值，T1/2=0.5C0/K0。（K0為零級消除速率常數）。抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春血漿清除率血漿清除率（Plasmaclearance，CL）是肝腎等的藥物清除率的總和，即單位時間內多少容積血漿總的藥物被清除干凈，單位為：L/h，如按體重計算單位為L·kg/h。CL是肝腎等消除藥物能力的總和，反映機體清除藥物的能力，與機體的肝、腎等清除藥物的器官的功能狀態密切相關，在某個體的肝和(或)腎功能不良時CL值會下降并對藥物的消除產生影響。一般來說，肝功能差主要影響脂溶性藥物的清除率；腎功能差主要影響水溶性藥物的清除率，臨床可依據病人的肝或腎功能狀態選用藥物或適當調整劑量。抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春二、抗菌藥物的藥效動力學參數（抗菌藥物合理用藥技術平臺)1、MIC、MBC通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示MBC與MIC值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。2.累積抑菌百分率以MIC試驗中的藥物濃度為橫坐標，累積抑菌百分率為縱坐標描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價強度。抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春圖濃度-累積抑菌率曲線0102030405060708090100-101234567抗菌藥物濃度（logC）累積抑菌率（%）抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春

3、殺菌曲線

是抗菌藥物藥效動力學曲線。以藥物作用時間為橫坐標，以細菌計數為縱坐標描記的時效曲線。曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢復再生長期。可比較不同抗菌藥物的殺菌速度和持續時間。抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春抗生素殺菌曲線抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春4、聯合藥敏指數（FIC）（Fractionalinhibitoryconcentrationindex）B藥FIC指數=MICA藥聯用/MICA藥單用+MICB藥聯用/MICB藥單用FIC<0.5協同效應FIC>0.5-1相加效應FIC>1-2無關效應FIC>2拮抗效應抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春左氧沙星與頭孢硫脒聯用對糞腸球菌（n=30）濃度-累積抑菌率曲線注：△左氧沙星單用，▲左氧沙星聯用，○頭孢硫脒單用，●頭孢硫脒聯用抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春

抗生素后效應（postantibioticeffects，PAE）系指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續抑制的效應，是抗菌藥物對其作用靶細菌特有的效應。5.抗生素后效應（PAE）抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春TcfuPAE對照組實驗組FigPAE表示清除抗菌藥物后，實驗組與對照組恢復對數生長期時相當于細菌數目增加1lg的時間

抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春抗生素后促白細胞效應（PLAE）指細菌與抗菌藥物短暫接觸后，產生非致死性損傷，由于細菌形態改變，可增加吞噬細胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產生抗菌藥物與吞噬細胞協同殺菌效應，使細菌恢復再生長時間延長。PLAE是抗生素體內PAE時間較長的主要機制。CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-8抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春服藥后時間MICMPC血清或組織中藥物濃度MSW6.MPC-防細菌變異濃度（mutantpreventionconcentration，MPC）抗菌藥物治療時，當治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達到預期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內，即使臨床治療成功，也將可能出現耐藥突變。抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論

抗菌藥物治療傳統上以體外藥效學數據MIC、MBC、FIC、PAE等為指導。然而上述參數雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內抗菌藥物濃度實際上是連續變化的，因此不能體現抗菌藥物殺菌的動態過程。抗菌藥物PK/PD研究將藥代動力學與藥效動力學參數合二為一。抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春抗菌藥物藥代動力學與藥效學相關性模式圖抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春圖1.加替沙星殺菌曲線PK－PD相關性體外殺菌曲線研究注：從三種藥物不同濃度對E.coliATCC25922的殺菌曲線結果可見，加替沙星和阿米卡星的殺菌曲線顯示了明顯的濃度依賴性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴性，其殺菌活性的飽和狀態產生于4MIC處.抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春圖2.阿米卡星殺菌曲線抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春圖3.哌拉西林殺菌曲線

抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春濃度依賴的抗菌藥物

抗菌效果主要取決于藥峰濃度，其投藥原則是延長間隔時間增大每次劑量，氨基糖甙類藥物與喹諾酮類藥物屬濃度依賴，其他藥物如大環內酯，糖肽類，林可霉素及-內酰胺類的碳青霉素類介于時間與濃度依賴之間抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內酯類、兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不密切。可以通過提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應注意。用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數主要有：SBAFBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春AntibioticconcentrationMIC

Time24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpoint

24-hrAUC/MICandPeak/MICRatios

CorrelationofserumpharmacokineticswithMIC(susceptibility)ofanorganism

AreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio29抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春

SBA或FBA指給藥后可以殺滅99.9%細菌的最大血清或體液稀釋倍數，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數。研究表明,對于細菌性心內膜炎、菌血癥、中性粒細胞減少伴發熱等嚴重感染，峰值SBA應大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設計給藥方案的參考依據。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams&Wilkins抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春

AUIC指給藥24h內的AUC與MIC比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的AUIC應至少125SIT-1h，對G+球菌分為30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre)Cmax/MIC氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達到較高有效率。SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春0ConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveAUC:MICAUC:MICAUC:MIC抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春時間依賴抗菌藥物其抗菌效果主要求取決于血組織中的藥物濃度超過MIC的時間，而與血藥峰濃度關系不大。其投藥原則是縮短投藥間隔時間，而不必增大每次劑量，大多數β-內酰胺酶類屬時間依賴。

抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春時間依賴性藥物

β-內酰胺類、林可霉素類、磺胺類等。抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關，而與峰濃度關系較小，主要評價參數為:

T>MICAUC>MIC

時間依賴性藥物T>MIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春TimeAntibacterialconcentration

