惡性腫瘤分子靶向治療Targetingtherapyofcancer肖菊香教授西安交大一附院腫瘤內科2021.04.20

整理pptContentsDefinitionoftargetingtherapy1Classificationoftargetingmedicine2MechanismandClinicalpractice3Conclusion4整理ppt概念針對可能導致細胞癌變的環節〔如細胞信號傳導通路、原癌基因和抑癌基因、細胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等〕，從分子水平來逆轉這種惡性生物學行為，從而抑制腫瘤細胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。靶向治療要求明確腫瘤細胞的靶點，才能收到預期的療效。不同腫瘤可以有相同的靶點，一定程度上實現了中醫的“異病同治〞，這是與其他抗腫瘤藥物不同的根本特點。整理ppt腫瘤分子靶向治療的開展分子靶向治療在臨床治療學中地位確實立源于20世紀80年代以來的重大進展，包括：對機體免疫系統和腫瘤細胞生物學與分子生物學的深入了解；DNA重組技術的進展；雜交瘤技術的廣泛應用；體外大容量細胞培養技術的成功；計算機控制的生產工藝和純化等。整理ppt腫瘤分子靶向治療的開展1997年11月美國FDA批準Rituximab用于治療某些NHL，真正揭開了腫瘤分子靶向治療的序幕。此后經美國FDA批準用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十數種，取得了較好的社會與經濟效益。1997年11月美國FDA批準Rituximab用于治療某些NHL，真正揭開了腫瘤分子靶向治療的序幕。此后經美國FDA批準用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十數種，取得了較好的社會與經濟效益。整理ppt靶向治療與傳統化療的區別傳統化療可以理解為“槍打出頭鳥〞。主要是針對生長快速的腫瘤細胞。可是除了腫瘤細胞外，正常人體內的某些正常細胞生長繁殖也較快，比方①血液細胞，由于自我更新活潑，也成為化療藥物打擊的對象，所以化療后會出現白細胞降低、血小板下降、貧血等。②毛囊細胞、粘膜的細胞更新也很快，所以化療后出現的脫發、惡心、嘔吐等，就是毛囊細胞、粘膜細胞受化療藥物的攻擊而引起的。③肝臟細胞，被稱為體液化工場，要代謝很多藥物。因此化療后也會造成嚴重的肝功損害。④生殖細胞，像精子、卵子這些細胞也會受到化療藥物的攻擊。因此，化療藥物在針對體內腫瘤細胞的同時，不可防止的會對體內生長旺盛的正常細胞造成不同程度的損害。這樣，腫瘤細胞滅亡的同時會造成體內很多細胞的“陪葬〞，長此以往只會造成“兩敗俱傷〞。隨著機體免疫力被摧跨，腫瘤細胞勢必重新“抬頭〞。整理ppt三、腫瘤分子靶向治療策略1.尋找新的分子靶點包括癌基因、抑癌基因、生長因子及其受體、腫瘤血管生成因子、蛋白激酶及信號傳導通路，法尼基蛋白轉移酶、端粒及端粒酶、DNA拓撲異構酶、泛素化途徑調控因子、DNA引物酶、組蛋白去乙酰化酶等。整理ppt作用的主要環節作用機制或靶點代表藥物細胞增值抑制CDK，cyclin活性HMK1275細胞凋亡bcl2,p53,c-myc,p21,TRAIlG3139,Forminvirison信號傳導通路PKCISIS3521，SCH66336Ras途徑：EGFR，PDGFR等rafkinaseMAPK血管生成VEGF，PDGF，FGF，TGF血管生成抑制因子腫瘤轉移、侵襲基質金屬蛋白酶〔MMP〕腫瘤耐藥P-gpMRP，LRP，GST，PKC，Topoll等致病基因抑制突變基因產物生成修復、去除突變基因其他端粒及端粒酶，DNA拓撲異構酶，泛素化途徑調節因子整理ppt2.設計理想的靶向抗腫瘤藥物開發一個成功的分子靶向抗腫瘤藥物應從以下幾方面考慮：與靶分子高特異結合；與靶分子結合時呈高親合力；分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內通透；穩定的分子化學結構，有利于延長藥物在體內的半衰期；與治療對象有生物同源性，最大限度地防止宿主的異種蛋白反響等整理ppt3.分子靶向治療前的尋靶工作分子靶向治療的實施首先需通過免疫組化〔IHC〕和熒光原位雜交〔FISH〕等技術正確地尋找分子靶標。由于腫瘤的復雜性，并不是同一種腫瘤可能有相同異常靶點，必須先檢測后治療，做到“有的放矢〞。整理ppt4.個體化治療根據具體病人的預期壽命、治療耐受性、期望生活質量、患者本人的愿望和腫瘤的異質性等來設計具體的多學科綜合治療方案。整理ppt使用分子靶向藥物個體化治療的幾點補充：按每一例患者的基因序列和蛋白質功能信息，確定與腫瘤發生、開展密切相關的分子靶點，選擇對患者最正確的分子靶向藥物與循證醫學相結合精心設計和優化治療方案綜合治療是關鍵：由于大局部分子靶向藥物僅是使腫瘤處于控制狀態，并不根治腫瘤，就要求靶向藥物必須聯合其他療法，提高療效。整理ppt5.科學評價療效，進一步指導臨床用藥目前主要通過FDG-PET/CT、CT、MRI、腫瘤標志物等檢查方法評價療效與預后。應以延長腫瘤患者生存期和提高生活質量為金標準，根據上述檢測技術的檢測結果，不斷調整和探索更趨合理的劑量、程序和組合。整理pptContentsDefinitionoftargetingtherapy1Classificationoftargetingmedicine2MechanismandClinicalpractice3Conclusion4整理pptClassification小分子化合物

