PAGE19制藥工藝學課程設計課程設計簡介賴諾普利及其片劑簡介：賴諾普利是新一代血管緊張素轉化酶抑制劑。它可抑制血管緊張素轉換酶（ACE），后者可催化血管緊張素I轉換為血管收縮肽，即血管緊張素II。血管緊張素II可刺激腎上腺皮質分泌醛固酮。抑制ACE可使血管緊張素II濃度降低從而使升壓作用及醛固酮分泌下降。后者的降低導致血清鉀的升高。賴諾普利主要通過抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統降低血壓，同時賴諾普利亦對低腎素性高血壓有降壓作用。ACE和可以降解緩激肽的激肽酶II相同，但增加血液內緩激肽（一種血管擴張肽）水平是否與賴諾普利的降壓功能有關仍待闡明。與外用李氏藥貼、降壓申貼、懸壓貼等外用中藥貼合用可加強降血壓效果。口服賴諾普利片劑后血漿峰值濃度一般在服藥后7小時左右出現。但在急性心肌梗塞病人血漿峰值濃度出現時間有輕微的滯后趨勢。多次用藥后累積有效半衰期為12.6小時。血藥濃度衰減呈延長末端相，但并不導致藥物積聚。末端相顯示了藥物與ACE可飽和的結合，這種結合與藥物的劑量不成比例。賴諾普利與其它血漿蛋白似乎無結合作用。賴諾普利經由腎排泄，腎功能受損時清除率下降。但只有當腎小球濾過率小于30ml/min時，清除率下降才具有臨床意義。老年患者血藥濃度水平及曲線下面積均較年輕人高。賴諾普利可通過腎透析清除。根據尿回收率試驗，在用5－80mg劑量范圍的試驗中賴諾普利的平均吸收度大約為25％，個體差異為（6－60％）。賴諾普利不在體內代謝，而以原形經尿排出。食物不影響其吸收。大鼠試驗結果表明賴諾普利很難通過血腦屏障。大多數患者對本品的耐受性良好，較常見輕微且短暫的頭痛、眩暈、疲乏、嗜睡、惡心、咳嗽。最常見的停藥原因為頭痛和咳嗽。少見的不良反應有：體位性低血壓、暈厥、紅斑和乏力、過敏/血管神經性水腫（偶爾發生于面部、四肢、唇舌、聲門和/或喉部）。偶見下列副作用：心血管系統：缺血性心臟病或腦血管病（患者于血壓過度下降時，導致心肌梗死或腦血管意外，心悸、心動過速）；消化系統：腹痛、口干、肝細胞性或膽汁郁積性肝炎、肝硬化；神經系統：情感變化，神智不清。皮膚：風疹、皮疹、出汗、對光敏感或其它皮膚癥狀；泌尿生殖系統：尿毒癥、尿量減少/無尿、腎功能不全、急性腎衰竭、性無能；其它：發熱、血管炎、肌痛、關節神經痛/關節炎；實驗室檢查：血尿素和血清肌酐升高、血紅蛋白和紅細胞壓積輕度減少、抗核抗體陽性、血沉加快、嗜伊紅血細胞及白細胞增多、高鉀血癥。目前賴諾普利合成存在的主要問題是工藝條件苛刻,操作安全系數小,整個工藝路線較長,產品得率低,生產成本高等問題。國內由于受技術瓶頸的制約,賴諾普利藥物合成成本居高不下,與國外同類產品相比缺乏競爭力。因此,研發一條生產成本低,產品質量穩定,具備國際競爭力的工藝路線是我國生產ACEI藥物亟待解決的緊迫任務。

課程設計說明書目錄一、引言 7二、部分GMP要求 8三、設計資料 91、產品設計簡介 92、產品設計要求 9四、工藝設計選擇 10五、工藝設計過程 131、產品制造過程 132、制造過程分步介紹 13六、工藝設計說明 151、設計要求 152、設計原則 153、工藝流程草圖 154、工廠的平面設計 165、三廢的處理 17七、計算及主體設備技術參數 191、計算 192、主要設備參數 19八、參考文獻 21

