中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識解讀2022.10.22中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀主要內容11抗血栓藥物治療的監測12抗血栓藥物相關出血的評估14抗血栓藥物治療的重啟13抗血栓藥物相關出血的逆轉共識背景▲抗血栓藥物主要包括抗凝藥物、抗血小板聚集藥物及纖溶藥物，是急性血栓性疾病應急處置及慢性血栓性疾病長期治療的重要手段。隨著人口老齡化及血栓性疾病患病人數逐年上升，抗血栓藥物被廣泛應用，抗血栓藥物導致的出血事件也逐年提高。據統計，接受維生素K拮抗劑治療患者的大出血發生率約為1%~3%。接受介入手術的ST段抬高型心肌梗死患者在圍術期進行抗血栓治療時，消化道出血的發生率高達16.6%。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀共識背景▲顱內出血(ICH)是抗血栓治療預后最差的不良事件，可導致患者死亡或永久性殘疾，據報道大約25%的顱內出血與口服抗凝藥物治療有關，接受雙聯抗血小板聚集治療的患者發生ICH的風險較單獨使用阿司匹林者增加42%。急性腦梗死患者在溶栓后的出血率可高達10%~48%，其中癥狀性出血轉化發生率為2%~7%，且與不良預后直接相關。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀1抗血栓藥物治療的監測中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物治療的監測臨床醫師必須熟悉各種常見抗血栓藥物的作用機制(圖2)及藥物代謝特征(表1)。抗凝藥物可通過抑制凝血因子的活性影響凝血瀑布的形成，從而發揮抗凝作用。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀▲規范1：臨床醫師應熟練掌握抗血栓藥物的藥理學特征。抗血栓藥物治療的監測按照作用機制不同，抗凝藥物可分為4大類：維生素K拮抗劑、凝血酶間接抑制劑、凝血酶直接抑制劑及Xa因子抑制劑。抗血小板聚集藥物可通過多種機制抑制血小板聚集，主要包括環氧化酶抑制劑、二磷酸腺苷受體拮抗劑及血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等。溶栓藥物包括鏈激酶、尿激酶及重組組織型纖溶酶原激活劑(r-tPA)。因降纖藥物對抗血栓治療缺乏有力的循證依據，故本文不作推薦。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物治療的監測中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物治療的監測中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物治療的監測中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物治療的監測中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀▲規范2：臨床醫師應掌握抗血栓藥物的監測方法。▲抗血栓藥物是否起效、維持劑量是否安全，需要進行實驗室監測。所有抗血栓藥物相關出血的患者均需檢測血常規并篩查凝血功能。▲常規凝血功能篩查至少包括凝血酶原時間(PT)、部分活化凝血酶原時間(APTT)、凝血酶時間(TT)及血漿纖維蛋白原。因為不同類型抗血栓藥物的作用機制不同，因此藥物起效后對凝血功能指標造成的影響也有所不同，醫師可根據指標的變化判斷藥物是否起效或過量(表2)。抗血栓藥物治療的監測中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物治療的監測中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物治療的監測▲如需調整抗血栓藥物的劑量，則需選擇標準化及穩定性較高的凝血功能指標作為依據(表3)。抗血小板聚集藥物是最常用的抗血栓藥物。患者長期服用強效抗血小板聚集藥物(替格瑞洛、普拉格雷)，出血風險會明顯升高，應每3個月監測1次血小板功能。如果發生出血事件，應立即監測血小板功能。對于血小板計數<100×109/L的患者，不推薦使用光學比濁法(LTA)監測血小板功能。血栓彈力圖(TEG)的血小板圖法不受血小板減少的影響，但檢測費用較高。如LTA法血小板二磷酸腺苷(ADP)聚集率<20%或TEG的血小板圖檢查結果顯示ADP血小板抑制率>90%時，說明血小板功能低下，需根據出血情況決定是否進行逆轉治療。