摘要生命科學是當前和未來世界科技主陣地和前沿學科，生物藥品也茲事體大，與社會的安定與人民的健康密切相關。其制藥過程紛繁復雜，且具有一定危險性，如若操作不當極可能釀成重大安全事故。因此，保證生物藥品的安全有效性是生物制藥過程中至關重要的一個環節。因而國家針對生物制藥程序制定嚴格的生產規定是重中之重，只有嚴格落實國家的各項規定，避免制藥過程中出現一系列問題如設備故障問題、污染問題、技術人員操作不精確等常見問題，才能最大限度地保障制藥過程與藥品安全。本文基于對生物藥品生產過程中產生的污染問題進行的研究與分析，從其嚴重性與必要性入手，對當下我國生物藥品生產過程中出現的各類污染問題展開分析討論，并結合自身所學與經驗，提出解決該類問題的相關方案，以求為生物制藥行業的發展盡微薄之力。關鍵詞：生物藥品；生產過程；污染管控

1生物藥品及其生產概述1.1生物藥品生物藥品是一種擁有療效精確，見效迅速，針對性好并利用生物學，化學等其他學科為依托最終產生出的一種科技藥物，它的研制是多個學科之間的融合與協調，其本質是一種生物組織藥劑。在現代社會被廣泛用于醫學中，生物藥品按照其制作方式的不同可以分文多種類型，類型具體分為合成藥劑，半合成藥劑，天然藥劑。顧名思義，合成藥劑指的是該生物藥劑制造全部由人工合成得來；半合成藥劑指的是部分成分由人工合成而來，摻入部分天然材料；而天然藥劑指的該藥劑全部來自天然，通過物理或化學方法，進行分離提取后，得到藥劑。當下，隨著生物藥劑使用率的不斷提高，天然的材料已經逐漸被人工培養所替代，人工通過需求，來對原材料進行定向的培育，從而滿足生物制藥的需求已經成為了生物制藥界的常態。而在生物制藥過程中，由于其制藥的復雜性和活性，就導致了其在制藥的過程中極易出現藥品污染問題，這一問題一直以來都是生物制藥界的一大防控難題。1.2生物藥品生產生物藥品由于其獨特的特性，涉及到多學科的知識混合，其對于人員素質的要求即為嚴格，在生物制藥的過程中，每一步都具有嚴格的防控要求與生產要求。生物藥品其內部成分組成大多是人提組織，動物組織，植物組織，臟器組織內的組織細胞液中的部分成分，故而，要保障生物藥品的質量，第一步就是嚴格把控原材料，制藥企業應該選取有資質的大型正規原材料提供商來進行生物藥品原料的采購工作，從源頭上對于生物藥品質量進行嚴格把控。1.3生物藥品生產中污染問題管控的意義生物藥品生產程序可謂相當紛繁復雜,因而對其操作過程中的操作程序及技術能力要求相對嚴謹。生物藥品研制過程中，操作流程以及操作規范各個企業都有著嚴格的規定，另外國家為了保障生物藥品的安全性與穩定性，還出臺了一系列的生物藥品研制規范[1]，這些文件或規范的出臺與制定，都是為了保障人民的生命安全，制藥作為直接關乎百姓生活，國家發展穩定的大事，容不得半點馬虎。倘若進行操作時沒有按照制定的規范和井井有條的程序,企業員工在制藥過程中操作隨意，流程混亂，那樣將直接導致生物藥品的質量與穩定性出現嚴重的不可預料性。故而，在日常藥物研制生產過程中，企業一是要嚴格化管理，精確化生產流程，二是要培養藥物研制生產工作者的工作態度，加強責任心培育，確保在藥物生產過程中不會出現為了方便，而簡化或者漏掉部分生產流程的情況出現。另外，還要對生產環境進行嚴格的把控，各類生產器皿，生產機器都要嚴格進行消毒處理，無菌室的無菌條件要達標，從各個方面入手，對生物藥劑的生產進行全面的把控，從而做到對得起國家，對得起人民。從另一個角度來講，藥品安全與企業效益與生物藥品生產中的污染問題是直接關聯并共生共存的。因此，藥品污染問題一旦出現，不僅會給生產企業帶來經濟損失和品牌負面影響，還會給群眾帶來不可挽救的安全隱患。另外，還可能涉及產品在國際競爭中處于劣勢地位等其他問題。故而，無論于公于私，企業都應該對自身生產的生物藥品進行嚴格的把控，盡最大的努力去杜絕生物藥品生產過程中出現藥物污染問題。質量有保障、品牌可靠安全的生物藥品國產化動作，有助于我國加速對群眾醫療負擔的降低，同時有利于緩解當下社會“看病貴”、“看病難”等令人“抓耳撓腮”的不良情況，對我國醫藥科研產品走向國際化、參與國際競爭作了良好鋪墊。在當下網絡時代背景中，生物藥品的任何一點問題，都會導致企業的形象受到損害，這種傷害很有可能還是及其致命的。