一、引言賴諾普利，化學名:N-｛N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-賴氨酰｝-L-脯氨酸二水合物；英文名:Lisinopril；分子式：C21H31N3O5·2H2O；分子量：441.53。賴諾普利是依那普利拉的賴氨酸衍生物,為第三代長效血管緊張素轉化酶抑制劑(簡稱A2CEI)類藥物,能治療高血壓及其他心腦血管疾病。賴諾普利與其他抗高血壓藥物相比,它具有以下特點:一是親水性強,對細胞親合力大;二是藥效持續時間長,降低收縮和舒張壓的谷峰比高,降壓作用比較平穩;三是唯一不經過肝臟代謝和生物轉化即有活性的治療高血壓的藥物,副作用小,特別適用于肝功能不全的高血壓患者。目前,賴諾普利已成為治療高血壓的首選藥物之一。賴諾普利片劑為依那普利拉的賴氨酸衍生物，口服時吸收不受食物影響，約6～8小時達血藥濃度峰值。生物利用度約為25%～50%。本品不易與血漿蛋白結合，口服10mg后，平均分布容積為1.24L。本藥不再進一步代謝，吸收的藥物以原形從尿排出。本品呈多相清除，大部分的藥物在快速相清除。有效半衰期約為12.6小時，終末半衰期約為30個小時。每日服用一次，3天后達血藥濃度達穩態，腎功能減退時藥物有蓄積。腎清除率平均為每分鐘106ml，主要通過腎臟排泄。賴諾普利藥及復方制劑(加氫氯噻嗪)的品牌之一由美國默克公司研制,分別于1987年12月29日和1989年2月16日獲FDA批準上市,其商品名分別為Prinivil和Prinzide。據《全球暢銷藥國產化透析》雜志統計分析,2006年賴諾普利國際需求量約為1000噸,并將以15%的速度逐年增長。由于賴諾普利市場前景十分看好,國外有許多醫藥生產企業紛紛開展其生產技術的研究,其中,印度的HETERO公司和以色列的TEVO公司等企業成功研發了較為先進的賴諾普利生產技術。

二、部分GMP要求GMP附錄對藥品生產廠房的潔凈級別及要求作了明確規定。對空氣凈化系統等設施也有詳細的規定。其中對非無菌藥品及原料藥生產環境的空氣潔凈度級別要求詳見下表：藥品種類潔凈級別口服固體藥品暴露工序：300000級原料藥藥品標準中有無菌檢查要求局部100級其他原料藥300000級GMP附錄同時對潔凈室（區）的管理做了下列要求。1.潔凈室（區）內人員數量應嚴格控制。其工作人員（包括維修、輔助人員）應定期進行衛生和微生物學基礎知識、潔凈作業等方面的培訓及考核；對進入潔凈室（區）的臨時外來人員應進行指導和監督。2.潔凈室（區）與非潔凈室（區）之間必須設置緩沖設施，人、物流走向合理。3.100級潔凈室（區）內不得設置地漏，操作人員不應裸手操作，當不可避免時，手部應及時消毒。4.10000級潔凈室（區）使用的傳輸設備不得穿越較低級別區域。5.100000級以上區域的潔凈工作服應在潔凈室（區）內洗滌、干燥、整理，必要時應按要求滅菌。6.潔凈室（區）內設備保溫層表面應平整、光潔，不得有顆粒性物質脫落。7.潔凈室（區）內應使用無脫落物、易清洗、易消毒的衛生工具，衛生工具要存放于對產品不造成污染的指定地點，并應限定使用區域。8.潔凈室（區）在靜態條件下檢測的塵埃粒子數、浮游菌數或沉降菌數必須符合規定，應定期監控動態條件下的潔凈狀態。9.潔凈室（區）的凈化空氣如何循環使用，應采取有效措施避免污染和交叉污染。10.空氣凈化系統應按規定清潔、維修、保養并做記錄。

三、設計資料1、產品設計簡介：（1）產量及生產時間：年產5億片（一年250天，每天24小時）；（2）原料工藝要求：選擇最佳工藝流程，符合GMP質量標準。2、產品設計要求：（1）化學合成途徑簡易，即原輔材料轉化為藥物的路線要簡短；（2）需要的原輔材料少而易得，量足；（3）中間體易純化，質量可控，可連續操作；（4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒；（5）設備要求不苛刻；（6）三廢少，易于治理；（7）操作簡便，經分離易于達到藥用標準；（8）收率最佳，成本最低，經濟效益最好。

