胃癌順鉑耐藥及其逆轉(zhuǎn)的機(jī)制1周建偉2021-11-09南京2021第6屆金陵腫瘤學(xué)頂峰論壇2?2021中國(guó)腫瘤登記年報(bào)?,軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社,202136264937胃癌嚴(yán)重威脅著人類的健康！3胃癌治療缺乏個(gè)體化方案胃癌患者的五年生存率只有約20%順鉑（cisplatin,DDP）在胃癌各種化療方案中廣泛使用，可以導(dǎo)致DNA交聯(lián)、雙鏈損傷，引發(fā)細(xì)胞凋亡，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。然而胃癌的各種化療方案有效率約為30%，腫瘤的耐藥性是導(dǎo)致化療失敗的主要原因。研究胃癌順鉑耐藥的逆轉(zhuǎn)策略有著重要的臨床意義。手術(shù)化療放療PharmacologicalReviews,2021CancerTreatmentReviews,2021

4胃癌順鉑耐藥機(jī)制未說(shuō)明轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常表達(dá)、藥物攝入減少，外排增加〔MRP2增加、CTR降低〕。氧化復(fù)原系統(tǒng)增強(qiáng)，增加解毒能力〔谷胱甘肽解毒系統(tǒng)、金屬硫蛋白〕。DNA損傷修復(fù)能力增強(qiáng)〔NER、HR、NHEJ途徑增強(qiáng)、MMR、BER抑制〕。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常、凋亡格局改變。〔MAPK、AKT、Stat3、NF-кB〕。MRP2CTR1CispaltinCispaltinPtDNAdoublestrandbreaksMAPK,AKT,Stat3,NF-кBApoptosisCelldeathLGalluzzi,etal.Oncogene.2021AlakanandaBasu,etal.JournalofNucleicAcids.2021CispaltinGSH5XRCC1與胃癌順鉑耐藥XRCC1是堿基切除修復(fù)〔BER〕途徑中的核心分子，XRCC1還在NER、NHEJ等途徑中發(fā)揮作用1。XRCC1能與DNA-PK相互作用，參與NHEJ途徑，從而修復(fù)DNA雙鏈損傷2。采用DNA交聯(lián)探針檢測(cè)綁定在鉑原子所致的DNA交聯(lián)物上的蛋白，其中包含有XRCC1，PARP-1，DNA-PK等3。胃癌順鉑耐藥細(xì)胞中XRCC1表達(dá)異常升高，修復(fù)順鉑所致DNA損傷，抑制細(xì)胞凋亡4。XRCC11.MoserJ,etal.MolCell.20072.GuangyuZhu,etal.Biochemistry.20213.NicolasLevy,etal.NucleicAcidsResearch.20064.WenxiaXu,etal.Celldeath&disease.20216XRCC1功能受JWA調(diào)控正常細(xì)胞中修復(fù)氧化應(yīng)激所致DNA損傷，維護(hù)基因組穩(wěn)定性。ROSNF1JWAXRCC1

BER通路修復(fù)DNA損傷RuiChen,etal.FreeRadicBiolMed.2007ShouyuWang,etal.NucleicAcidsRes.2021JWA缺失加重H2O2所致DNA損傷JWA入核協(xié)同XRCC1修復(fù)DNA損傷7JWA和XRCC1表達(dá)影響胃癌患者預(yù)后ShouyuWang,etal.ClinCancerRes.20218

科學(xué)問(wèn)題：

JWA和XRCC1如何調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞的順鉑耐藥性？91.胃癌順鉑耐藥細(xì)胞顯著抵抗順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡BGC823BGC823/DDPSGC7901SGC7901/DDPE102.耐藥細(xì)胞中JWA低表達(dá)且負(fù)調(diào)控XRCC1表達(dá)。113.耐藥細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和毒性124.敏感細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑所致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性135.胃癌細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑所致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性146.胃癌細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑所致DNA損傷157.耐藥細(xì)胞中JWA促進(jìn)XRCC1降解168.JWA通過(guò)調(diào)節(jié)XRCC1磷酸化負(fù)調(diào)控其表達(dá)XRCC1磷酸化可維持XRCC1蛋白穩(wěn)定性XRCC1-WT：未突變質(zhì)粒XRCC1-m1：461S→461AXRCC1-m2：475S→475AXRCC1-m3：485S/488T→485A/488AXRCC1-m4：518S/519T/523T→518A/519A/523AXRCC1-m5：以上位點(diǎn)均突變PrimarilyphosphorylatedbyCK2179.抑制CK2可有效逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞順鉑耐藥1810.胃癌耐藥細(xì)胞中JWA通過(guò)抑制CK2—P-XRCC1負(fù)調(diào)節(jié)XRCC119①順鉑導(dǎo)致DNA損傷②XRCC1蛋白表達(dá)升高；③CK2磷酸化XRCC1④P-XRCC1入核修復(fù)DNA損傷XRCC1泛素化降解進(jìn)程⑤JWA通過(guò)負(fù)調(diào)控CK2抑制XRCC1磷酸化，促使XRCC1泛素化×JWA經(jīng)CK2—XRCC1調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞順鉑耐藥的新機(jī)制小結(jié)20討論：JWA—XRCC1驅(qū)動(dòng)的腫瘤耐藥JWAXRCC1紊亂失調(diào)的分子網(wǎng)絡(luò)維持對(duì)順鉑的耐藥性！腫瘤耐藥細(xì)胞：JWA↓↓—CK2↑—XRRC1↑(耐藥產(chǎn)生)正常細(xì)胞：JWA↑—E2F1↑—XRRC1↑〔基因組穩(wěn)定〕腫瘤細(xì)胞：JWA↓—XRRC1↓

(功能背離)基因-環(huán)境交互作用鉑類藥物耐藥產(chǎn)生21轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)前景TranslationalmedicineBenchBedside胃癌組織中JWA—XRCC1表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系發(fā)展監(jiān)測(cè)順鉑耐藥的分子標(biāo)志物，提前預(yù)知腫瘤