晚期肺鱗癌診療現狀與展望海南省人民醫院董文肺磷癌的印象化療靶向治療免疫治療展望：潛在的靶點及靶向治療藥物主要內容肺磷癌的印象化療靶向治療免疫治療展望：潛在的靶點及靶向治療藥物主要內容NSCLC發病率比較仍然是晚期NSCLC的一個重要類型組織學亞型與吸煙狀態顯著相關近20年肺癌主要組織學類型已從鱗癌變為腺癌組織學類型在非小細胞肺癌中作用日趨重要免疫組化可協助疑難病例診斷12509例NSCLC回憶性分析：鱗癌主要見于男性患者，約占總體NSCLC的39%仍然是晚期NSCLC的一個重要類型SakuraiH,etal.JThoracOncol.2021;5(10):1594-601.在69%的腫瘤樣本中發現PI3K/AKT通路和受體酪氨酸激酶信號變異（EGFR擴增、BRAF突變、FGFR擴增或突變）肺鱗癌基因型更為復雜2021年癌癥基因組圖譜研究報道178例肺磷癌患者的全基因組分析結果，發現了可作為靶點的基因或通路變異肺鱗癌基因型更為復雜Nature，202171肺鱗癌病人標本NGS和定量PCR檢測突變和基因擴增基因名稱突變頻率TP5359.2%PI3KCA19.7%FGFR21.4%HRAS2.8%APC1.4%KRAS1.4%MET1.4%EGFR4.2%AKT11.4%PTEN1.4%SMAD41.4%KIF5B-RET1.4%FGFR31.4%40.9%的鱗癌患者存在聯合基因突變，說明了鱗癌患者基因型的復雜性2021ASCO化療含鉑雙藥仍是一線治療金標準白蛋白紫彬醇+卡鉑多西他賽+奈達鉑靶向EGFR單抗CetuximabNecitumumabEGFR-TKI抗血管生成藥恩度Ramucirumab免疫PD-1抑制劑NivobumabPembrolizumabPD-L1抑制劑AtezolizumabDurvalumab晚期非磷癌可選的治療方案局部治療化療含鉑雙藥仍是一線治療金標準白蛋白紫彬醇+卡鉑多西他賽+奈達鉑靶向EGFR單抗CetuximabNecitumumabEGFR-TKI抗血管生成藥恩度Ramucirumab免疫PD-1抑制劑NivobumabPembrolizumabPD-L1抑制劑AtezolizumabDurvalumab晚期非磷癌可選的治療方案局部治療StudyDrugs#Pts%,

St.IV%,

ORRMST%,

1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.44146388-10月30-40%~35%KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18；SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20(21):4285-91；FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21(16):3016-24含鉑的雙藥化療是晚期NSCLC一線治療基石Tax:泰素；Gem:吉西他濱；Txt:泰索帝；Vnr:諾維本JMDB：開創依據組織學分型進行NSCLC治療先河樣本最大且入組>1600例，晚期NSCLC一線治療的前瞻性、隨機、雙盲、全球多中心的III期研究Giorgio,etal.JCO.2021;July:3543-551.隨機分組培美曲塞

(n=862)500mg/m2

IV每3周+順鉑75mg/m2

第1天吉西他濱

(n=863)

1250mg/m2

第1、8天

+順鉑75mg/m2

第1天隨機因素ECOGPS分期腦轉移史性別病理學類型(組織學Vs.細胞學)主要終點：OS非劣效晚期NSCLC鱗癌一線治療吉西他濱/順鉑較培美曲塞/順鉑顯著延長OS與PFS白蛋白紫杉醇比照紫杉醇III期研究:CA031IIIb/IV期NSCLC未經過針對轉移性疾病的治療PS0-1N=1,052白蛋白結合型紫杉醇100mg/m2