四、工藝設計選擇目前賴諾普利的主要合成方法有以下三條：（1）江西迪瑞合成化工有限公司科研人員自2003年開始,與上海醫藥工業研究院合作,采用微控酰化、低壓氫化以及外循環脫水等關鍵技術創新研制和開發了賴諾普利生產新工藝,利用三氟乙酸,L-賴氨酸鹽酸鹽,氫氧化鋰,三光氣,二氯甲烷,正己烷,L-脯氨酸,氨水等原料合成賴諾普利二水物。并在最近幾年內完成了該產品的小試研究、中試試產以及放大生產。合成過程如下:（2）Blacklock．T．Jetal．[見J．Org．Chem．1988Vol．53(4)836-844]和Wu．W．T．etal．[見JournalofPharmaceuticalSciences1985,74(3)352-354]所公開，a-苯丁酮酸乙酯與帶有各種保護基團的賴氨酰脯氨酸（二肽）在分子篩3A作用下生成希夫氏堿后，經雷氏鎳或鈀炭催化氫化或氰基硼氫鈉還原，生成帶保護基的N2-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸（化古物Ⅰ）。化合物I經水解得N2-[（g）-l-羧基-3-苯丙基]-L-賴氨酰-L-脯氨酸二水物（賴諾普利）。見下面的反應式：也有經與鄰苯二酚硼甲烷和重氮乙烷作用制得化合物I的。（3）歐洲專利說明書，EP0336368所公開，苯丙醛與帶保護基的賴氨酸在氰化鉀存在下，反應得帶保護基的N2-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-賴氨酸（化古物Ⅱ）。再經光氣作用，與L-脯氨酸縮合得化合物Ⅰ，化合物Ⅰ經水解后得賴諾普利。見下面反應：在上述第一條方法中，整條合成線路具有5步反應,各步反應條件都較溫和,所用的原輔材料都是常規的醫藥化工原料,整條工藝設備采用了目前國內最先進的單元反應裝置；第二條方法中，二肽合成及反應中氨基酸的多個活性基團需引入保護基和脫去保護基，還需一些特殊試劑；在第三條方法中需采用毒性高的氰化鉀及光氣，給生產帶來不變。所以我們選擇第一條方法設計此次合成工藝。

