第二十四章血液及造血系統藥理第一節抗貧血藥貧血指外周血單位體積血液中的RBC或Hb及Hct長期低于正常值的病理現象。標準

成年男性血紅蛋白<120g/L，紅細胞<4.5x1012/L

血細胞比容<0.42

成年女性血紅蛋白<110g/L，紅細胞<4.0x1012/L血細胞比容<0.37貧血分類1.缺鐵性貧血血液損失過多、鐵鹽吸收缺乏紅細胞呈小細胞低血色素性2.巨幼紅細胞性貧血葉酸或維生素B12缺乏紅細胞呈大細胞、高血色素性白細胞及血小板也有減少及形態異常。再生障礙性貧血因感染、藥物、放療等多種因素引起導致紅細胞、粒細胞及血小板減少貧血的治療

主要應用抗貧血藥進行貧血的補充治療，并根據貧血的類型選擇不同藥物。

一、鐵制劑二、葉酸三、維生素B12

[藥動學]吸收：Fe2+,小腸上段，被動轉運，少局部以主動轉運吸收。影響因素腸粘膜:Fe2+Fe3++去鐵蛋白鐵蛋白儲存血液：入血Fe3++轉鐵蛋白造血組織鐵劑促進維生素C、胃酸、果糖、半胱氨酸等阻礙鞣酸、磷酸鹽、抗酸藥等可使鐵鹽沉淀四環素

鐵轉鐵蛋白造血排泄腸粘膜細胞脫落、膽汁、尿液、汗液轉鐵蛋白飽和后，吸收停止，未吸收的鐵隨大便排出。貯存

鐵蛋白和含鐵血紅素兩種形式[作用用途]

Fe3+與轉鐵蛋白結合復合物，再與胞漿膜上受體結合，通過受體介導的胞飲作用輸送至造血組織，酸性環境下釋出鐵供造血或儲存，而釋放出的轉鐵蛋白恢復其轉鐵功能。原卟啉Fe3+血紅素珠蛋白血紅蛋白線粒體鐵還是構成肌紅蛋白、血紅素酶、金屬黃素蛋白酶，過氧化氫酶用途1.慢性失血性貧血月經過多、消化道潰瘍、痔瘡等2.缺鐵性貧血營養不良、妊娠、兒童生長期等[不良反響]胃腸道刺激飯后服用可減少刺激性便秘因鐵和H2S生成硫化鐵，減少了H2S對腸壁的刺激作用。注射給藥可有局部刺激病癥[急性中毒與解毒]常用制劑

硫酸亞鐵(ferroussulfate)枸櫞酸酸鐵銨右旋糖酐鐵葉酸folicacid構成蝶啶核、PABA、谷氨酸分布動植物性食物，其中以酵母、肝、綠葉蔬菜中含量最多。特點不耐熱藥理作用甲基供體，傳遞一碳單位復原成N5-甲酰四氫葉酸，作為甲基供體，使維生素B12轉變成甲基B12，而自身轉變為四氫葉酸〔FH4〕。FH4作為一碳單位〔-CH3、-CHO、=CH2〕轉移酶的輔酶，傳遞一碳單位，形成嘌呤和嘧啶而合成核苷酸，包括胸腺嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的互變。巨幼紅細胞性貧血因胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，DNA合成障礙，細胞有絲分裂發生障礙，影響血細胞發育。胃炎和舌炎因生長迅速的胃腸粘膜、上皮細胞受損葉酸缺乏時臨床應用維生素B12(vitaminB12)體內過程藥理作用1.參與核酸和蛋白質的合成B12是dUMP甲基化生成dTMP過程中輔酶，dTMP參與DNA的合成，2.促進THFA的循環利用細胞內儲存的N5-甲基四氫葉酸，在B12的參與下生成甲基B12和THFA，同時B12的甲基轉給同型半胱氨酸生成蛋氨酸〔甲硫氨酸〕，THFA在絲氨酸轉羥甲基酶的作用下，Ser轉變為Gly，同時THFA轉變為N5，10-甲基四氫葉酸。N5，10-甲基四氫葉酸將次甲基轉移給dUMP,使生成dTMP,同時自身轉變為DHFA,在復原酶的作用下，重新生成THFA。藥理作用3.促進脂肪代謝

B12能是甲基丙二酰輔酶A變位酶的輔酶，促進脂肪代謝的中間產物甲基丙二酸轉變為琥珀酰輔酶A參與三羧酸循環，保持有鞘神經纖維功能的完整性。臨床應用1.惡性貧血2.巨幼紅細胞性貧血；3.神經炎、神經萎縮、神經痛等；4.輔助治療