第1,8,15天卡鉑AUC6第1天21天為一周期無需預處理1:1分層因素:分期(IIIbvsIV)年齡(<70vs≥70)性別組織學(鱗癌vs非鱗癌)地區主要終點:獨立審評的ORR次要終點:PFSOS疾病控制率根據NCICTCAEv3標準的平安性患者在基線時無活動性腦轉移或2級以上神經病變SocinskiMA,BondarenkoI,KarasevaNA,etal.JClinOncol,2021,30(17):2055-62

nab-P+CP+CRR/HR

P值鱗癌n=229n=221

ORR41%24%1.680<0.001mPFS5.6m5.7m0.8650.245mOS10.7m9.5m0.8900.284非鱗癌n=292n=310

ORR26%25%1.3040.808mPFS6.96.50.9330.532mOS13.113.00.9500.611nab-紫杉醇+卡鉑：提高晚期肺鱗癌ORR，但PFS和OS沒有延長JClinOncol.2021Jun10;30(17):2055-622021NCCN指南已開始推薦

用于復發轉移性NSCLC的治療2021年10月11日FDA已批準白蛋白紫杉醇用于局部晚期/轉移性肺磷癌的一線治療WJOG5208研究：多西他塞+奈達鉑可提高晚期肺癌的OSTakehitoShukuyaetal,2021ASCOAbstract8004.主要研究終點：OS次要研究終點：PFS2021NCCN指南：以GP為代表的化療是晚期鱗癌一線治療方案——同藥維持治療NCCNguidelineNSCLC2021.V6晚期NSCLC二線治療方案：多西他賽TAX317TAX320薈萃分析多西紫杉醇75mg/m2多西紫杉醇100mg/m2BSC多西紫杉醇75mg/m2多西紫杉醇100mg/m2長春瑞濱/異環磷酰胺多西紫杉醇每3周多西紫杉醇每周患者數5548100121121118433432ORR(%)5.56.3-6.710.80.88.16.7中位緩解繼續時間26.1周23.9周-9.1個月7.5個月5.9個月--中位生存7.5個月5.9個月4.6個月5.7個月5.5個月5.6個月27.4周26.1周1年生存率(%)37191932211924.827.0CaponiS,etal.ClinicalLungCancer2021;11(5):320-327.2021NCCN指南

晚期NSCLC鱗癌二線治療：多西他賽化療含鉑雙藥仍是一線治療金標準白蛋白紫彬醇+卡鉑多西他賽+奈達鉑靶向EGFR單抗CetuximabNecitumumabEGFR-TKI抗血管生成藥恩度Ramucirumab免疫PD-1抑制劑NivobumabPembrolizumabPD-L1抑制劑AtezolizumabDurvalumab晚期非磷癌可選的治療方案局部治療一、EGFR抗體治療鱗癌患者IIIb-IV期初治NSCLCPS0-1分IHC法EGFR〔+〕隨機

長春瑞濱d1，d8，順鉑75mg/m2d1，q3wks×6cycles長春瑞濱d1，d8，順鉑75mg/m2d1，q3wks×6cyclesC225,W1,250mg/m2weekly,250mg/m2至PDWclc2007-ScagliottiGetal.presidontialsymposiumFLEX研究研究結論結論一西妥昔單抗聯合一線化療實質性地延長了EGFR高表達〔>200分〕腫瘤患者的生存期結論二EGFR高表達與低表達患者中，西妥昔單抗聯合化療的平安性相似結論三療效與平安性數據提示，化療根底上增加西妥昔單抗對EGFR高表達患者的獲益/風險比優于總體意向治療人群SWOGS0819:鱗癌亞組EGFR(FISH+)患者使用西妥昔單抗較對照組顯著延長OS5.4月OSHR=0.8595%CI:0.67-1.08P=0.18OSHR=0.5695%CI:0.37-0.84P=0.006HerbstRS,etal.2021WCLCAbstractPLEN04.01.思考EGFRFISH+能否作為抗EGFR單抗藥物的預測標志物？HirschFR,etal.2021WCLCAbstractORAL32.05.值得期待！2021WCLC上，HirschFR教授大會主題發言匯報了近期完成的SQUIRE研究探索性分析，結果一致提示EGFRFISH+在選擇患者是否接受EGFR抗體治療過程中有預測作用。SQUIRE:Necitumumab一線治療晚期肺鱗癌III期研究Necitumumab