五、工藝設計過程1、產品制造過程：經選擇后此次設計的賴諾普利片的制造過程如下:a.三氟乙酸與乙醇在濃硫酸中加熱回流,得到三氟乙酸乙酯;b.將L-賴氨酸、三氟乙酸乙酯以及堿液投入反應釜,加熱進行酰化反應,反應結束后冷凍攪拌析結晶,烘干,得到三氟乙酰賴氨酸;c.將三氟乙酰賴氨酸、乙醇、苯酯以及催化劑投入加成釜中進行加成反應,反應結束后,抽入氫化釜,然后加入鈀炭,進行加氫反應,反應結束,減壓蒸餾除去乙醇,加入水,冷卻析結晶,得到氫化物;d.將氫化物、三光氣、二氯甲烷投入回流釜,加熱回流反應,蒸餾得到賴諾酸酐。e.賴諾酸酐投入到縮合釜中,加入L-脯氨酸、碳酸鈉以及去離子水,攪拌進行縮合反應,然后用二氯甲烷進行提取,提取液加入堿液進行皂化脫保護基得到賴諾普利水溶液,賴諾普利水溶液在一定條件下在水中結晶成為最終產品賴諾普利二水物。f.賴諾普利二水物經干燥后過篩選擇出藥物，然后進行配粉稱量，按照一定比例混合后進行壓片，制作成片劑。g.將壓好的片劑進行消毒分裝，到鋁塑包裝，再到外包裝，然后對外包裝進行成品抽樣化驗合格后入庫儲存。2、制造過程分步介紹：a.三氟乙酸乙酯合成：由于L-賴氨酸含有二個氨基,在反應中易生成副產物,降低收率。因此,在本設計中需先制備三氟乙酸乙酯,以三氟乙酰基對6位氨基進行保護。在三氟乙酸乙酯合成中,傳統工藝要經過精餾操作才能使三氟乙酸乙酯的純度達到進入下一工序的要求。此工藝分步控制三氟乙酸乙酯合成過程的溫度,使酯化反應更加完全,成品無須進塔精餾,采用普通蒸餾即能達到下步反應要求,大大提高了三氟乙酸乙酯收率。b.微控酰化技術合成三氟乙酰賴氨酸：此設計在反應過程中堿性環境變化很大,開始反應時,反應液的堿性很強,反應原料三氟乙酸乙酯在強堿作用下發生分解,使反應收率降低,同時還會生成副產物。此工藝在酰化反應中,將強堿由一次性投入調整為適時適量的滴加投入,使反應維持在相對穩定的弱堿環境中進行,解決了現有工藝中反應原料三氟乙酸乙酯在強堿條件下易分解的問題,又保證反應的正常進行,使反應得率由82%提高到92%,同時因副產物減少,三氟乙酰賴氨酸純度提高5%。c.碳-鈀催化劑低壓催化加氫反應：賴諾普利中間體的分子中含有苯環,在高壓加氫條件下,苯環會發生加氫反應,生產環己基雜質。由于環己基雜質與賴諾普利中間體分子結構非常相似,造成其物理性質很相近,因而該雜質生成之后很難除去。然而各藥典規定賴諾普利原料藥中環己基雜質必須小于0.3%。文獻報道氫化條件為壓力3.4MPa,氫化時間20小時,在此條件下得到中間產物,環己基雜質含量較高。此工藝首次采用碳-鈀催化加氫技術,使反應壓力由3.4MPa降至0.2MPa,反應時間由20h縮短至7h,低壓氫化技術反應條件溫和,操作方便,從源頭控制雜質的生成,產品無需純化,環己基雜質含量<0.3%,達到美國藥典標準,制得的中間體賴諾普利氫化物的質量能達到國際水平。d.低毒條件下合成酸酐：在酸酐合成中,此工藝選用相對低毒的二三氯甲基碳酸酯(固體)代替傳統工藝中的具有劇毒的光氣,將二三氯甲基碳酸酯溶解在有機溶劑中與反應物反應,可以充分混合反應,既使反應更充分,又解決操作安全性差的問題,工藝路線綠色環保,提高了生產過程的安全性。e.外循環脫水：在脫水中創新設計了新型外循環蒸發器蒸餾,取代了傳統工藝的反應釜蒸餾,使蒸餾的時間由36h縮短為10h以內,提高了工作效率。酸酐在堿性條件下和L-脯氨酸進行縮合皂化,在縮合皂化這一步,產品要在水溶液中析出結晶,而在合成過程酸堿中和帶進了大量的無機鹽,我們通過陽離子交換柱,用大量的水進行洗滌除鹽得到比較純的中間產品。六、工藝設計說明1、設計要求：工廠設計需要考慮多方面的問題，應運用系統工程并以發展的觀點考慮以下幾點： ①從實際情況出發，按不同的要求選擇合理的方案。②采用科學技術研究的新成果，包括先進工藝、高效設備和機械化、自動化手段以及計算機輔助管理等方法。 ③采用的技術和裝備應與原料、技術、勞動力等資源條件相適應。 ④講究投資的經濟效益和建設的社會效果。 在各個設計階段對不同的設計方案應進行技術經濟分析和效果評價。技術經濟分析選用多項相互聯系的技術經濟指標，一般是采用投資回收期（投資總額與年收額之比）和投資收益率（年收益額與投資總額之比）等作為重要指標。資金支付與收益年分并不相同，因此應根據貼現利率將資金折算為同一年分的現值，使經濟比較建立在可比的基礎上。2、設計原則 ：工藝流程是初步設計審批過程中主要審查內容之一，它的正確與否往往決定產品質量，產品競爭力，決定工廠的生存和發展。選擇工藝流程必須通過分析比較，從理論和實際各個方面進行論證，證實它在技術上是先進的，在經濟上是高效的，符合設計計劃任務書的要求。3、工藝流程草圖消毒成品抽樣化驗包裝材料入庫外包裝鋁塑包裝分裝總混配粉稱量過篩賴諾普利二水物水中結晶賴諾普利水溶液：消毒成品抽樣化驗包裝材料入庫外包裝鋁塑包裝分裝總混配粉稱量過篩賴諾普利二水物水中結晶賴諾普利水溶液

