心肌離子通道與心律失常(ionchannelsinmyocardiumandarrhythmia)西安交通大學醫學院病理生理學科鄧秀玲第一節心肌的離子通道

離子通道是細胞膜上貫穿脂質雙分子層、中間具有親水性孔道的特殊蛋白質，允許適當大小和電荷的離子以被動轉運的方式通過。一.離子通道的概念及特征離子通道具有兩大特征:

離子選擇性：指每種通道對一種或幾種離子有較高的通透能力，而對其他離子則不易或不能通過。包括離子大小選擇性及電荷選擇性。

門控特性：指引起通道開放與關閉的條件。ComponentsofCellMembrane

BiophysicalStructureK+channelporestructurefromDoyleetal.(Science,280:69-77,1998)Na+K+GatedIonChannelsExtracellular(i.e.ground)Intracellular(negativevoltagewithrespecttoground)二.離子通道的分類

(一)非門控離子通道通道沒有門控，始終處于開放狀態，離子可隨時進出細胞。

(二)電壓門控離子通道（voltage-gatedionchannels）通道的開啟與關閉受膜電位的變化決定，具有電壓依賴性(voltage-dependent)，并與電位變化的時間有關(time-dependent)。根據離子通道門控特性的不同分類：

(三)配體門控離子通道(ligand-gatedionchannels)

通道的門控行為受其相應配體的控制。激動劑與通道蛋白結合后，導致通道開放，產生離子流。(四)機械門控離子通道(mechanically-gatedionchannels)

由機械牽拉激活的離子通道。（五）其他門控離子通道

細胞容積敏感的鉀通道、鈉激活的鉀通道等。根據離子通道離子選擇性的不同分類：

2.受體調控鈣通道

存在于細胞器，是細胞內貯存鈣釋放進入胞漿的途徑。

(1)Ryanodine受體鈣釋放通道經ICa-L通道內流的Ca2+可觸發心肌肌漿網上的RyR2釋放貯存鈣，引起心肌收縮。

(2)IP3受體通道在心臟，IP3R1與藥物和激素引起的心肌收縮反應有關，也參與心臟節律的調節和細胞間信號交流。

(三)鉀通道(potassiumchannels)

是廣泛存在、種類最多、作用最復雜的一類通道。

1.電壓門控鉀離子通道

(1)瞬時外向鉀通道(transientoutwardK+channels)

其電流為IA或Ito1。在去極化明顯時激活，產生外向電流無整流特性，參與動作電位1相復極過程。特點是激活迅速、失活快，可被4-AP特異性阻滯。Ito1通道分布于所有心肌細胞，但其密度在不同部位有差別。

(2)延遲整流鉀通道(delayedrectifierK+channels)其電流為IK。在去極化時激活而產生外向電流，與膜的復極化有關，在決定APD中起重要作用。心肌IK有3種成分：

慢激活延遲整流鉀電流（IKs）

激活時間>3s，可被Chromol293B特異性阻滯。Iks在心臟不同部位都有表達，但在不同的心室肌細胞其密度不同。Iks與IKr為心肌細胞AP復極3期的主要離子流。克隆的基因KvLQT1及minK共同表達產生的電流具有IKs的特性。

快激活延遲整流鉀電流（IKr）

激活時間150ms，可被Ⅲ類抗心律失常藥阻滯，使APD延長。克隆的基因HERG及minK或MirP-1共同表達出的電流認為是IKr。

超快激活延遲整流鉀電流（IKur）

激活快（僅50ms），該電流在調控人心房復極中起重要作用，與房性心律失常的發生有密切關系。克隆的Kv1.5通道與人心房IKur相同。

(3)內向整流鉀通道(inwardrectifierK+channels，Kirchannel)

其電流為IK1。該通道對K+選擇性很高，依賴于細胞外K+的存在，開放程度受膜電位影響（超極化部分為明顯的內向電流，去極化部分為弱小的外向電流），可被Ba2+阻滯。IK1參與快反應細胞動作電位的3相復極，但主要維持4相靜息電位。細胞除極到較正電位時外向電流趨于零，稱之為內向整流（即外向K+電流幅度不隨除極膜電位增大而增大，反而隨膜電位增加而減小）。Voltage-DependentIK1-40-110mV

3nA

100msFromLietal:AmJPhysiol2002;283:H1031-41ControlBa2+2mMmV-110-90-70-50-30Current(pA/pF)-30-20-10010I-VrelationshipofIK1indogventricularmyocytes

(4)起搏通道(pacemakerchannels)

其電流為If，由K+和Na+共同攜帶。If為超極化激活的時間依賴性內向整流電流，是竇房結、房室結和希浦系統的起搏電流之一。Adr激活If而Ach抑制If。

2.配體門控鉀離子通道

(1)乙酰膽堿激活的鉀通道(acetylcholine-activatedK+

channels)：其電流為IK(Ach)