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物治療的監測中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物治療的監測中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物治療的監測中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物治療的監測華法林可通過抑制維生素K相關凝血因子合成來發揮抗凝作用，常用PT/INR來監測。華法林的劑量-效應關系在不同個體中差異很大，且其治療窗較窄，出血風險高，必須密切監測。使用華法林后，應使PT/INR達到2.0~3.0為宜。肝素類藥物包括普通肝素、低分子肝素及磺達肝癸鈉。APTT是監測普通肝素抗凝效果的常用指標，其正常范圍因儀器、試劑的不同會有所不同，故需根據各實驗室依據的正常范圍為準。而APTT對低分子肝素及磺達肝癸鈉不敏感，不能監測其療效。普通肝素抗凝達標通常以達到患者APTT基線值的1.5～2.5倍為宜。抗Ⅹa因子活性測定(Anti-Xa)已成為肝素類藥物監測的有效手段，也是監測低分子肝素及磺達肝癸鈉治療的金標準。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物治療的監測▲直接口服抗凝藥物(DOAC)主要包括直接Ⅹa抑制劑(如利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班)及直接凝血酶抑制劑(達比加群)。評估DOAC藥物濃度方法的金標準是使用液相色譜串聯質譜分析法(LC-MS/MS)測量藥物濃度。因為藥物谷值濃度與臨床出血事件高度相關，所以必須測定藥物谷值濃度。但LC-MS/MS檢測昂貴，導致其在臨床難以廣泛應用。因此，在自動凝血分析儀上使用目標藥物校準的凝固法或顯色法對DOAC血漿濃度進行定量監測的方法被逐漸推廣。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物治療的監測直接Ⅹa抑制劑推薦使用PT進行定性評估。PT可隨直接Ⅹa抑制劑的血漿濃度升高而延長。但PT對較低濃度的直接Ⅹa抑制劑不敏感，所以PT正常不能排除直接Ⅹa抑制劑的存在。由于國際標準化比值(INR)及國際敏感指數(ISI)是基于機體對維生素K拮抗劑的敏感性，因此對接受直接Ⅹa抑制劑治療的患者，不應用INR表示PT。對于已知采用直接Ⅹa抑制劑治療的患者，延長的PT應視為起效，不能認為是“治療強度適中或治療過度”。因為準確性不高，故不推薦使用肝素校準的顯色抗Xa(C-FXa)測定法來檢測直接Xa抑制劑。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物治療的監測▲口服直接凝血酶抑制劑推薦使用TT進行定性評估。TT對達比加群非常敏感，低劑量的達比加群也可使TT明顯延長。TT正常可排除高水平的達比加群。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物治療的監測▲值得注意的是，患者可能同時接受兩種或兩種以上的抗血栓藥物治療，例如抗血小板聚集藥物聯合抗凝藥物治療，這增加了實驗室檢測方法判斷藥物效果的難度。如果患者本身合并凝血功能障礙，應根據病情進行確診實驗協助診斷。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀圖3直接口服抗凝藥物的實驗室監測流程2抗血栓藥物相關出血的評估中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物相關出血的評估▲針對抗血栓藥物相關出血，采集患者病史應重點關注如下幾點。(1)現病史：本次出血的詳細病史，特別是多種機制導致的出血；(2)既往史：主要了解患者既往的血栓性疾病或出血性疾病史、藥物過敏史，判斷與藥物代謝有關的器官功能狀態；(3)用藥史：包括患者既往或正在使用的抗血栓藥物的種類及用法用量，特別是最近1次的抗血栓藥物使用時間及劑量；近期是否有調整使用抗血栓藥物的種類及劑量；是否服用與抗血栓藥物發生相互作用的藥物；近期針對抗血栓藥物的監測結果。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀▲規范3:臨床醫師應盡快明確抗血栓藥物相關出血患者的現病史、既往史及用藥史。抗血栓藥物相關出血的評估▲依據2011年出血學術研究會(BARC)制定的出血分類標準，抗血栓藥物相關出血患者的預后與出血部位及出血量密切相關，其中0~2型為輕度出血，3~4型為嚴重出血，5級為致死性出血(表4)。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀▲規范4:臨床醫師應準確評估抗血栓藥物相關出血的嚴重程度。