免疫學概論免疫學發展簡史及展望Immune,Immunity,immunitas免疫定義：對抗原性異物的識別和清除免疫學是研究宿主免疫系統識別并消除有害生物及其成分的應答過程及機制的科學免疫學研究的核心是機體怎樣區別“自身”和“非自身”免疫學經歷了四個迅速發展階段1876年后，多種病原菌被發現，用已滅活及減毒的病原體制成疫苗，預防多種傳染病，使疫苗得以廣泛發展和使用1900年前后，抗原與抗體的發現，揭示出“抗原誘導特異抗體產生”這一免疫學的根本問題，促進了免疫化學的發展及抗體的臨床應用1957年后，細胞免疫學的興起，人類理解到特異免疫是T及B淋巴細胞對抗原刺激所進行的主動免疫應答過程的結果，理解到細胞免疫和體液免疫的不同效應與協同功能1977年后，分子免疫學的發展，得以從基因活化的分子水平，理解抗原刺激與淋巴細胞應答類型的內在聯系與機制經驗免疫學時期中世紀前對瘟疫的10世紀Rhazes對smallpox的臨床描述我國11世紀開始接種人痘18世紀后葉，Jenner發明牛痘科學免疫學時期病原菌的發現和疫苗使用的推廣L.Pasteur觀察到細菌、發明培養基、制備疫苗（vaccine,vacca）；R.Koch提出病原菌致病的概念抗體的發現、應用及細胞免疫的研究（一）抗體的發現

Behring和北里在Koch研究所應用白喉外毒素給動物免疫，發現在其血清中有一種能中和外毒素的物質，稱為抗毒素。將這種免疫血清轉移給正常動物也有中和外毒素的作用。這種被動免疫法很快應用于臨床治療。Behring于1891年應用來自動物的免疫血清成功地治療了一個白喉患者，這是第一個被動免疫治療的病例。P.Ehrich的抗原抗體反應定量分析。（二）抗原的結構與抗原特異性Landsteiner（1910）等人首先應用偶氮蛋白的人工結合抗原，研究抗原-抗體反應特異性的化學基礎開始的。認識到決定抗原特異性的是很小的分子，他們的結構不同，使其抗原性不同。（三）抗體是免疫球蛋白

E.A.Kabat和A.W.Tiselius通過電泳證明，抗體是γ-球蛋白。（四）抗體是四肽鏈結構1959年，Porter和Edelman對抗體結構進行研究證明（五）超敏反應（六）免疫耐受的發現（七）Burnet學說及其對免疫學發展的推動作用克隆選擇學說現代免疫學時期抗原識別受體多樣性的產生

1978年發現抗體基因重排是B細胞抗原識別受體多樣性的原因信號轉導途徑的發現細胞程序性死亡途徑的發現CTL表達FasL，靶細胞表達其受體Fas造血與免疫細胞的發育

免疫細胞——多能造血干細胞——神經干細胞應用免疫學的發展DNA疫苗、基因工程制備重組細胞因子、免疫細胞治療、完全人源抗體及口服自身抗原預防自身免疫疾病21世紀30位諾貝爾生理學和醫學獎(免疫相關研究）獲得者1901E.A.VonBehring(Germany)白喉抗毒素，血清療法.1905R.Koch(Germany)結核病研究.1908E.Metchnikoff(Russia)andP.Ehrlich(Germany)吞噬細胞免疫學說和抗體側鏈學說.1913C.R.Richet(France)過敏癥.1919J.Bordet(Belgium)補體免疫.1930K.Landsteiner(Austria/USA)人血型研究.1951M.Theiler(SouthAfrica)黃熱病的研究.1957D.Bovet(Italy/Switzerland)抗組胺研究.1960SirF.McFarlaneBurnet(Australia)andSirP.B.Medawar(GreatBritain)獲得性免疫耐受.1972G.M.Edelman(USA)andR.R.Porter(GreatBritain)抗體化學結構研究.1977R.Yalow(USA)肽激素放射免疫分析法.1980B.Benacerraf(USA),J.Dausset(France)andG.D.Snell(USA)免疫應答基因與MHC基因連鎖.1984N.K.Jerne(Denmark/Switzerland)免疫網絡學說;+G.J.F.K?hler(Germany/Switzerland)andC.Milstein(Argentina/GreatBritain)單克隆抗體產生原理.1987S.Tonegawa(Japan/USA)抗體多樣性研究.1990J.E.MurrayandE.D.Thomas(USA)器官和細胞移植.1996P.C.Doherty(Australia/USA)andR.M.Zinkernagel(Switzerland)細胞介導的免疫防御研究1997S.B.Prusiner(USA)阮病毒.1999G.Blobel(USA)信號轉導.分子生物學（MolecularBiology）免疫學（Immunology）細胞生物學（CellBiology）推動現代生命科學前進的三架馬車抗原、免疫原性和抗原表位抗原和免疫原