smartdrugs2大類單克隆抗體monoclonalantibodies

Mab整理ppt小分子化合物〔Smartdrugs〕1．表皮生長因子受體〔EGFR〕酪氨酸激酶抑制劑2．Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑3．血管內皮生長因子受體〔VEGFR〕抑制劑4．多激酶抑制劑整理ppt單克隆抗體〔monoclonalantibodies〕1.抗EGFR單抗：西妥昔單抗〔Cetuximab,Erbitux〕

2.抗HER-2單抗：赫賽汀〔Trastuzumab,Herceptin〕3.抗CD20單抗：利妥昔單抗〔Rituximab，美羅華〕4.抗血管內皮生長因子(VEGF)單抗：Bevacizumab〔Avastin〕整理pptContentsDefinitionoftargetingtherapy1Classificationoftargetingmedicine2MechanismandClinicalpractice3Conclusion4整理pptTextText整理ppt〔一〕吉非替尼〔Iressa，Gefitinib，易瑞沙〕作用機制：一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶〔EGFR-TK〕拮抗劑，是信號傳導干預治療藥物(屬小分子化合物)。整理ppt整理pptIressa作用靶點整理ppt吉非替尼〔Iressa，Gefitinib，易瑞沙〕臨床應用：目前Iressa主要用于治療NSCLC。主要毒副作用:消化道反響和痤瘡樣皮疹，患者均容易耐受。

Text整理pptIressa治療NSCLCeeeeeeee多數非小細胞肺癌診斷時已是晚期或不能切除(60--70%)

45%整理ppt〔二〕Gliveec〔STI571，imatinib，格列衛〕作用機制：一種能抑制酪氨酸激酶第571號信號傳導的抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生長因子受體〔PDGFR〕等酪氨酸激酶，屬小分子化合物。整理ppt

Gliveec〔STI571，imatinib，格列衛〕臨床應用：已成功用于慢性髓細胞白血病〔CML〕，試用于惡性胃腸間質瘤〔GIST〕、特發性嗜酸粒細胞增多綜合征，〔5；12〕染色體異位與Tel-PDGFR融合而引起的白血以病及惡性膠質瘤等的治療，均顯示出良好前景。整理ppt胃腸間質瘤〔GIST〕