，具內向整流特性。該通道存在于竇房結、心房肌、房室結、浦肯野纖維和心室肌細胞，Ach激活此通道增加舒張電位而導致負性頻率和負性傳導作用。

（2）ATP敏感性鉀通道(ATP-sensitiveK+

channels)：其電流為IK(ATP)，具內向整流特性。KATP的激活有賴于細胞內ATP的下降。該通道對缺血心肌有保護作用，其特異性開放劑有克羅卡林、吡那地爾等；阻滯劑有格列本脲等。

(四)氯通道(chloridechannels)

是一組功能和結構不同的選擇性陰離子通道，允許Cl-、Br-、I-等通過。

1.Ca2+激活的氯通道

(calcium-activatedchloridechannel,CaCC)其電流為ICl-Ca，又稱瞬時外向Cl-電流。該通道的激活依賴于細胞內Ca2+濃度的增加。心肌CaCC在膜電位-30mV開放，使細胞外Cl-進入細胞內，形成外向電流（Ito2），參與復極1期。

2.腫脹激活的氯通道

(swelling-activatedchloridechannel,SaCC)其電流為ICl-swell，具外向整流特性。該通道激活使膜電位去極化，動作電位時程縮短。

3.囊性纖維化跨膜電導調節體(cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator,CFTR)為電壓非依賴性陰離子通道，激活過程必須有cAMP參與，故稱cAMP調節的氯通道（cAMP-regulatedchloridechannels），其電流為ICl-cAMP。該通道激活使膜電位輕微去極化，動作電位時程明顯縮短，以拮抗由β1

受體激動刺激ICa-L有關的動作電位時程延長。

在某些情況下，ICl-swell和ICl-cAMP于平臺期激活，其明顯的外向電流使動作電位時程明顯縮短。第二節心肌細胞的電活動一．心肌細胞的分類1.工作心肌：指心房肌、心室肌的細胞，具興奮性、傳導性和收縮性，執行泵血功能。2.特殊傳導系統：包括竇房結、房室交界區（房室結、房室束、左右束支）、浦肯野纖維，具自律性、興奮性、傳導性，產生和傳播興奮，控制心臟活動的節律。

二．心肌細胞的跨膜電位

細胞膜內外存在著電位差稱為跨膜電位。1.靜息電位

（restingpotential,RP）

指靜息狀態下細胞膜內外的電位差。自律細胞用最大舒張電位（maximumdiastolicpotential,MDP）來代表RP。竇房結細胞：-50~-65mV心房肌細胞：-80~-90mV房室結細胞：-60~-70mV浦肯野纖維：-90~-95mV心室肌細胞：-80~-90mV離子電流的方向是以正離子移動的方向來確定：正離子由胞外流向胞內稱為內向電流；正離子由胞內流向胞外稱為外向電流（負離子由胞外流向胞內也稱為外向電流）。

跨膜電位是由于離子發生跨越有電阻抗的細胞膜的流動而形成的。離子跨膜流動的機制：1.經離子通道易化的被動轉運（主要形式）動力：電-化學梯度；發生取決于膜對離子的電導。2.經離子泵的主動轉運3.經離子交換的繼發性主動轉運Chemicalgradientsandcurrentsacrosstherestingpotential+++++++++++++++++++_________________Cl–20K+

150Na+10Ca2+0.0001mMCl–K+Na+Ca2+12041451.8mM

Ei(mV)-47-94+67+130Ca2+3Na+2K+

3Na+ATP靜息時K+電導>>Na+電導，RP接近于EK。IK1A–

A–

0mV

-85mV(-80~-90)300msStim.Thresholdpotential2.動作電位（actionpotential,AP）心肌細胞興奮時產生的可以擴播的電位變化，包括去極化和復極化兩個過程。DifferentialAPsintheHeartThecardiacAPsaredifferentinSAnodeandAVnodefromotherspecifiedconductiontissueinmorphologyandduration.AtrialAPisshorterthanventricularAPinmorphologyandduration.Wavesofelectrocardiogramreflecttheelectricalactivityofdifferentpartintheheart.參數快反應AP慢反應AP產生細胞心房肌、心室肌、房室束、左右束支、浦肯野細胞竇房結、房室結0期去極電流INaICa-L去極最大速率200~700V/s1~15V/s超射+20~+40mV0~+20mV閾電位-60~-75mV-40~-60mV傳導速度0.5~4.0m/s0.02~0.05m/s興奮性恢復時間3期復極后10~50ms3期復極后100ms以上4期去極電流IfIk,ICa,If心肌細胞AP大致可分為兩類01234FivephasesofventricularAP0期:除極期，快鈉通道激活，Na