一、免疫原(Immunogen)/抗原(Antigen)：指能刺激機體發生免疫應答，并特異性地與免疫應答的產物（即抗體和致敏淋巴細胞）結合的物質。二、抗原的特性1.免疫原性（Immunogenicity)：能誘導機體產生抗體或致敏淋巴細胞的性質。2.抗原性（Antigenicity）/免疫反應性（Immunoreactivity）：能與相應的抗體或致敏淋巴細胞發生特異性結合反應。三、半抗原(Hapten)：只有抗原性而無免疫原性的物質。

決定免疫原性的因素一、抗原因素1.異物性2.相對分子量大小3.化學組成和異質性4.可遞呈性5.物理性狀顆粒型＞可溶型變性＞天然二、生物學因素宿主的遺傳背景種屬差異個體差異年齡狀況三、方法學影響免疫劑量引入途徑:皮下＞靜脈＞胃腸道佐劑(Adjuvant)：本身不具免疫原性，與抗原混合引入可提高免疫原性。（1）佐劑增強免疫反應的可能機理A.維持引入抗原部位的抗原濃度。B.刺激機體產生大量細胞因子，調節免疫功能，增強免疫反應。（2）進展A.新型佐劑給藥系統的開發B.細胞因子佐劑的研究決定抗原性的因素抗原同抗體特異性結合是與抗原分子表面的特殊結構的化學基團相關，將抗原分子表面能與相應抗體結合的部位或化學基團稱為抗原的表位/抗原決定簇(Antigendeterminant)，其性能、數目和空間構型決定抗原的抗原性。抗原分類法一、根據抗原的性能1.完全抗原：蛋白質抗原＞多糖＞脂類/核酸2.半抗原二、根據抗原的親緣關系1.異種抗原2.同種異體抗原3.自身抗原：隱蔽的自身成分一旦暴露，或自身成分被物理、化學因素作用，結構發生改變。4.異嗜性抗原：不同物種間共有的抗原.