800mgD1,8吉西他濱

1250mg/m2D1,8順鉑75mg/m2D1(N=545)IV期肺鱗癌PS0-2分(N=1093)Necitumumab800mgD1,8吉西他濱1250mg/m2

D1,8

順鉑75mg/m2

D1

(N=548)最多6個周期PDPR/CR/SD首要終點：OSOS延長1.6月PFS延長0.2月EGFR表達≥200的患者OS獲益更多；然而OS僅提高1.6個月，且中位OS未超過1年；2021年FDA批準用聯合含鉑化療的一線治療磷癌；未納入NCCS指南二、TKI治療鱗癌患者晚期NSCLC全身治療GFR基因敏感突變不存在耐藥基因ALK融合基因陽性病理分型和分子遺傳學特征EGFR基因敏感突變和ALK融合基因陰性或突變狀況未知EOCG0~1分2分≥3分含鉑兩藥方案非鉑類兩藥聯合聯合血管生成抑制劑治療單藥化療最正確支持治療選擇恰當的局部治療方法以求改善病癥、提高生活質量克唑替尼GFR-TKIs一線治療最正確支持治療中國肺鱗癌患者的基因變異概況最為常見的是FGFR1擴增、EGFR擴增、PI3KCA突變等ShiY,etal.JThoracOncol.2021;10(9Suppl2):AbstractMINI13.04.對157例中國肺鱗癌患者采用二代測序的方法肺鱗癌EGFR突變率低NCCN指南：鱗癌EGFR突變率約2.7%吳教授中國數據：非腺癌EGFR突變率約8-10%肺鱗癌ALK陽性率極低作者人種鱗癌的患者數ALK檢測方法

陽性率1JenniferMetal1Caucasian150RT-PCR,FISH1（0.7%）2Wuetal2Asian75FISH,IHC1(1.33%)3Calioetal3Caucasian40FISH1(2.5%)4Wangetal4Chinese207RT-PCR,FISH3(1.4%)HumanPathology(2021)40,1152–1158PLOSOne2021,8e70839ClinLungCancer2021,15:e37-e40JournalofExperimenta&ClinicalCancerResearch,2021,33:109指南推薦鱗癌EGFR、ALK檢測指南推薦EGFR突變、ALK+鱗癌靶向治療EGFR突變肺鱗癌患者使用EGFR-TKI療效究竟如何呢？一項多中心回憶性研究及已發表文獻的合并分析2021.1月至2021.12月在四川大學華西醫院、中山大學腫瘤防治中心及四川省腫瘤醫院確診為晚期肺鱗癌，攜帶EGFR突變并接受EGFR-TKI治療的41例患者資料檢索PUBMED數據庫，收集到21篇文獻中的62例EGFR突變肺鱗癌患者資料，均接受EGFR-TKI治療并有療效評價。17篇來自亞洲，4篇來自西方國家。共103例合并分析劉詠梅等2021全國肺癌大會CR/PR45例〔43.7%〕SD31例〔30.1%〕PD27例(26.2%)客觀緩解率〔ORR〕：43.7%疾病控制率〔DCR〕：72.8%中位無進展生存〔PFS〕5.6月95%CI〔3.8-7.4〕中位生存時間〔OS〕21.7月95%CI〔13.0-30.3〕合并分析結果劉詠梅等2021全國肺癌大會比較阿法替尼與厄洛替尼二線治療含鉑化療后晚期肺鱗癌患者的全球III期研究：LUX-Lung8總生存結果阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信號傳導通路抑制劑，獲益可能大于厄洛替尼2021ESMO報告時，阿法替尼較厄洛替尼顯著延長PFS，到達主要終點HR=0.82;95%CI:0.68-1.00;P=0.0427(2.4vs.1.9個月)GossGD,etal.2021ESMOAbstract1222O.晚期NSCLC(N=669)(IIIB/IV期)鱗癌一線含鉑兩藥

