Chapter12BiochemistryinLiver第十六章肝的生物化學肝是人體重要的器官，重約1~1.5kg，具有多種多樣的代謝功能，它在體內糖、脂、蛋白質、維生素、激素等物質的代謝中均起著重要的作用。同時，肝還有分泌、排泄、生物轉化等方面的功能。肝的組織結構和化學構成特征:1.具有肝動脈和門靜脈雙重血供；2.具有豐富的血竇；3.有兩條輸出通道；4.含有豐富的酶類。Section1FunctionofLiverinMaterialMetabolism

第一節肝在物質代謝中的作用作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞的能量供給。糖異生；肝糖原的合成與分解；糖酵解途徑。肝內進行的糖代謝途徑:一、肝在糖代謝中的作用不同營養狀態下肝內的糖代謝飽食狀態肝糖原合成↑；過多糖那么轉化為脂肪，以VLDL形式輸出。空腹狀態肝糖原分解↑。饑餓狀態以糖異生為主；脂肪發動↑→酮體生成↑→節省葡萄糖。二、肝在脂類代謝中的作用肝內進行的脂類代謝主要有:

脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化；酮體的生成；膽固醇的合成與轉變；脂蛋白與載脂蛋白的合成(VLDL,HDL,apoCⅡ)；脂蛋白的降解(LDL)。作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運輸均具有重要作用。肝在脂類代謝各過程中的作用消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需。合成脂肪酸、甘油三酯、酮體、膽固醇、磷脂。分解脂肪酸的

-氧化、膽固醇的降解與排泄、LDL的降解。運輸合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT。三、肝在蛋白質代謝中的作用在血漿蛋白質代謝中的作用合成與分泌血漿蛋白質〔球蛋白除外〕去除血漿蛋白質〔清蛋白除外〕在氨基酸代謝中的作用氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉甲基等〔支鏈氨基酸除外〕。去除血氨及胺類，合成尿素。四、肝在維生素代謝中的作用脂溶性維生素的吸收。維生素的儲存是VitA、E、K和B12的主要儲存場所。維生素的運輸視黃醇結合蛋白的合成，VitD結合蛋白的合成。維生素的轉化VitD3→25-(OH)-VitD3；水溶性維生素→輔酶的組成成分。五、肝在激素代謝中的作用激素主要在肝中轉化，降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。激素滅活的主要方式是生物轉化作用。激素的滅活(inactivationofhormone)：Section2BiotransformationFunctionofLiver第二節肝的生物轉化作用體內物質代謝產生的各種生物活性物質、代謝終產物如激素、神經遞質、膽色素、氨及胺等，以及由外界進入人體的各種異物、毒物如食品添加劑、藥物、色素等大多不能轉變為建造組織細胞的原料，也不能徹底氧化分解供能，故稱為非營養物質。一、生物轉化作用的概念生物轉化作用〔biotransformation〕是指各種非營養物質在體內的代謝，并使之轉變成為易于排泄的形式。主要器官：肝、肺、腸、胃。內源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等轉化對象：非營養物對體內的非營養物質進行轉化，使其滅活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質的溶解度增加，易于排出體外。但有些化合物經生物轉化后毒性增強。生物轉化的意義生物轉化的方式〔反響類型〕：1．第一相反響使作用物的某些基團轉化或分解，理化性質改變，包括：氧化、復原和水解反響。有些物質經過第一相反響即可順利排出體外。2．第二相反響與強極性物質的結合反響，使其水溶性增強，易于排出，包括結合反響。氧化反響是最主要的第一相反響，由肝細胞微粒體中的加單氧酶系、線粒體中的胺氧化酶系或胞液及線粒體中的脫氫酶系催化。二、生物轉化中的化學反響〔一〕氧化反響存在于肝細胞微粒體，以細胞色素P450為終末電子傳遞體，能直接激活氧分子，使一個氧原子加到作用物分子上，生成羥基化合物；另一個氧原子復原為水，因此又稱為羥化酶或混合功能氧化酶。1.加單氧酶系：催化的根本反響:RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O產物：羥化物或環氧化物。舉例:苯胺對氨基苯酚多環芳烴的生物轉化反響存在于肝細胞線粒體，可催化胺類氧化脫氨基生成相應的醛，并進一步受胞漿脫氫酶的催化脫氫氧化生成酸。

RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O2.單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)分布于胞液，有醇脫氫酶(alcoholdehydro-genase,ADH)及醛脫氫酶(aldehydedehydro-genase,ALDH)兩種，均以NAD+為輔酶，分別作用于醇類或醛類，產生醛或酸。3.脫氫酶系：主要有硝基復原酶(nitroreductase)和偶氮復原酶(azoreductase)兩類，存在于微粒體，可接受NADPH的氫，將硝基化合物和偶氮化合物復原成胺類。〔二〕復原反響包括酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，主要分布于胞液，可催化不同類型物質的水解。〔三〕水解反響某些非營養物質，無論是否經過氧化、復原與水解，它們的極性基團可與一些內源性小分子物質結合，使其生物活性、分子大小、溶解度等發生改變，這就是生物轉化中的結合反響。〔四〕結合反響結合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發生結合反響。結合反響大多數在肝細胞的微粒體、胞液或線粒體內進行。可供結合的物質主要有葡萄糖醛酸〔GA〕、硫酸、乙酰輔酶A、谷胱甘肽、甘氨酸、甲基等物質或基團等。是結合反響中最普通的一種，在微粒體中進行。凡含有醇、酚、硫酚、胺及羧基等極性基團的化合物在酶的作用下均可與GA進行結合反響，產物是醚型或酯型-葡萄糖醛酸苷。1.葡萄糖醛酸〔GA〕結合反響：反響所需GA來自胞液中的尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸〔UDPGA〕，UDPGA來自糖代謝，由1-磷酸葡萄糖和UTP通過糖醛酸循環生成。2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶葡萄糖醛酸基的直接供體：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)催化酶：葡萄糖醛酸基轉移酶(UDP-glucuronyltransferase,

UGT)。舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯-β-葡糖醛酸苷在胞漿中進行，各種醇、酚、芳胺類化合物均可在硫酸轉移酶的作用下與硫酸結合，生成硫酸酯。反響中的硫酸必須首先活化成3′-磷酸腺苷-5′-磷酰硫酸〔PAPS〕，才能進行結合反響。2.硫酸結合反響：硫酸供體：3′-磷酸腺苷5′-磷酰硫酸(PAPS)。催化酶：硫酸轉移酶(sulfatetransferase

)舉例：雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯芳胺類化合物〔-NH2〕主要在胞液乙酰基轉移酶作用下與來自糖、脂、蛋白質代謝的乙酰輔酶A的乙酰基結合。苯甲酸、苯乙酸〔-COOH〕那么可在線粒體酶系作用下，先與輔酶A結合形成酰基輔酶A，再與甘氨酸或谷氨酰胺結合。3.酰基結合反響：異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A酰基結合反響4.谷胱甘肽結合反響：環氧萘谷胱甘肽S-二氫萘醇谷胱甘肽5.甘氨酸結合反響：苯甲酰CoA甘氨酸馬尿酸輔酶A6.甲基化反響：尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)1．反響的連續性一種物質在體內的轉化往往同時或先后發生多種反響，產生多種產物，一般先氧化再結合。2．反響類型的多樣性同一類或同一種物質在體內也可進行多種不同反響。3．解毒與致毒的雙重性一種物質經過一定的轉化后，其毒性可能減弱〔解毒〕也可能增強〔致毒〕。三、生物轉化作用的假設干特點1．藥物或毒物對生物轉化酶類的誘導作用。2．藥物或毒物對生物轉化的抑制作用。3．年齡對生物轉化的影響：胎兒、新生兒、老年人生物轉化能力減弱。4．肝的病變對生物轉化的影響：對藥物或毒物的攝取、轉化作用減弱。四、影響生物轉化的因素Section3MetabolismofBileandBileAcids第三節膽汁和膽汁酸的代謝膽汁〔bile〕是肝細胞的分泌液，由肝細胞分泌后經膽道系統流入膽囊儲存，在經總膽管流入十二指腸。膽汁既作為消化液促進脂類的消化吸收，又作為一種排泄液將體內某些代謝產物及生物轉化的產物如膽紅素，藥物、毒物等輸送至腸道，隨糞便排出。一、膽汁膽汁中特有的化學成分包括膽汁酸鹽〔bilesalts〕、膽色素、膽固醇和卵磷脂等。膽汁酸鹽是膽汁酸的鹽類，含量最多，占膽汁固體成分的一半以上。二、膽汁酸的代謝與功能膽汁酸〔bileacid〕是膽汁中的主要化學成分，它是膽固醇在肝中的主要轉化產物。按來源分初級膽汁酸(primarybileacid)次級膽汁酸(secondarybileacid)游離膽汁酸(freebileacid)結合膽汁酸(conjugatedbileacid)按結構分〔一〕膽汁酸的分類初級膽汁酸是以膽固醇為原料在肝中合成的。初級膽汁酸合成的關鍵酶是7