2生物藥品生產中的污染成因分析2.1生物藥品生產環境污染在生物藥品的生產過程中，最容易出現的問題就是生物藥品的污染，導致該問題的因素來源于多個方面，主要取決于制藥環境、制藥工作人員、制藥原材料以及制藥流程。制藥環境主要為生產原料存放問題及加工過程中出現的問題，而制藥工作人員在進入制藥環節時也易帶有污染性細菌，成為污染傳播媒介。藥品生產環境是影響藥品質量的重要因素，生產環境污染控制的好壞直接決定藥品的質量,特別是無菌藥品。這也是《藥品生產質量管理規范(2010年)(以下簡稱“新版GMP")附錄-無菌藥品》[2]對于無菌藥品生產過程進行動態監測要求的原因。藥品生產環境污染源主要包括:廠區周圍環境、廠內總體環境以及潔凈室(區)及相關環境,其中潔凈室(區)及相關環境是GMP規范要求的主要控制范圍。從控制對象上來講,環境控制的對象為微塵顆粒、微生物、有害氣體等。污染來源主要包括:新風、原材料及包材帶入的微塵和微生物;作業人員的發塵和微生物;潔凈室建筑的微塵;設備及產品生產過程的微塵。從國際污染控制最新理念來看,污染控制的趨勢向著'控制對象由粒子物質向非粒子物質延伸,其控制范圍也由潔凈室向相關環境延伸方向發展。新版GMP規范對潔凈室(區)污染控制主要通過以下幾方面體現:1.根據藥品特性、工藝和設備等因素,確定無菌藥品生產用潔凈區的級別。無菌藥品的物料準備、產品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區內分區域(室)進行。2.高污染風險區(如:灌裝區、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區域及無菌裝配或連接操作的區域)的操作宜在隔離操作器中完成。3.對潔凈室(區)人員在人數、操作規程及由生產人員可能導致的污染情況提供處理方案。4.潔凈廠房的設計要求提出要求;5.設備設計、安裝、維修均提供明確指導;6.生產工藝及滅菌的要求;對于藥品生產受控環境最為關注的是塵埃粒子和浮游菌,均是用粒子數量來證明環境受控情況。塵埃粒子監測。新版GMP定義潔凈度級別的范圍及其粒子數量，并要求對A級潔凈區進行粒子監測,且在第十一條中明確提出要求進行動態監測。B級潔凈區可使用(此處為建議)與A級潔凈區相似的監測系統(詳見中國GMP附錄1無菌藥品生產第十條)。A級區即高風險操作區,通常用單向流操作臺(罩)來維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風,風速為0.36-0.54m/s(大概值)。應有數據證明單向流的狀態并驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內,可使用較低的風速。B級區即是無菌配制和灌裝等高風險操作A級區所在的背景區域。C級和D級區則是指生產無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區。潔凈度級別懸浮粒子最大允許數/立方米靜態動態≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μmA級352020352020B級3520293520002900C級352002900352000029000D級352000029000不作規定不作規定在確定了藥品生產環境要求的前提下,以環境動態監測就采樣點的選擇、采樣點的數量、采樣量、采樣頭的設置以及軟件進行簡單的介紹。