白細胞減少癥、再障、小兒生長發育不良、牛皮癬、日光性皮炎。紅細胞生成素〔erythropoietin，EPO〕是由腎皮質近曲小管管周細胞分泌，運送至骨髓發揮作用。與紅系干細胞膜高親和力受體結合，促進分化。與低親和力受體結合，促進增殖，抑制凋亡，促進骨髓刺激因子增加，提高抗氧化能力，用于各種原因所致的EPO缺乏性貧血：慢性腎病，腹膜透析，化療，風濕性關節炎，艾滋病，寄生蟲病等。注意補鐵重組人紅細胞生成素〔recombinanthumanerythropoietin〕第二節升高白細胞藥物白細胞減少癥疾病、藥物，特別是腫瘤病人的放療、化療均可引起患者白細胞及其分數下降。代表藥物

維生素B4、肌苷、地菲林葡萄糖苷等。維生素B4〔磷酸腺嘌呤〕：是核酸和某些輔酶的成分，參與體內RNA,DNA的合成，促進白細胞生成。用于放療化療及藥物所致的白細胞減少癥。肌苷〔次黃嘌呤核苷〕：轉變為肌苷酸及磷酸腺苷，參與蛋白質合成，促進細胞能量代謝，提高輔酶A活性。用于白細胞減少癥及血小板減少癥。地菲林葡萄糖苷：促進骨髓細胞增生，升高外周白細胞。造血細胞生長因子由骨髓細胞或外周細胞產生，具有調控造血功能的細胞因子。

是小分子糖蛋白；

極低濃度就產生極強的生物活性，且又具多能性，可作用于多個細胞系的多種靶細胞的膜受體，通過信號的逐級放大與傳遞，促進造血細胞的增殖、分化、成熟，提高成熟細胞的功能。G-CSF是血管內皮細胞、單核細胞和成纖維細胞合成的糖蛋白。與相應細胞外表膜受體結合，促進造血干細胞進入細胞增殖周期，對中性粒細胞的作用尤為明顯，使其增生、分化、成熟、釋放，使外周血象的中性粒細胞明顯增加；還具有增加中性粒細胞的趨化及吞噬功能，刺激單核細胞和巨噬細胞生成，與其他骨髓細胞因子合用可產生協同作用。rhG-CSF〔非格司亭，filgrastim〕結構與人G-CSF略有不同，但其生物活性相似。臨床主要用于血液系統多種疾病的中性粒細胞減少癥，如腫瘤的化療、放療、骨髓移植、再障、艾滋病、骨髓腫瘤浸潤等病人的中性粒細胞減少癥。重組人粒細胞集落刺激因子rhG-CSF粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子

rhGM-CSF第三節止血藥和抗血栓藥凝血和抗凝血纖溶和抗纖溶

保持動態平衡，共同維持血液的流動性。凝血亢進-------血管內凝血----血栓栓塞性疾病抗凝亢進-------出血性疾病血液凝固過程內源性途徑參與凝血過程的全部物質都存在于血液中，不需要其他組織的物質參加；或血液在體外接觸異物外表而觸發的凝血過程。外源性途徑在凝血過程中有其他組織的物質〔如損傷組織釋放的組織凝血致活酶〕參加而引起的凝血過程。一、止血藥促凝血藥抗纖溶藥凝血因子制劑作用于血管的止血藥增加血小板的藥物維生素K(vitamineK)甲萘醌類脂溶性的K1、K2K1由植物合成，K2由腸道細菌產生水溶性的K3、K4

人工合成促凝血藥藥動學吸收K1、K2需膽汁助溶，K3、K4腸道吸收，肌注時均很快被吸收。分布先集中于肝并迅速降低，少量貯存于組織排泄大局部以原形經膽汁或尿排出藥理作用參與凝血因子的形成Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X在羧化酶作用下形成9~12個γ-羥基谷氨酸才能與Ca2+結合，進而與血小板膜磷脂結合促進血凝。

臨床應用1.維生素K缺乏癥

主要用于VK缺乏引起的出血性疾病阻塞性黃疽或膽瘺患者，因膽汁分泌缺乏導致VK吸收障礙；早產兒及新生兒肝VK合成缺乏；廣譜抗生素，可抑制腸道細菌合成VK；肝疾病引起凝血酶原和其他凝血因子的合成減少。