-羥化酶。〔二〕膽汁酸的代謝1．初級膽汁酸的生成：游離型初級膽汁酸主要是膽酸〔cholicacid〕和鵝脫氧膽酸〔chenodeoxycholicacid〕兩種。游離型初級膽汁酸膽酸COOH鵝脫氧膽酸初級膽汁酸通常在其羧酸側鏈上結合有一分子甘氨酸或一分子牛磺酸，從而形成結合型初級膽汁酸，如甘氨膽酸，甘氨鵝脫氧膽酸、牛磺膽酸和牛磺鵝脫氧膽酸。結合型初級膽汁酸CONHCH2CH2SO3H牛磺膽酸甘氨膽酸CONHCH2COOH次級膽汁酸是初級膽汁酸在腸道細菌的作用下生成的。進入小腸下部及大腸的結合型初級膽汁酸可在腸道細菌的作用下水解或/和7位脫羥基而生成結合型或游離型的次級膽汁酸。2．次級膽汁酸的生成：主要的游離型次級膽汁酸是脫氧膽酸〔deoxy-cholicacid〕和石膽酸〔lithocholicacid〕兩種，分別由膽酸和鵝脫氧膽酸在7位脫羥基后生成。膽酸7

-羥基脫氧脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸初級膽汁酸轉變為次級膽汁酸石膽酸鵝脫氧膽酸7

-羥基脫氧次級膽汁酸初級膽汁酸游離型次級膽汁酸也可與甘氨酸或牛磺酸結合，形成結合型次級膽汁酸，主要包括甘氨脫氧膽酸和牛磺脫氧膽酸。石膽酸由于溶解度較低，通常隨糞便排出體外。在腸道內大局部初級和次級膽汁酸被重吸收入血，經門靜脈入肝，被肝細胞攝取，游離型膽汁酸被攝取后重新結合為結合型膽汁酸，再隨膽汁排入腸道，形成膽汁酸的腸肝循環。三、膽汁酸的腸肝循環膽汁酸腸肝循環的過程正常成人肝、膽內膽汁酸代謝池約3~5g，每餐后膽汁酸可進行2~4次腸肝循環。生理意義：使有限的膽汁酸反復使用，最大限度地發揮其生理作用。四、膽汁酸的功能膽汁酸的立體構型具有親水和疏水的兩個側面，表現出很強的界面活性，能降低水和油兩相間的外表張力。疏水側親水側甘氨膽酸的立體構型膽汁酸的主要生理功能促進脂類物質的消化吸收。維持膽汁中膽固醇的溶解：即膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值≥10︰1。第四節血紅素代謝主要部位:骨髓的幼紅細胞和網織紅細胞根本原料:琥珀酰CoA,Gly,Fe2+過程:起始、終末在線粒體；中間階段在胞液關鍵酶：ALA合酶血紅蛋白(Hb)珠蛋白(globin,a2b2)亞鐵血紅素(heme)一、血紅素的生物合成NNNNFeCH2CH2COOHCH2CH2COOHCH3CH3CH=CH2H3CH3CCH2CHFe卟啉環平面血紅素結構〔2〕血紅素合成的調節1)ALA合酶(限速酶，最主要〕A、受血紅素的反響抑制調節。血紅素生成過多時，可自發氧化成高鐵血紅素，后者不僅阻遏ALA合酶的合成，還能直接抑制ALA合酶的活性，從而減少血紅素的生成。B、ALA合酶易受到其它化合物的誘導和阻遏作用。5β-二氫睪丸酮誘導ALA合酶的生成。許多在肝臟中進行生物轉化的物質---致癌劑、藥物、殺蟲劑。