(μg/ml)2DrugADrugBADrugApresentatconcentrationof2μg/mlfor50%ofdosingintervalDrugBpresentatconcentrationof2μg/mlfor30%ofdosinginterval4680TimeaboveMICXBDosingintervalTimeaboveMIC

CorrelationofserumpharmacokineticswithMIC(susceptibility)ofanorganism

MIC

36抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春時間依賴性且

抗菌活性持續時間較長的抗菌藥物阿齊霉素等部分大環內酯類、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。主要評價指標：

AUC/MIC，T>MICT1/2?PAE如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可獲得較好療效。CraigWA.Beijinginternationalsymposiumonantibiotics(postcongressofthe7thWPPCCID,2000.)抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春給藥方案設計

為保證藥物在體內能最大地發揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應根據藥代動力學和藥效學相結合的原則給藥。青霉素類、頭孢菌素類和其他β內酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。抗菌藥物臨床應用指導原則

抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春0AUC:MICT>MICCmax:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=Maximumplasmaconcentration濃度依賴性抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春T>MIC在幾倍MIC(如4-5倍MIC)時殺菌速率即達到飽和。青霉素、頭孢菌素、單環類、碳青霉烯類t>MIC占給藥間隔時間比例最大殺菌療效：葡萄球菌≥40%;肺炎球菌和腸道細菌>60%β-內酰胺類≥50%、碳青霉烯類≥40%

抗生素使用目標：最長持續時間MICMoutonetal.InterJAntimicrobAgents2002;19:355-8

時間依賴性抗生素抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春AUC/MIC很多藥物具有時間依賴性抗菌特點，但一些品種的PAE持續時間長大環內酯類,氮雜內酯類,利奈唑胺,克林霉素,四環素類,萬古霉素,鏈陽菌素使用目標：最佳藥量MICMoutonetal.InterJAntimicrobAgents2002;19:355-8抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春四.PK/PD對不同類抗菌藥物

給藥方案的指導意義抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春時間依賴性抗菌藥物，當藥物濃度達到較高水平后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用

。不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線

1、β-內酰胺類抗生素抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春β-內酰胺類包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉素烯類、氨曲南等，其藥效學參數為T>MIC。該類抗生素為時間依賴性抗菌藥物，當濃度>4倍MIC時，其殺菌作用不再隨之增強。其PAE為部分濃度依賴性，對革蘭陽性菌有1～3h的PAE，對革蘭陰性菌除碳青霉烯有最長2h的PAE外，其余藥物缺乏PAE。對銅綠假單胞菌、大腸埃希氏菌、金葡球菌來說，T>MIC是β-內酰胺藥物殺菌效果的最佳指標，當藥物水平>MIC的時間占給藥間隔的40%～60%時，其殺菌效果最佳。抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春2、氨基糖苷類藥物PK/PD研究

氨基糖甙類抗生素對治療細菌引起的嚴重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應用。近年來PK/PD研究與個體化給藥方案和臨床治療藥物監測研究的進步，開創了氨基糖甙類抗生素新的應用前景，只要合理設計給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素較安全有效的應用于臨床。抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春氨基糖苷類日劑量單次給藥

1、提高抗菌活性

氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素，氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關。在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應注意Cmax不得超過最低毒性劑量。2、降低耐藥性發生

GouldIM,MilneKandJasonC.DrugExpClinRes.1990;16:621~8.3、降低腎毒性

VerpootenGA,GiulianoRA,VerbistL,etal.ClinPharmacolTher1989;45:22-274、降低耳毒性

FishmanDN,KayeKM.InfectDisClinNirthAm,2000，14(2):475抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春氨基糖苷類對236例革蘭陰性桿菌感染的患者Cmax/MIC與臨床療效關系圖注：結果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高，顯示了濃度依賴性的特點，當Cmax/MIC達到8～12時，臨床有效率高達90％，提示可通過增加給藥劑量來提高臨床療效。抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春

右圖Qd組第5號豚鼠左耳第一回掃描電鏡（×1700倍）外毛細胞局限的散在缺失左圖正常對照組第7號豚鼠左耳第一回掃描電鏡（×2200倍）抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春Bid組第6號豚鼠右耳第三回下段掃描電鏡（×1110倍）外毛細胞廣泛的散在缺失，累及第二排和第三排外毛細胞。抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春3、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究圖環丙沙星對銅綠假單胞菌的濃度依賴性殺菌曲線

抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春氟喹諾酮類抗菌藥物屬于濃度依賴性作用模式的藥物。AUC／MIC與細菌學療效最為相關，當AUC／MIC>100和／或Cmax／MIC>8時可發揮良好的細菌學療效。抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春4、大環內酯類PK/PD研究4種大環內酯類藥物對肺炎鏈球菌的殺菌曲線結果表明2種酮內酯類藥物Telithromycin和ABT-773呈濃度依賴性大環內酯類為時間依賴性，但其中的酮內酯類屬濃度依賴性。抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春對半衰期和PAE較長的新型大環內酯類藥物，如羅紅霉素、阿奇霉素，臨床采用每日1次給藥方案，克拉霉素采用每日2次給藥方案能收到良好效果；但對于半衰期和較短的紅霉素、琥乙紅霉素、乙酰螺旋霉素等，臨床應按半衰期推薦的給藥間隔時間給藥，即每日3～4次，這樣才能使藥物濃度高于MIC.抗菌藥物PKPD臨床應用策略宋景春5、糖肽類抗生素PK/PD研究(a)在萬古霉素2,

4,

8,

16,

和64倍MIC對S.

aureusATCC29213

的KCs.(b)在萬古霉素2,

4,

8,

16和64倍MIC對S.

epidermidis