抗血栓藥物相關出血的評估▲針對血栓高風險且非嚴重出血的患者，不建議進行常規逆轉。非嚴重出血患者是否繼續維持抗血栓治療，應取決于患者的血栓風險、個人病史、出血程度及抗凝治療方案；如抗血栓治療屬于關鍵治療無法停止，可采取局部止血措施，如使用止血帶、止血敷料，包扎、填塞等，并密切觀察后續出血情況再決定是否停止抗血栓治療及進行逆轉治療。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀▲規范5:對抗血栓藥物導致的非嚴重出血，在血栓形成高風險時可進行局部止血。抗血栓藥物相關出血的評估▲發生嚴重出血時，應立即停止使用抗血栓藥物。對于關鍵部位的出血，應盡早進行確切的止血治療，如加壓止血、介入止血、內鏡止血等。對于持續出血和(或)血流動力學不穩定的患者，應積極進行抗休克治療。在進行容量復蘇的同時，需避免血液稀釋、低體溫、酸中毒等繼發因素加重凝血功能障礙。進行適當的輸血替代治療可改善嚴重出血患者的生存率，并減少再次出血的風險。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀▲規范6:對抗血栓藥物導致的嚴重出血，應立即停用抗血栓藥物，并盡快止血及維持血流動力學穩定3抗血栓藥物相關出血的逆轉中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物相關出血的逆轉▲抗血栓藥物導致患者處于高出血風險或已經發生嚴重出血，在患者無禁忌證的前提下，可采取逆轉治療。常用抗血栓藥物的逆轉劑見表5中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物相關出血的逆轉中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物相關出血的逆轉▲華法林相關性出血可能持續至發病后72h，因此一旦發生出血，需立即逆轉華法林的作用。能夠逆轉維生素K拮抗劑抗凝作用的常用藥物主要有3種：維生素K、凝血酶原復合物(PCC)及新鮮冰凍血漿(FFP)，情況危急時可使用重組因子Ⅶa，但不推薦其作為急診逆轉抗凝的常規方法。一般維生素K靜脈給藥后6h，或口服給藥后12h，INR可恢復正常。對于需緊急逆轉的出血，則優先選擇PCC。無PCC時，可選擇FFP(表6)。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀▲規范7：推薦應用凝血酶原復合物聯合維生素K逆轉華法林過量所致出血。抗血栓藥物相關出血的逆轉中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物相關出血的逆轉▲如需快速逆轉肝素，應立即停止肝素并開始使用硫酸魚精蛋白。魚精蛋白的給藥劑量應基于肝素使用時間計算(表7)。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀▲規范8：推薦優先使用魚精蛋白中及肝素類藥物。抗血栓藥物相關出血的逆轉▲對肝素類藥物進行逆轉時須注意：(1)魚精蛋白如果給得太快，可能引起過敏，既往有對魚過敏者、接受過魚精蛋白(如中效胰島素)者、輸精管切除者或男性不育患者的風險更高。如存在魚精蛋白使用禁忌證，推薦使用rFⅦa進行抗凝逆轉。(2)過多的魚精蛋白(魚精蛋白︰肝素>1.3︰1，單位為mg)可能導致血小板功能障礙及凝血酶活性降低，并加重出血；(3)魚精蛋白能夠逆轉低分子肝素部分抗Xa活性(依諾肝素54%，達肝素鈉74%)。磺達肝素無特效解毒劑，可使用新鮮冰凍血漿、PCC、rFⅦa甚至血漿置換逆轉磺達肝素的抗凝作用。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物相關出血的逆轉▲直接凝血酶抑制劑主要包括口服用藥達比加群、靜脈用藥阿加曲班及比伐盧定。針對達比加群導致的出血，推薦如下處理流程：(1)停用達比加群；(2)評估最后1次給藥時間、劑量及腎功能，若發病前距離最后1次給藥超過了3~5個半衰期，則不推薦使用逆轉藥物；(3)推薦優先選擇特異性拮抗劑進行逆轉，即給予依達賽珠單抗5g靜脈注射；如果沒有特異性拮抗劑，且服藥時間在2h以內，可考慮給予活性炭，標準的成人初始劑量為50~100g，然后每1、2或4小時使用1次，每次12.5g/h；(4)對于清除緩慢或清除不完全等特殊情況(如腎功能障礙或腎功能衰竭)，可行血液透析。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀▲規范9推薦使用特異性拮抗藥物或血液透析治療直接凝血酶抑制劑所致出血。