壓片干燥消毒成品抽樣化驗包裝材料入庫外包裝鋁塑包裝分裝總混配粉稱量過篩賴諾普利二水物水中結晶賴諾普利水溶液碳酸鈉去離子水堿液皂化脫保護基提取液縮合反應L-脯氨酸二氯甲烷三光氣氫化物鈀炭,加氫反應減壓蒸餾加成反應三氟乙酰賴氨酸乙醇催化劑苯酯冷凍干燥結晶烘干酰化反應三氟乙酸三氟乙酸三氟乙酸乙酯濃硫酸乙醇三氟乙酸壓片干燥消毒成品抽樣化驗包裝材料入庫外包裝鋁塑包裝分裝總混配粉稱量過篩賴諾普利二水物水中結晶賴諾普利水溶液碳酸鈉去離子水堿液皂化脫保護基提取液縮合反應L-脯氨酸二氯甲烷三光氣氫化物鈀炭,加氫反應減壓蒸餾加成反應三氟乙酰賴氨酸乙醇催化劑苯酯冷凍干燥結晶烘干酰化反應三氟乙酸三氟乙酸三氟乙酸乙酯濃硫酸乙醇三氟乙酸圖一：賴諾普利片制造工藝流程草圖4、工廠的平面設計：工廠的平面設計是指工廠中所有建筑物、構筑物、露天堆場、交通運輸、工程管線及綠化區等相互位置圖的設計。在青霉素發酵液過濾分離的工廠設計中，總平面設計與總平面圖的繪制是由專門的總圖的專業技術人員負責完成的。工藝設計及其他相關專業的設計人員，不但要提供一般的生產工藝資料，而且要提供布置總平面的示意圖，為總平面的設計提供依據。平面設計的內容主要有以下四點：

(1)平面布置在考慮適應廠區地形的同時，合理地安排全廠的每個廠房、構筑物、原料堆場、道路、工程管線及綠化、美化環境設施等在廠區平面上的相對位置，使其適應生產工藝流程的要求，以及各個車間配合的需要。

(2)豎向布置以工藝為主體，決定建、構筑物的設計標高，使之互相協調，解決地形起伏和雨水排除問題，并據此確定填土和挖土方的工程量。主要目的是既要工藝流程合理順暢，又要節省土方量，節約投資。(3)運輸設計確定廠內、外的運輸方式，并據此進行道路、鐵路(廠內專用線)以至碼頭等的設計。