2.2生物藥品生產人員污染人是潔凈的工作室中最根本的污染源頭。丁靜、梁毅在《制藥企業藥品生產過程中污染的控制》中[3]提到：在人體的新陳代謝過程中，每天會有多達1000萬片的皮膚脫落，而物體表面和衣服上的污染物會隨著人體的運動而變化工作時也會落下灰塵，坐著的時候灰塵會達到10-250萬/人/分鐘左右。走路時發塵數約為5個/小時左右；說話時發塵數在2-8個人/分鐘之間，大約是1:3左右；吃飯時發塵數不多。每人五分鐘的發菌數是每分鐘700到5000；人類還可以把微生物微生物灰塵塵粒工作工作場所并通過言語交流和咳嗽造成污染。因此，如果你想防止制藥生產的污染，應該從工作人員開始，制定一個完善的衛生規劃。其次要對環境進行監測和控制，保證藥品質量安全。最后還要做好宣傳工作，提高人們的環保意識，從而促進我國經濟發展與社會進步。加強自身建設：首先要定期組織相關生產管理人員。讓人們了解GMP管理。并在實際工作中不斷探索和改進方法。使企業達到規范化的要求。建立健全規章制度：嚴格執行各項管理制度及操作規程。確保產品質量符合相關標準。提高對潔凈生產意識的認識，提高人員的整體素質，組織和計劃合理的工作培訓，包括新的員工入職前培訓，鼓勵全體工作人員養成良好工作習慣，自覺遵守潔凈室（區）的各項規章制度。同時還必須進行各種操作技術和衛生知識教育，以提高其操作技能，增強自我保護能力。1.加強組織領導是搞好潔凈室管理的基礎。2.建立有效制度是抓好各項管理工作的保證。在潔凈室在培訓人員時，特別強調正確洗手和消毒。因為在醫院感染中，醫務人員是傳播疾病最主要的因素之一，而手部又是傳染病發生的易感部位。因此，必須加強對醫務人員的健康教育，提高他們的自我防護意識。人的手和臉可以攜帶腸道致病菌，如大腸菌、沙門氏菌和金黃色葡萄球菌是污染的主要病原體，所以進入潔凈室的人一定要按規定洗手。工作人員帶來的污染是醫院感染控制中最重要也是難度最大的一項任務之一，而在預防和減少院內交叉感染方面又起著舉足輕重的作用。因此，做好醫院感染管理非常必要。用感式水龍頭洗手，用自動烘手器烘干，然后穿上干凈的工作服，洗手或消毒除去塵粒和微生物。進入無菌工作區的人員．除洗手、洗臉及手消毒外，還需穿上無菌工作服(鞋、帽)、戴上面罩，而且除了每次進入車間時進行洗手和手消毒外，在生產操作期間，還應每兩個小時進行一次消毒，以保證潔凈室(區)處于無菌狀態。工作人員的手一旦接觸了污染物、廢棄物，則立即進行洗手和手消毒。此外，不容忽視的是人員外出時鞋和雨具的污染控制。外出時鞋所帶的污染物最多，因此通常都在進入門廳前應設置水洗、吸塵、粘附、格柵等凈鞋設施。進人生產區前，外出歸來的雨具必須存放在換鞋間。2.3生物藥品生產原材料污染藥品原材料本身的質量狀況直接關系著成品的質量．余盛、徐徐[4]認為：如果原材料已經被污染，則成品被污染的可能性及其大。因此，采購原材料前，必須對供應商進行資質審核，并對原料的質量進行評估。經過GMP認證的企業，一般都建立過了固定的原材料供應關系，但是在實踐中，同一個供應商在不同時期提供的原材料也可能存在等級或產地、工藝變更等造成的差異，因而仍應該注意對有關原材料的任何變化進行審核，要求供應商做到：1變更原材料應說明理由；2提供變更后產品成分的生物學研究數據。且應表明變更未對產品質量造成影響；3提供變更前、后標明有效成分改變、質量標準異同的質量檢定報告；4提供至少原料的質量進行評估。2.4生物藥品生產制度不完善藥品的生產質量不僅關乎到企業的生存，而且也關系到人民的健康。然而，就目前的現狀而言，卻在相當程度上存在行業制度不完善、藥品生產廠家管理水平低以及藥品生產人員業務能力相對較低等多方面現象的存在。行業制度的不健全往往會給很多不法分子留下很多的可乘之機，其中尤其以一些投機倒把的商人利用這種制度上存在的漏洞進行不合格藥品的倒賣為主;企業管理水平的局限也造成了藥品從研發、生產到出廠檢驗的環節缺陷或是生產過程中的混亂無序;從業人員醫藥知識的不完備也造成藥品質量問題得不到及時的發現而流入市面的潛在威脅，因此，應從以上一方面入手，加強對藥品生產質量管理力度，并采取有效可行的措施[4]。