抗血栓藥物相關出血的逆轉▲其他種類的直接凝血酶抑制劑，如比伐盧定、阿加曲班等所致出血時，還可嘗試PCC、活化凝血酶原復合物(aPCCs)及醋酸去氨加壓素(DDAVP)等進行逆轉，aPCCs使用劑量為25~50U/kg靜脈注射，DDAVP使用劑量為0.3μg/kg靜脈注射。直接凝血酶抑制劑相關性出血時不推薦用rFⅦa或FFP治療。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀抗血栓藥物相關出血的逆轉▲直接Xa因子抑制劑主要包括利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班。對于直接Xa因子抑制劑過量導致的出血，推薦按照以下流程處理：(1)應首先停止用藥；(2)評估最后1次給藥時間、劑量及腎功能。如果在口服直接Xa因子抑制劑2h內，可考慮口服活性炭，標準成人初始劑量為50~100g，然后每1、2或4小時使用1次，每次12.5g/h；(3)使用四因子PCC25~50IU/kg靜脈注射，如果四因子PCC不可用或患者對肝素過敏和(或)在過去12個月有肝素相關血小板減少癥，應使用三因子PCC靜脈注射50IU/kg。(4)使用rhFⅦa靜脈注射，劑量為20~120μg/kg；(5)對阿哌沙班及利伐沙班導致的危及生命的出血，可使用直接Xa因子特異性抑制劑Andexanetalfa。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀▲規范10：推薦使用特異性拮抗藥物或PCC逆轉Xa因子抑制劑所致出血。抗血栓藥物相關出血的逆轉▲溶栓藥物能夠降低血漿纖維蛋白原水平，一旦使用過量可能導致出血。溶栓后出血轉化一般發生在溶栓后36h內。因此，溶栓治療后至少48h內應密切觀察病情變化。實驗室監測指標推薦血漿纖維蛋白原、纖維蛋白(原)降解產物(FDP)及D-二聚體等。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀▲規范11：推薦使用纖維蛋白替代治療及抗纖溶藥物逆轉溶栓藥物所致出血。抗血栓藥物相關出血的逆轉▲對于溶栓藥物導致出血，推薦以下處理流程：(1)立即停止使用溶栓藥物；(2)首選輸注冷沉淀(5~10U/次)或纖維蛋白制劑(2~4g/次)。1U冷沉淀由200ml血漿制備，約含纖維蛋白原0.1~0.25g、因子Ⅷ80~100U、因子XIII、血管性血友病因子及纖連蛋白等。(3)可使用氨甲環酸、氨基己酸等抗纖維蛋白溶解藥。氨甲環酸體外活性大約是氨基己酸的10倍，半衰期為120min，可口服或靜脈注射/滴注，靜脈滴注一般成人1次0.25~0.5g，或10~15mg/kg靜脈注射持續20min；或氨基己酸(5g靜脈注射)，有泌尿道出血的患者禁用。(4)若存在因子XIII缺乏，則治療劑量約為0.1U/kg。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀▲規范11：推薦使用纖維蛋白替代治療及抗纖溶藥物逆轉溶栓藥物所致出血。抗血栓藥物相關出血的逆轉▲按照藥物作用可將抗血小板聚集藥物分為可逆性及不可逆性兩類。可逆性抗血小板聚集藥物經過3~5個半衰期后，血小板功能即可恢復正常。不可逆性抗血小板聚集藥物除抑制循環中的血小板功能外，對巨核細胞及新生血小板的功能也會產生影響，臨床目前沒有特定的“逆轉”藥物能真正抵消抗血小板聚集藥物的效果。多項研究證實，卒中或心血管介入術后進行長期的抗血小板聚集治療與出血發生有關，且出血程度因藥物種類及組合方案不同而存在區別。抗血小板聚集治療相關的出血部位以消化道最常見，而顱內出血的后果最嚴重，死亡率可達60%以上。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀▲規范12推薦在血小板功能監測的指導下對抗血小板聚集藥物相關性出血進行逆轉治療。抗血栓藥物相關出血的逆轉▲對于抗血小板聚集藥物導致的嚴重出血，推薦以下處理流程：(1)盡可能行血小板功能監測以明確抗血小板聚集藥物效能[TEG血小板圖法、LTA法、血小板功能測定(PFA)等]；明確血小板功能異常后，可進行血小板輸注以逆轉出血。(2)去氨加壓素已被證明可用于正在服用阿司匹林或氯吡格雷的出血患者，其能改善患者的血小板功能，使用劑量為0.3μg/kg，用生理鹽水稀釋到50~100ml，在15~30min內靜脈滴注，視病情間隔6~12h重復給藥1~2次。(3)rFⅦa能在血小板表面促進凝血酶生成，可用于嚴重缺乏GPⅡb/Ⅲa的血小板無力癥(Glanzmann病)患者，推薦使用劑量為90μg/kg，可間隔3h重復給藥，2~3次可達止血效果。中國抗血栓藥物相關出血診療規范專家共識（2022年版）解讀▲規范12推薦在血小板功能監測的指導下對抗血小板聚集藥物相關性出血進行逆轉治療。抗血栓藥物相關出血的逆轉▲對于當抗血栓藥物導致的大出血，或者正在接受抗血栓治療的患者發生