4周期ECOGPS0-1足夠器官功能阿法替尼40mgQD(n=398)厄洛替尼150mgQD(n=397)R1:1治療直至PD或出現不可接受的毒性排除：無PD患者既往接受EGFR-TKI或抗體活躍的腦轉移，ILD分層因素：東亞裔vs.非東亞裔收集腫瘤組織用于相關性研究基線、第8，12，16周以及隨后每8周對腫瘤進行影像學評估主要終點：PFS(中心獨立影像學評估[RECIST1.1])關鍵次要終點：OS統計假設：期望從7.0個月延長到7.85個月(HR=0.80)次要終點：ORR,DCR,腫瘤縮小,HRQoL,安全性OS的主要分析(N=795)中位隨訪18.4個月SoriaJC,etal.2021ASCOAbstract8002.1.00.80.60.40.20036912151821242730時間(月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8)HR(95%CI)0.81(0.69-0.95)P值0.0077PFS：獨立評估

所有隨機患者更新結果(N=795)數據截止日：2021年2月2日SoriaJC,etal.2021ASCOAbstract8002.1.00.80.200.60.40.0369121518212427PFS時間(月)阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)2.6(2.0-2.9)1.9(1.2-2.1)HR(95%CI)0.81(0.69-0.96)P值0.01032021V4NCCN指南

不再推薦TKI用于晚期EGFR肺鱗癌二線治療三、抗血管生成治療肺鱗癌患者REVEL：雷莫蘆單抗聯合多西他賽二線治療NSCLCRamucizumab:是一種人源化的IgG1單克隆抗體，特異性結合于VEGFR-2胞外段Ramucirumab10mg/kg+多西他賽75mg/m2,q3wN=628治療直至疾病進展或毒性不可耐受安慰劑+多西他賽75mg/m2,q3wN=625N=1253病理學證實的IV期NSCLC一線鉑類基礎化療+/-維持治療后ECOGPS0/1允許既往接受過貝伐珠單抗治療R1:1GaronEB,etal.TheLancet,2021,384(9944):665-673.REVEL研究:鱗癌亞組分析PFSOS獲批轉移性NSCLC二線治療適應癥GaronEB,etal.TheLancet,2021,384(9944):665-673.NP+恩度III期研究肺鱗癌亞組ORR王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志2005；8:283-290ThoracicCancer,2021，4(4):440–448.〔%〕III期臨床研究中，試驗組鱗癌患者129例(占試驗組總患者的40.1%)NP+恩度III期研究肺鱗癌亞組TTP腫瘤無進展率3.45m6.45mNP+恩度NP王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志2005；8:283-290ThoracicCancer,2021，4(4):440–448.開放、大樣本、多中心單臂試驗晚期NSCLCFAS集〔2717例〕臨床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%)聯合用藥NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%病理類型鱗癌 841(30.95%)腺癌 1669(61.43%)其他 207(7.62%)主要終點:平安性、OS、TTP次要終點：RR、CBRResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2021,28(15):7598恩度IV期臨床研究設計恩度IV期臨床研究：肺鱗癌一線客觀療效ORRCBR〔臨床獲益率〕36.0%83.3%肺鱗癌一線(95%CI)TTP8.16[7.34，9.32]MST16.89[14.24,18.66]ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2021,28(15):7598恩度IV期試驗：肺鱗癌一線TTPTTP,TimetoProgression(疾病進展時間)；