內流使膜電位由負轉為正。

Na+1期:快速復極初期，鈉通道失活和瞬時外向鉀通道激活，K+

短暫外流使膜電位迅速下降。K+2期:平臺期，是內向電流與外向電流平衡的結果。內向電流有ICa-L，INa+/Ca2+

及少量慢鈉通道電流；外向電流有

IK，IK1。Ca2+3期:快速復極末期，有IK，IK1和生電性Na+泵電流。K+4期:恢復期，Na+-K+泵、Ca2+泵、Na+/Ca2+

交換使細胞內外離子恢復到正常狀態，膜電位維持在RP水平。K+InwardcurrentsOutwardcurrentsINaICaINa/CaIK1Ito1IKrIKsIto2ITOSCN5ADHPreceptorNCX1Kir2.xKv4.X??Herg/MiRP-1KvLQT1/minKPossiblecloneTTX,STX,lidocaineDHP,Cd2+,Co2+

Ni+,NCX1-antibodyBa2+4-APDIDS,9-ACE-4031,dofetilide,sotalol293BBlockersMajordepolarizingandrepolarizingcurrentsunderlyingventricularAPIoncurrentsinhumanatrium&ventricleInwardcurrentsOutwardcurrentsINaICaINa/CaIK1Ito1IKurIKrIKsAtriumVentricle心房肌AP特點：1期復極較迅速，平臺期不明顯，3期復極和靜息期有KAch通道參與。Actionpotentialsofautorhythmiccells

舒張去極化(diastolicdepolarization)指自律細胞的膜電位在電舒張期會發生自動去極化，去極化達到閾電位水平，就產生一個自律性的AP。舒張去極化是由于內向電流超過外向電流引起：浦肯野細胞的舒張去極化主要依賴于內向電流If的增加，外向電流IK的衰減作用不大。

浦肯野細胞的0期去極快，1期復極快，平臺期長，整個APD長達500ms，有4期自動去極速率慢。Actionpotentialsofautorhythmiccells

竇房結P細胞舒張去極化由外向電流IK的衰減和內向電流If，ICa-T的增加引起。0期去極由ICa-L引起，沒有1期和2期，3期由IK引起，有4期自動去極化過程。SAActionpotentialsofdifferentautorhythmiccells

AVPFSAnodeAPshowsadeeperslopeofpacemakerpotential,andhasthefastestpacemakerratesof~90-100beats/minandsoisthenormalpacemaker.TheAVnodeisthenextfastest(~40-60beats/min).

InnormalconditionshelpsspreadAPtoventriclesfromrightatrium

Purkinjefibershave15-30beats/min.UndernormalconditionshelpsspreadAPtorestofventricles

ICaINaICa*AVnode,His-Purkinjerfiberarethoughttobe“Latent"pacemakerregions

ElectricalActivityintheHeartandECGPwave:Spreadofexcitationthroughatria.

P-Rinterval:AtriaContract,ExcitationwithinAVnode.QRSComplex:Spreadofexcitationthroughventricles.Q-Tinterval:APphase2,durationofventriclescontraction.Twave:VentriclesRepolarize.PT第三節心律失常的發生機制心律失常是指心臟激動的起源、頻率、節律、傳導速度和傳導順序等異常。(一)自律性提高竇房結起博功能的改變和異位起博活動的出現均可引起心律失常。

1．正常自律機制改變2．異常自律機制形成一．心律失常發生的幾個基本機制(二)觸發活動觸發活動(triggeredactivity)指沖動的形成是由于緊接著一個動作電位后的第二次閾值除極即后除極（afterdepolarization）所造成。觸發活動引起AP發放，是常見的形成心律失常的機制。

1.早后除極（earlyafterdepolarization,EAD）是一種發生在完全復極之前的后除極，常發生于2、3相復極中，APD過度延長時易于發生。早后除極所觸發的心律失常以尖端扭轉型(toradesdepointes)心動過速常見。誘因有藥物、低血鉀等。后除極有兩種類型：2.遲后除極（delayedafterdepolarization,DAD）是細胞內Ca2+超載情況下，發生于動作電位完全或接近完全復極時的一種短暫的振蕩性除極。誘因有強心苷中毒、心肌缺血、細胞外高鈣等。尖端扭轉型心律失常心電圖

（三）折返

折返（reentry）是指一次沖動下傳后，又可順著另一環行通路折回而再次興奮原已興奮過的心肌，是引發快速型心律失常的重要機制之一。1.解剖性環行通路產生條件：(1)存在解剖學環路(2)環路中有單向傳導阻滯或各部位ERP不一致。(3)折回的沖動落在原已興奮心肌的不應期之外。2.功能性環行通路正常心肌單向傳導阻滯折返形成預激綜合征中房室折返環路的形成折返與心室顫動二．心律失常發生的分子機制（一）長QT綜合征(longQTsyndrome,LQTS)

LQTS是以心電圖QT間期延長和發生惡性心律失常性暈厥及猝死為特征的一組癥侯群。1.遺傳性LQTS

是第一個被肯定的由基因缺陷引起復極化異常的心肌細胞離子通道病，也是第一個從分子水平解釋心律失常發生機制的疾病。LQTS分為多種亞型。心肌細胞離子通道的結構和功能改變所引起的離子流異常是心律失常發生機制的焦點。LongQTSyndromeLongQTinte