指主要發生于消化管道含有梭形細胞、非普通型上皮樣細胞或含有兩種細胞并顯示CD117活性的間葉細胞瘤。所謂間質瘤是近年來新提出的概念，也叫胃腸間質瘤或胃腸道間質腫瘤。整理ppt胃腸間質瘤2特異的表達c-kit3超過30％是惡性的（即轉移性或浸潤性）4對常規化療和放療抗拒5能手術切除的病人占很小一部分STI571producedresponseratesof60%PRand20%SD>6mosinmetastaticGIST.

特點1占胃腸道腫瘤10%整理ppt〔三〕Endostar，恩度作用機制：一種廣譜的血管生成抑制劑，能全面阻斷新生血管生成。Endostar作用機制包括作用于VEGF的受體KDR/Flk-1，直接阻斷VEGF；能結合MMP-2的催化活性區，阻斷其作用；可破壞微絲的完整性，通過抑制形成血管的內皮細胞遷移來到達抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細胞的營養供給，從而到達抑制腫瘤增殖或轉移目的。

整理ppt〔三〕Endostar，恩度臨床應用：在非小細胞肺癌的治療中可提高生存率，且耐受性良好，已被推薦為NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南一線治療方案用藥。有資料說明endostar在SCCHN〔頭頸部鱗狀細胞癌〕的治療中顯示出良好的療效。本藥聯合NP化療方案用于治療初治或復治的Ⅲ/Ⅳ期非小細胞肺癌患者。整理ppt〔四〕索拉非尼〔Sorafenib多吉美〕

multikinaseinhibition作用機制：索拉非尼是靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制劑。可以阻斷野生型和突變型B-Raf的活性，同時阻斷VEGFR和PDGFR-β的活性。整理pptDiagrameeeeeeee整理ppt臨床應用1、治療不能手術的晚期腎細胞癌。2、治療無法手術或遠處轉移的原發肝細胞癌。整理ppt臨床應用1.索拉非尼在HCC中的應用

第一個用于HCC治療的靶向藥物整理ppt整理ppt索拉非尼治療腎細胞癌療效整理ppt整理ppt大分子單克隆抗體〔Mab〕

1974年，英國劍橋大學博士將小鼠骨髓瘤細胞和經綿羊紅細胞(SRBC)免疫的小鼠脾細胞(B淋巴細胞)在體外進行兩種細胞融合，結果發現局部形成的雜交細胞既能繼續在體外培養條件下生長繁殖，又能分泌抗SRBC抗體。他們稱這種雜交細胞系為雜交瘤(Hybridoma)。這種雜交瘤細胞既具有骨髓瘤細胞能大量無限生長繁殖的特性，又具有抗體形成細胞合成和分泌抗體的能力。它們是由識別一種抗原決定簇的細胞克隆所產生的均一性抗體，故稱之為單抗。只要抗原能引起小鼠的抗體應答，研究者用雜交瘤技術就可獲得幾乎所有抗原的單抗。該項科學成就獲得了1984年的諾貝爾生理或醫學獎。單抗的出現，給人們極大的振奮。當時的?紐約時報?將它形容為“對抗腫瘤的青霉素〞。單抗通過特殊的識別系統區分出腫瘤細胞致命的信息，識別它們特異的靶：腫瘤組織外表的蛋白結構。這種選擇性地摧毀腫瘤細胞而健康細胞根本不受影響的靶向治療，為腫瘤患者的治療帶來了希望。整理ppt

單克隆抗體已經從鼠源性、人鼠嵌合性轉向完全人源化，從而最大限度降低由于人體免疫系統識別藥物中的鼠蛋白而引發的免疫應答，在提供有效治療的同時減少毒副反響。

整理ppt〔一〕西妥昔單抗〔cetuximab，愛必妥〕作用機制：針對EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結合后，通過對與EGF受體結合的酪氨酸激酶〔TK〕的抑制作用，阻斷細胞內信號轉導途徑，從而抑制癌細胞的增殖，誘導癌細胞的凋亡，減少基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子的產生。