三、根據抗原的來源1.外源性抗原：如天然抗原、人工抗原、合成抗原；2.內源性抗原：如自身隱蔽抗原、免疫球蛋白的獨特性決定簇。4.根據抗原在免疫應答中是否需要T細胞協助胸腺依賴抗原：主要是蛋白質抗原胸腺非依賴抗原：主要是多糖和決定簇重復的線性抗原。可通過B細胞表位受體(BCR)交聯直接激活B細胞，不能誘導免疫記憶，產生IgM。表位(epitope)的概念一、抗原的表位/抗原決定簇出現在抗原表面，是決定抗原特異性的特殊化學基團。1.表位是免疫細胞識別抗原并特異性地發生免疫反應的基礎。2.表位的性質、數目和空間結構決定了抗原的特異性。二、表位的分類1.狀態分類(1)非覆蓋形表位(2)覆蓋形表位(3)變構形表位2.功能分類(1)功能性表位(2)隱藏性表位(3)免疫優勢基團3.免疫應答分類(1)T細胞表位(2)B細胞表位4.結構分類(1)構型表位(2)序列表位/線性表位三、表位的大小：5個左右的氨基酸、5～7個單糖或6～8個核苷酸。Ｔ、B細胞對抗原識別的比較特點B細胞T細胞識別抗原的主要種類可溶性抗原細胞表面抗原對MHC分子的依賴性不依賴依賴MHC分子遞呈抗原肽抗原受體的定位B細胞表面（膜Ig）胞漿、體液（分泌型抗體）T細胞表面抗原的構象天然構象“變性”、“加工”表位類型及位置構象表位－非線性/線性抗原分子表面肽片斷表位－線性抗原分子內部/分子表面表位大小約5~20個氨基酸、單糖、核苷酸8~12個氨基酸（CD8＋T細胞）12~20個氨基酸（CD4＋T細胞）抗原的化學特性蛋白質、多糖、脂類主要為蛋白質和抗原相互作用的結構抗原－BCR二元體抗原－MHC－TCR三元體一些蛋白質中幾種已經定位的表位蛋白質表位氨基酸序列或種類P-糖蛋白E108D101T112Y114R741E743N746T747R749內啡呔YGGF肌蚓紅質DRLEKI腺病毒KRPRPP-糖蛋白T750RIDDPET757B細胞表位一、抗原分子表面的表位數目與該分子的大小和化學結構復雜性呈正相關。二、蛋白質表面的任何區域都有可能作為B細胞表位被識別并誘導免疫應答。三、特點1.表位的來源：蛋白質、多糖、脂類和核酸2.表位的類別：構型表位、免疫優勢基團3.表位的組成：抗原表面的親水氨基酸，易于抗體接近；高分子結構，呈抗降解耐性。4.表位的定位：抗原的柔性區和表面5.表位的大小由抗體的抗原結合部位決定,一般由4～8個氨基酸或多糖組成6.表位的抗原性限制：抗體結合的空間位阻效應T細胞表位一、T細胞主要通過T細胞表位受體(TCR)識別多肽，表達T細胞表位的抗原需是可遞呈性（抗原經抗原遞呈細胞APC加工成抗原肽，與T細胞表面的分子形成MHC-抗原肽-TCR三元體）。二、T細胞表位是多數B細胞發生免疫應答所必需的。三、特點1.表位的來源：蛋白質2.表位的類別：序列表位/線性表位3.表位的定位：主要是抗原分子疏水區5.表位的大小由MHC分子抗原結合凹槽決定,一般由8～15個氨基酸組成6.表位的抗原性限制：MHC分子識別，個體差異淋巴細胞的多克隆激活劑Polyclonalactivator的特點是可高比例的使淋巴細胞活化，不表現抗原的特異性。一、絲裂原(Mitogen)：可引起高百分比的T、B細胞發生有絲分裂的物質。二、脂多糖(LPS)三、超抗原(SAg)：能直接激活T、B細胞亞型的物質。SAg與普通抗原的區別（1）非MHC限制性，表現為與T細胞的作用是非特異性的。（2）被激活淋巴細胞的比例為5～20%。（3）只能使帶有Vβ的T細胞活化。SuperantigensConventionalAntigenMonoclonal/OligoclonalTcellresponse1:104-1:105SuperantigenPolyclonalTcellresponse1:4-1:10Definition2.SAg的類型（1）T細胞SAgA.TCRαβ型a.內源性/病毒型：主要由感染機體的逆轉錄病毒產生。特點是病毒DNA對宿主的整合和表達。b.外源性/細菌型：主要是革蘭氏陽性球菌分泌的外毒素。特點是水溶性蛋白質，與MHC-Ⅱ分子特異結合。B.TCRγδ型（2）B細胞SAg3.SAg的生物學意義（1）免疫激活作用（2）免疫抑制作用（3）誘導免疫耐受抗原與疫苗Vaccine是無致病作用的免疫原，能誘導機體對某一病原體的保護性免疫反應，其本質是抗原。一、基因工程疫苗二、表位靶向的疫苗三、核酸疫苗四、病毒載體介導的分子抗原疫苗五、獨特型抗體疫苗克隆選擇學說的價值Ag驅動淋巴細胞克隆擴增一、F.Breinl(1930)指令學說/抗體形成模板學說二、P.Ehrlich(1897)側鏈理論/支架學說三、N.K.Jerne(1955)自然選擇學說四、M.Burnet(1957)克隆選擇學說1.各淋巴細胞都有獨特的Ag受體，Ag特異性的淋巴細胞能不依賴Ag獨立產生和存