MST，mediansurvivaltime〔中位生存時間〕化療含鉑雙藥仍是一線治療金標準白蛋白紫彬醇+卡鉑多西他賽+奈達鉑靶向EGFR單抗CetuximabNecitumumabEGFR-TKI抗血管生成藥恩度Ramucirumab免疫PD-1抑制劑NivobumabPembrolizumabPD-L1抑制劑AtezolizumabDurvalumab晚期非磷癌可選的治療方案局部治療研究設計CheckMate017(NCT01642004;N=272)關鍵入組標準：lllB/Ⅳ期SQNSCLCECOGPS0-1既往接受過一種含鉑化療治療前(存檔或新鮮的)腫瘤樣本需要進行PD-L1分析隨機分組1：1納武單抗3mg/kgivQ2W直到進展或不可耐受的毒性(n=135)多西他賽75mg/m2ivQ3W直到進展或不可耐受的毒性(n=137)研究終點

主要終點-OS其它終點-ORR-PFS-腫瘤PD-L1表達的療效-安全性-生活質量（LCSS）關鍵入組標準：lllB/Ⅳ期non-SQNSCLCECOGPS0-1既往接受一種過含鉑化療治療前(存檔或新鮮的)腫瘤樣本需要進行PD-L1分析允許既往維持治療允許EGFR突變或ALK重排既往接受TKI治療隨機分組1：1納武單抗3mg/kgivQ2W直到進展或不可耐受的毒性(n=292)CheckMate057(NCT01673867;N=582)多西他賽75mg/m2ivQ3W直到進展或不可耐受的毒性(n=290)研究終點

主要終點-OS其它終點-ORR-PFS-腫瘤PD-L1表達的療效-安全性-生活質量（LCSS）研究結果Kaplan-Meier評價OS結果(至少2年隨訪)研究結果Kaplan-Meier評價PFS結果(至少2年隨訪)3期臨床研究CheckMate017(鱗癌)和CheckMate057(非鱗癌)證實：納武單抗在晚期NSCLC中較多西他賽具有更顯著的OS獲益研究結論CheckMate017中鱗癌患者的OS獲益與PD-L1表達水平無關CheckMate057中非鱗癌患者的OS獲益與PD-L1表達水平相關研究結論研究結論KEYNOTE-024研究設計關鍵研究終點：主要終點：PFS〔基于RECISTv1.1，ICR〕次要終點：OS，ORR，平安性探索性終點：DORMReck,etal.ESMO2021AbstractLBA8主要入組標準初治IV期NSCLCPD-L1TPS≥50%ECOGPS0-1EGFR突變/ALK基因重排陰性無未經治的腦轉移無需要系統治療的自身免疫性疾病Pembrolizumab200mgIVQ3W（2年）含鉑雙藥化療（4－6周期）R(1:1)N=30516個國家，142個中心Pembrolizumab200mgIVQ3W（2年）PDaa交叉需滿足：由設盲的IRC確定為PD，并符合所有平安性標準含鉑雙藥化療方案選擇培美曲塞500mg/m2

＋卡鉑AUC5或6，

d1，q3w培美曲塞500mg/m2

＋順鉑75mg/m2，

d1，q3w紫杉醇200mg/m2＋卡鉑AUC5或6，d1，q3w吉西他濱1250mg/m2d1、8＋卡鉑AUC5或6，d1，q3w吉西他濱1250mg/m2d1、8＋順鉑75

mg/m2，d1，q3w僅適用非鱗NSCLC可選擇培美曲塞維持治療MReck,etal.ESMO2021AbstractLBA8KENOTE-024:PFS與OS事件(N)中位(月)HR(95%Cl)P值Pembro(n=154)7310.30.50(0.37-0.68)<0.001化療(n=151)1166.0事件(N)中位(月)HR(95%Cl)P值Pembro(n=154)44NR0.60(0.41-0.89)0.005化療(n=151)64NR80%72%70%54%0369121518020406080100OS(%)時間(月)2162%50%48%15%0369121518020406080100PFS(%)時間

