新型協同氟康唑抗耐藥白念珠菌化合物的設計合成及活性研究侵襲性真菌感染（invasivefungalinfections,IFIs）屬于深部真菌病,是致病性真菌侵入人體組織、血液,并在其中生長繁殖導致組織受損、器官功能障礙和炎癥反應的病理改變及病理生理過程。念珠菌屬占主要致病菌的80%以上,其中主要為白念珠菌。其它常見的致病菌包括隱球菌、曲霉菌、毛霉菌等。對于免疫功能低下的人群,侵襲性真菌感染是造成發病率和死亡率高的重要原因。然而,目前仍缺乏可用于治療這些真菌病原體的抗真菌藥物。此外,現有的抗真菌藥物具有諸如對宿主的毒性、僅具有抑菌作用、真菌耐藥性等的問題。藥物的聯合治療是一種可以提高藥物有效性和減輕耐藥性出現的治療策略。其中抗真菌藥物和非抗真菌藥物的組合受到了廣泛的關注。已報道的可以協同氟康唑抗耐藥真菌的天然產物,如小檗堿、黃芩素、連翹酯苷、紫草素、姜黃素、光甘草定等,與氟康唑聯用,均可減少氟康唑的用藥劑量。然而上述天然產物需要進一步的結構改造,以克服其本身所固有的缺點,如:溶解性差、生物利用度低等,最終得到協同活性更加優良的活性化合物。課題組前期對小檗堿結構進行簡化,獲得了對耐藥白念珠菌協同活性與小檗堿相當或是略優的簡易分子。在此研究基礎上,選取2個活性較好的分子,化合物7d和3e進行結構改造,設計合成新的化合物并進行體外抗耐藥真菌活性篩選。保留胡椒環部分,對中間的酰胺鍵、右側的芳環和柔鏈部分進行結構優化,共獲得63個未見文獻報道的化合物。把中間的酰胺鍵換成雙酰胺鍵、酯鍵,設計合成hym-a-1⁷、hym-c-1³,協同活性數據顯示這兩類化合物基本無協同活性,提示該酰胺鍵對活性是重要的;柔鏈部分改變碳鏈的長短、取代基的類型和位置,設計合成hym-b-1⁵、hym-e-1¹8,hym-b-1⁵在酰胺鍵右側的β位碳原子上引入3⁶個碳原子的環烷基,在hym-e-1¹8酰胺鍵右側的α位碳原子上引入甲基,當與氟康唑（8.0μg/ml）合用時,對耐藥白念珠菌的協同活性范圍分別為1.0-2.0μg/ml、0.125-16.0μg/ml,hym-e-14是63個新分子中協同活性最優的化合物,在與氟康唑（8.0μg/ml）合用時,其MIC₈₀值為0.125/0.125μg/ml,優于對照藥3e與氟康唑（8.0μg/ml）合用時的MIC₈₀值（0.5/0.125μg/ml）,化合物hym-e-12和hym-e-8的MIC₈₀值在與氟康唑（8.0μg/ml）合用時均為0.5/0.125μg/ml,與活性與對照藥3e相當;右側的芳環區部分的結構優化包括:單個苯環的取代基優化（hym-a/b/c）、聯苯結構的優化及其取代基優化（hym-d-1⁹）、苯環通過烷氧鍵與苯環或聯苯結構相連（hym-f-1²1）。總體來看,聯苯結構活性要優于其它改造的結構,表明聯苯結構是一個重要的活性片段,右側含有三個芳環的化合物,活性結果不理想。而苯基上的取代基以氟原子和甲基取代活性較好,三氟甲基取代使活性降低,甲氧基取代無協同活性。設計合成的63個化合物均已