3生物藥品生產過程中污染問題管控策略要想防控生物制藥過程中出現的藥品污染問題，就要從污染的源頭入手。藥品污染的本質就是藥品受到原材料、生產環境、生產人員等各方面因素的影響，導致其本身無法再繼續使用或出現反作用。故而要從這些方面入手進行生物藥品生產過程中的污染問題的防治工作，對其進行嚴格的管控。具體防控策略如下所示：3.1營造良好的生物藥品生產環境生物藥品研制環境也嚴重影響著生物藥品的安全，合格的生物藥品研制環境能大幅度的降低生物藥品在生產過程中的污染可能。目前，我國的生物藥品制藥一般都是在無菌室進行的，而無菌室作為生物藥品研發的保障，其一直在醫學界備受關注。一般來講，無菌室要求密封良好，并保證定期清潔消毒，對無菌室要進行定期檢查，嚴格控制無菌室的環境，無菌室的環境保障是生物藥品研制的重要保障，也是生物藥品效果的重要保障。3.2對藥品生產人員的管理和控制生物藥品研制人員是生物藥品生產的主體，擔負著藥品研究生產的重任，同時也是藥品在生產過程中的唯一移動接觸者，故而生物藥品過程中研制人員就成為了避免生物藥品污染的首要[6]。生物藥品研制不同于其他工作，對于研制人員的要求要比其他工作更加嚴格，這些要求不僅僅是對于專業技能的嚴格要求，還有對操作人員在日常操作中的細微習慣要求，而這些人員操作過失問題都可能成為導致生物藥品在生產過程中污染的因素。故而，作為生物藥品研究者，我們必須注意有以下幾個方面：首先，技術操作人員在工作中需要保持高度責任心，藥物研究事關重大，是為人民謀福祉的大事，不容小覷、不能大意；第二個重中之重的是，從業人員需要徹底改掉工作陋習，嚴格遵守消毒工作與企業規章制度。在藥物研究過程中時刻保持細心與耐心，防止一點點細小的錯誤導致的嚴重后果；最后值得學習與注意的是，技術從業人員要善于總結工作當中的經驗，多總結、研究與討論工作過程中出現的問題，不斷提高自身職業素質與專業技能。3.3對原材料的合理管理和控制生物藥品的生產離不開制藥生物藥品的原材料支持，藥品原材料的質量會直接影響到生物藥品的質量。所以，在對生物藥品原材料選取時，要嚴格審查生物藥品原材料生產廠家的資質情況，保證不能用不明廠家的不合格原材料。另外，還要應對原材料的來源進行深入的了解，并且對選購的原材料進行抽樣研究調查，將檢測的結果留檔處理，測試是否符合生產研制藥品的衛生要求。此外，還應對生產的設備進行嚴格消毒處理，避免因為設備問題導致生物藥品的生產污染[7]。3.4完善生物藥品生產制度在生物藥品的生產研制過程中的程序極其復雜，由于這些程序之間缺少具體的管控與流程管理規范，因而導致生物藥品在生產過程中污染問題頻頻出現。要想有效防控生物藥品生產污染問題，就需要制定一套科學、規范、統一的生物藥品生產流程，并將各個流程的規范詳細化，從而統一生物藥品生產流程，減少因為生產流程繁瑣混亂導致的藥品生產污染問題[8]。對于生物藥品生產流程的方案設計，可以采用績效評估與生產直接掛鉤的方式，再輔以責任制，將各個環節的責任進行細化，細化至各個部門乃至個人身上，以此來激勵生產者嚴格執行該流程，從而將各個流程嚴格落實下去，在企業內部形成人人防控、人人參與的良好風氣，從而積極應對生物藥品生產污染問題頻發的制藥行業狀況[9]。

總結綜上所述,生物藥品制作過程中對污染的管理和管控是生物藥品生產工作非常重要的內容,事關藥物產品的作用發揮與生物制藥企業的信譽[10]。對于目前生物藥品生產過程中的污染問題,應該用客觀的態