整理ppt西妥昔單抗〔cetuximab，愛必妥〕臨床應用：單用或與伊立替康(irinotecan)聯用于表皮生長因子〔EGF〕受體過度表達的，對以伊立替康為根底的化療方案耐藥的轉移性直腸癌的治療。

整理ppt〔二〕曲妥珠單抗〔Herceptin，赫賽汀〕作用機制：是一種針對HER2/neu原癌基因產物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER2受體過度表達的乳腺癌細胞。

inHER2/neu(+++)patients:

Monotherapy---LowRR(15%)

CombinationofHerceptinwithchemotherapy---80%RR

整理ppt曲妥珠單抗〔Herceptin，赫賽汀〕臨床應用：1998年9月美國FDA批準上市，是第一個以癌基因為靶點的針對HER2陽性的乳腺癌轉移患者的治療藥物。與紫杉醇聯用，可作為HER2/neu過度表達或不適合采取蒽環類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案。單藥可作為TAX、蒽環類藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線治療方案。主要的毒副作用是寒戰、發熱和有一定的心臟毒性，因此，不提倡與蒽環類藥物同時應用。整理ppt〔三〕利妥昔單抗〔Rituximab，美羅華〕作用機制：利妥昔單抗〔Rituximab，美羅華〕是一種針對CD20的人/鼠嵌合單抗，通過與B淋巴瘤細胞上表達的CD20抗原結合，導致B細胞溶解，從而抑制B細胞增殖，誘導B細胞凋亡，并提高腫瘤細胞對化療的敏感性。整理ppt利妥昔單抗〔Rituximab，美羅華〕臨床應用：1997年11月美國FDA批準Rituximab用于某些復發、難治、CD20陽性的B細胞性NHL。Rituximab在治療各類NHL均顯示出一定的療效，與CHOP、MCP等化療方案聯合應用時療效更加顯著。對CLL及毛細胞性白血病，Rituximab也顯示出一定的臨床療效。總體上講，使用Rituximab是相對平安低毒，但其發生最嚴重的腫瘤細胞快速溶解綜合征的毒性反響的幾率是10%。

整理ppt〔四〕Bevacizumab〔Avastin貝伐單抗〕作用機制：Avastin是針對VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型單克隆抗體，特異性結合于VEGF后能阻礙后者與內皮細胞外表受體Flt-1及KDR結合，使VEGF不能發揮促進血管內皮細胞增殖以及腫瘤內血管新生的作用，從而阻斷對腫瘤生長至關重要的血液、氧氣和其他生長必需的營養供給，使之無法在體內生長和散播轉移。

整理ppt常見靶向治療藥物ConceptTextText整理pptBevacizumab〔貝伐單抗〕臨床應用：2004年2月FDA批準首個血管生成抑制劑Avastin上巿用于一線治療晚期結直腸癌。不良反響：Bevacizumab可導致高血壓等副作用，極少情況下會有胃腸穿孔。

整理pptContentsDefinitionoftargetingtherapy1Classificationoftargetingmedicine2MechanismandClinicalpractice3Conclusion4整理ppt腫瘤靶向治療的問題與展望腫瘤分子靶向治療雖然取得了較好的療效，但面臨更多的是挑戰。正確和客觀的認識分子靶向治療的作用和地位，是臨床腫瘤醫生當前之要務。整理ppt1.分子靶向治療本身的問題如何尋找新的特異性分子靶點并建立有效分子靶向藥物篩選模型？如何提高現有分子靶向藥物的特異性并挖掘已有的分子靶向藥物的潛能？如何建立精確的分子靶向治療方案和療效評價標準并降低治療費用？2.分子靶向治療對腫瘤診斷提出新的要求分子靶向治療要求逐步建立相應的腫瘤分類學方法，即腫瘤的分子診斷學。腫瘤的診斷必將由現在的以病