(月)由于pembrolizumab療效優越DMC建議停止該研究PFS亞組分析MReck,etal.ESMO2021AbstractLBA80.1110Pembrolizumab更好化療更好HR(95%Cl)(N=305)<65歲(n=141)≥65歲(n=164)

男性(n=187)女性(n=118)東亞(n=40)非東亞(n=265)0(n=107)1(n=197)鱗癌(n=56)非鱗癌(n=249)正吸煙(n=65)曾吸煙(n=216)未吸煙(n=24)50%-74%(n=113)75%-100%(n=190)含培美曲塞(n=199)不含配美曲塞(n=106)所有年齡性別入組地區ECOGPS組織學吸煙狀態PD-L1TPS化療方案0.50(0.37-0.68)0.61(0.40-0.92)0.45(0.29-0.70)0.39(0.26-0.58)0.75(0.46-1.21)0.35(0.14-0.91)0.52(0.38-0.72)0.45(0.26-0.77)0.51(0.35-0.73)0.35(0.17-0.71)0.55(0.39-0.76)0.68(0.36-1.31)0.47(0.33-0.67)0.90(0.11-7.59)0.48(0.29-0.80)0.53(0.39-0.78)0.63(0.44-0.91)0.29(0.17-0.50)垂直虛線代表全部人群的HR截止日期：2016年5月9日結論對于晚期NSCLC的治療，200mgQ3W是Pembrolizumab的最佳劑量選擇結論Pembrolizumab可耐受，安全性穩定、可控結論晚期NSCLC患者中約三分之一患者PD-L1

TPS≥50%，該人群是抗PD-1治療的最佳人群結論Pembrolizumab應作為PD-L1高表達晚期NSLC患者新的治療標準III期OAK研究設計Atezolizumab1200mgivq3w多西他賽

75mg/m2ivq3w局部晚期/轉移性NSCLC接受過1-2線化療，包括至少一次含鉑治療任何PD-L1狀態N=1225例患者入組aR1:1進展或無臨床獲益進展分層因素PD-L1表達組織類型化療線數主要研究終點(入組前850例患者)ITT人群OSTC或ICPD-L1≥1%患者的OS次要研究終點：ORR，PFS，DoR，Safetya預先指定的前850例患者的檢驗效能足夠兩個共主要研究終點：ITT人群和TC1/2/3或IC1/2/3亞組的OSTC：腫瘤細胞，IC：腫瘤浸潤免疫細胞Barlesietal,etal.ESMO2021LBA44

總體生存，ITT〔N=850〕a

分層HRAtezolizumab(n=425)多西他賽(n=425)HR,0.73a(95%CI,0.62,0.87)P=0.0003至少隨訪=19個月中位9.6個月(95%CI,8.6,11.2)中位13.8個月(95%CI,11.8,15.7)0369121518212427時間(月)0102030405060708090100OS(%)Barlesietal,etal.ESMO2021LBA44OS,PD-L1表達<1%(TC和IC〕

TC0和IC0;45%患者a

未分層HR，bP值用于表述目的TC,腫瘤細胞;IC,腫瘤浸潤免疫細胞;OS,總體生存.Atezolizumab(n=180)多西他賽(n=199)HR,0.75a(95%CI,0.59,0.96)P=0.0205b至少隨訪=19個月中位8.9個月(95%CI,7.7,11.5)中位12.6個月(95%CI,9.6,15.2)0369121518212427時間(月)0102030405060708090100OS(%)Barlesietal,etal.ESMO2021LBA44OS,PD-L1表達≥1%(TC或IC〕

TC1/2/3或IC1/2/3;55%患者a

未分層HRTC,腫瘤細胞;IC,腫瘤浸潤免疫細胞;OS,總體生存.Atezolizumab(n=241)多西他賽(n=222)HR,0.74a(95%CI,0.58,0.93)P=0.0102至少隨訪=19個月中位10.3個月(95%CI,8.8,12.0)中位15.7個月(95%CI,12.6,18.0)0369121518212427時間(