2)促紅細胞生成素(EPO)EPO是紅細胞生成的主要調節劑。EPO可同原始紅細胞的膜受體結合，刺激有絲分裂，促進DNA和RNA的合成，加速有核紅細胞的成熟以及血紅素和Hb的合成(EPO可以誘導ALA合酶的生成促進血紅素的生成〕，促使原始紅細胞的增殖和分化。3〕鉛和重金屬、復原劑的影響ALA脫水酶、亞鐵螯合酶對鉛和重金屬的抑制非常敏感。亞鐵螯合酶還需要有復原劑存在時才有活性。珠蛋白立體結構(a)及血紅蛋白的形成(b)(a)(b)2血紅蛋白(Hb)的合成a2b2四聚體〔血紅蛋白〕ab穩定的二聚體(a)膽色素〔pigment〕是鐵卟啉化合物在體內分解代謝的主要產物，包括膽紅素(bilirubin)、膽綠素(biliverdin)、膽素原(bilinogens)和膽素(bins)等多種化合物。二、血紅素的分解代謝正常情況下，鐵卟啉化合物在體內的分解代謝產物主要隨膽汁排出。因其具有一定的顏色，故稱膽色素。體內的鐵卟啉化合物有血紅蛋白(Hb)、肌紅蛋白(Mb)、過氧化物(氫)酶及細胞色素等。一、膽紅素的來源膽紅素主要來源于血紅蛋白分解〔80％〕。Hb是紅細胞〔RBC〕的主要成分，由一分子珠蛋白和四分子血紅素構成。血紅素由Fe2+與原卟啉IX組成，故稱為鐵卟啉化合物。在單核吞噬細胞系統中，衰老的RBC被破壞，其中的血紅素在這些組織中分解生成膽色素。另外小局部的膽紅素來自非血紅蛋白的血紅素，分別為肌紅蛋白、過氧化物〔氫〕酶、細胞色素等。極少局部的膽紅素是由造血過程中骨髓內的Hb、血紅素或新生RBC少量分解而來，即所謂無效造血產生的膽紅素。血紅素在肝、脾、骨髓的單核-吞噬細胞系統的微粒體血紅素加氧酶的作用下，卟啉環分子中的-次甲基橋〔=CH-〕被氧化斷裂，釋放出CO、Fe3+，并使兩側的吡哆環羥化生成膽綠素。此反響需要O2和NADPH參加，并且是膽紅素生成的限速步驟。〔一〕膽紅素的生成膽綠素進一步在胞液中膽綠素復原酶〔輔酶為NADPH〕的催化下，迅速被復原成膽紅素。膽紅素的生成血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素膽綠素膽紅素的生成過程膽紅素的性質由于分子內氫鍵形成，親水性基團被屏蔽，故膽紅素具有很強的親脂疏水性，對大腦細胞有毒性作用。膽紅素的空間結構示意圖在單核吞噬細胞系統中形成的膽紅素透出細胞，進入血液，主要與清蛋白結合成復合物并轉運至肝。這種結合作用既增加了膽紅素在血漿中的溶解度，又限制了膽紅素自由透過生物膜所造成的對組織細胞的毒性作用。〔二〕膽紅素的轉運正常成人每100ml血漿能結合20~25mg膽紅素，而正常血漿的膽紅素濃度只有0.1~1.0mg/100ml(1.7~17.0

mol/L)，故在正常情況下，不致有大量游離膽紅素進入細胞產生毒性作用。某些有機陰離子如磺胺類、抗生素、水楊酸、膽汁酸、脂肪酸可與膽紅素競爭與清蛋白結合，而促使膽紅素游離出來，增加其透入細胞的可能性。未經肝細胞轉化的膽紅素，稱為未結合膽紅素或游離膽紅素。這種與清蛋白結合的膽紅素不能被肝外組織細胞攝取，惟有肝細胞能攝取它。〔三〕膽紅素的轉化血液入肝后，膽紅素先要從復合物中游離出來，被肝細胞上特異的受體蛋白質攝取后，立即與胞漿中的載體蛋白〔Y蛋白與Z蛋白〕結合，并被運送至內質網，經酶促轉化作用形成葡萄糖醛酸膽紅素。此過程需要的UDPGA作為GA的供體，由葡萄糖醛酸基轉移酶催化進行。膽紅素葡糖醛酸一酯+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉移酶膽紅素葡糖醛酸二酯+UDP膽紅素+UDP-葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯+UDPUDP-葡糖醛酸基轉移酶葡葡糖醛酸膽紅素的生成膽紅素葡糖醛酸二酯的結構經肝細胞處理后轉變成的葡萄糖醛酸膽紅素稱為結合膽紅素。結合膽紅素在肝細胞內經溶酶體、高爾基復合物轉運至毛細膽管，隨膽汁排入腸道。

膽紅素轉化的意義：①膽紅素經轉化后，性質發生了改變，從極性很低的脂溶性游離型變成為極性較強的水溶性化合物，從膽汁排入小腸。②解除了膽紅素的毒性，結合膽紅素對機體無毒性，它為膽紅素經肝解毒而來。

膽紅素排入腸道后，在腸道細菌的作用下，先脫掉GA，再被逐步復原成為膽素原〔包括中膽素原、糞膽素原和少量尿膽素原〕。糞膽素原在腸管下段或隨糞便排出后與空氣接觸，可被氧化成糞膽素，成為糞便中的主要色素。〔四〕膽色素的腸肝循環結合膽紅素膽素原腸菌葡萄糖醛酸還原膽素氧化膽素原和膽素的生成過程﹡膽素原：中膽素原，糞膽素原，尿膽素原﹡膽素：糞膽素，尿膽素游離膽紅素在小腸下段生成的膽素原約有10~20%可被腸粘膜重吸收，經門靜脈入肝，其中大局部再由肝排入膽道，構成膽色素的腸肝循環(bilinogenenterohepati