(4)管線綜合布置工藝和水、電、汽等各種工程管線的設計應分別由各部門的專業設計人員負責。但為了合理地布置這些管線，在總平面設計時，必須根據地上、地下各種管線的特點來綜合地規定它的標高、位置和占地寬度，使之相互協調，布置得合理而又經濟。5、三廢的處理：在工廠中對三廢的處理如下：(1)廢氣的處理：產生少量有毒氣體的實驗應在通風櫥內進行，通過排風設備將少量毒氣排到室外,被空氣稀釋；產生大量有毒氣體的實驗必須具備吸收或處理裝置。如氮的氧化物、二氧化硫等酸性氣體用堿液吸收.可燃性有機廢液可于燃燒爐中通氧氣完全燃燒。(2)廢液的處理：各實驗室應配備儲存廢渣、廢液的容器，實驗所產生的對環境有污染的廢渣和廢液應分類倒入指定容器儲存；酸性、堿性廢液按其化學性質，分別進行中和后處理。使PH達到在6～9之間后排放；有機物廢液,集中后進行回收、轉化、燃燒等處理；盡量不使用或少使用含有重金屬的化學試劑進行實驗。(3)廢料銷毀：能夠自然降解的有毒廢物，集中深埋處理；不溶于水的廢棄化學藥品禁止丟進廢水管道中,必須集中到焚化爐焚燒或用化學方法處理成無害物；碎玻璃和其他有棱角的銳利廢料,不能丟進廢紙簍內,要收集于特殊廢品箱內處理。在此設計中二氯甲烷（CH2Cl2），三氟乙酸（CF3COOH），三氟乙酸乙酯（C4H5F3O2）三種液體溶劑會對環境產生污染。二氯甲烷為無色透明易揮發液體，具有類似醚的刺激性氣味，遇明火高熱可燃，受熱分解能發出劇毒的光氣，若遇高熱，容器內壓增大，有開裂和爆炸的危險，屬中等毒性物質。三氟乙酸為無色有強烈刺激氣味的發煙液體，不燃，受熱分解或與酸類接觸放出有毒氣體，具有強腐蝕性，屬第8類腐蝕品。三氟乙酸乙酯為無色液體，有酯的氣味，有毒，有腐蝕性，遇明火、高熱易燃，與強氧化劑發生反應，可引起燃燒，其蒸氣比空氣重，能在較低處擴散到相當遠的地方，遇明火會引著回燃，屬第3.2類中閃點易燃液體。應急處理處置方法：①泄漏應急處理：迅速撤離泄漏污染區人員至安全區，進行隔離，嚴格限制出入。切斷火源。建議應急處理人員戴自給正壓式下水道、排洪溝等限制性空間。小量泄漏，用砂土或勘察不烯材料吸附或吸收。大量泄漏，構筑圍堤或控坑收容；用泡沫覆蓋，降低蒸氣災害。用泵轉移至槽車或專用收集器內，回收或運至廢物處理場所處置。廢棄物處置方法：建議用焚燒法處置。廢料同其他燃料混合后焚燒，燃燒要充分，防止生成光氣。焚燒爐排氣中的氮氧化物通過酸洗滌器除去。②防護措施：呼吸系統防護，空氣中濃度超標時，應該柚戴直接式防毒面具(半面罩)。緊急事態搶救或撤離時，佩戴空氣呼吸器。眼睛防護，必要時，戴化學安全防護眼鏡。身體防護，穿防毒物滲透工作服。手防護，戴防化學品手套。其它，工作現場禁止吸煙、進食和飲水。工作畢，沐浴更衣。單獨存放被污染的衣服，洗后備用。注意個人清潔衛生。③急救措施：皮膚接觸，脫去被污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚。眼睛接觸，提起眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗。就醫。吸入，迅速脫離現場至空氣新鮮處。保持呼吸道通暢。如呼吸困難，給輸氧。如呼吸停止，立即進行人工呼吸。就醫。食入，飲足量溫水，催吐，就醫。滅火方法，霧狀水、砂土、泡沫、二氧化碳。

七、計算及主體設備技術參數1、計算：年產5億片，每片含藥品10mg，則一年需藥品質量：5×108×10×10-6=5000kg工作日按250d，則每天：5000／250=20kg加入的L-脯氨酸：20×103／414.5×114=5500.5g加入的苯酯：48.25×204=9483g加入的L-賴氨酸：48.25×146=7044.5g加入的乙醇：48.25×46=2219.5g（可回收用于下一循環）加入的三氟乙酸：48.25×114=5500.5g乙醇所需體積：V乙醇=2219.5g/0.8(g/ml)=2774.4ml=2.78L三氟乙酸所需體積：V三氟乙酸=5500.5g/1.54(g/ml)=3571.8ml=3.57L2、主要設備參數：（1）電加熱反應釜是在吸收國內外先進技術的基礎上研制成功的新型產品，廣泛地應用于醫藥、建材、化工、顏料、樹脂、食品等行業，具有加熱迅速、耐高溫、耐腐蝕、衛生、無環境污染、無需鍋爐自動加溫，使用方便等特點。電加表一：電加熱反應釜參數型號公稱

容量L實際

容量L加熱功

Kw×支油夾套

容量L內鍋尺寸Dmm夾套尺寸Dmm支座螺孔中心Dmm膨脹器容量Ln-d50L50782×4Ф96Ф400Ф600828104-25100L1001272×6Ф127Ф500Ф700928154-25300L3003274×6Ф218Ф800Ф10001148204-25500L5005094×9Ф269Ф900Ф11001252254-251000L100010174×12Ф400Ф1200302000L200021544×15Ф850Ф1400Ф16001840804-303000L300032015×15Ф10