2.抗凝藥過量的解毒

治療雙香豆素或水楊酸過量引起的出血。因VK與這些藥物結構相似，可競爭性拮抗其抗凝作用。不良反響靜注過快出現面部潮紅、出汗、胸悶、血壓急降胃腸道反響口服K3、K4時溶血性貧血對紅細胞缺乏G-6-PD的特異質病人高膽紅素血癥、黃疽、溶血性貧血新生兒抗纖維蛋白溶解藥氨甲苯酸、氨甲環酸作用于血管的止血藥二、抗血栓藥抗凝血藥纖維蛋白溶解藥抗血小板藥肝素(heparin)是1916年首先從肝內發現而定名，現主要從牛肺或豬小腸粘膜內提取，是一種粘多糖硫酸酯、分子量范圍5000~30000。其中硫酸基占40%。抗凝血藥藥動學吸收口服無效，常靜脈給藥。分布為帶陰電荷的大分子物質，不易過生物膜，腸道破壞失活。貯存局部被內皮攝取、貯存代謝肝素酶排泄多以代謝物形式排出藥理作用一、抗凝作用體內、外均有效、強大〔1〕激活抗凝血酶Ⅲ〔ATⅢ〕，使ATⅢ和凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa生成無活性的復合物產生抗凝作用。肝素含有大量的負電荷，與ATⅢ賴氨酸結合并使其分子變構，易與凝血因子結合〔2〕激活肝素輔助因子Ⅱ〔HCⅡ〕：〔3〕促進纖溶系統激活：促進血管內皮細胞釋放tPA和內源性組織因子通路抑制物〔TFPI〕。二、抗血小板聚集三、其它降血脂：使脂蛋白酯酶釋放入血。降低血粘度及抗炎等作用。臨床應用不良反響毒性較低自發性出血用量過大時，如皮膚粘膜出血、傷口出血等，可用硫酸魚精蛋白對抗。血小板減少癥：〔5%-6%〕過敏反響如發熱、蕁麻疹、鼻炎等，應嚴格控制劑量低分子量肝素(LMWH)常用藥物替地肝素，依諾肝素，弗希肝素等香豆素類(dicoumarol)雙香豆素(dicoumarol)醋硝香豆素〔新抗凝〕華法林〔warfarin〕藥動學吸收口服吸收慢、不規那么分布與血漿蛋白結合率高〔約100%〕，主要積聚在肺、肝、脾和腎中。代謝肝微粒體酶排泄尿藥理作用僅體內有效抑制VK環氧化物復原酶，阻礙VK的循環再利用而產生抗凝作用結構與VK相似，可競爭性抑制該酶，阻止VK由氧化型復原成氫醌型起效慢，作用較持久對已活化的凝血因子無影響，且停藥后各凝血因子的形成尚需一定時間。臨床應用

防治血栓栓塞性疾病劑量不易控制，常采用先用肝素，再用香豆素類維持的序貫療法。不良反響出血表現為牙齦出血、血尿、皮膚粘膜瘀斑及其他臟器的出血。可用VK治療。皮膚和軟組織壞死機制不清其他胃腸道反響，粒細胞增多等藥物相互作用1.肝藥酶誘導劑如苯妥英鈉可加速其代謝，使療效降低。2.肝藥酶抑制劑如氯霉素可使其作用增強。3.保泰松、甲磺丁脲能與之競爭血漿蛋白，使游離型增加而增強療效。4.廣譜抗生素、藥物抑制劑如甲硝唑、西米替丁等抑制腸道菌群使維生素K合成減少也使其療效增強。枸櫞酸鈉(sodiumcitrate)降低Ca2+濃度，阻礙Ca2+的促凝作用而抗凝能與Ca2+形成一種可溶性難解離的絡合物枸櫞酸鈉鈣主要用于體外抗凝纖維蛋白溶解藥溶栓藥能激活纖溶酶，促進纖溶，對已形成的血栓有溶解作用。鏈激酶(streptokinase)

作用與用途β-溶血性鏈球菌產生溶栓作用機制：與血漿纖溶酶原結合為復合物，發生構象改變，暴露纖溶酶原的活性部位，進一步催化纖溶酶原轉換為纖溶酶。對機化的血栓無效

應用：

急性肺動脈栓塞和深部靜脈血栓形成。

急性心肌梗死靜點或冠狀動脈內注射在血管再通后再持續滴注1小時，停用鏈激酶后再用抗凝治療或抗血小板藥物(如阿司匹林)治療。

首次劑量要大

應用鏈激酶治療數日后，其抗鏈激酶滴度可迅速比給藥前增高50～100倍，并持續4～6個月，該期限內不能再度應用鏈激酶作為溶栓劑。

不良反響尿激酶(urokinase)由腎制造，從尿中提取的活性蛋白酶直接激活纖溶酶原使之轉變為纖溶酶而起到溶栓作用。主要用于血栓栓塞性疾病常見不良反響出血組織纖維蛋白溶酶原激活劑(t-PA)天然存在于各組織的一種酶與血栓纖維蛋白、纖溶酶原結合，使纖溶酶原轉變成纖溶酶，促使纖維蛋白血塊溶解。用于心肌梗死、肺血栓、腦卒中等水蛭素特異的強凝血酶抑制劑能以非共價鍵結合方式與體內游離的凝血酶或結合型的凝血酶結合，形成復合物，抑制凝血酶活性，抑制纖維蛋白的形成，阻止凝血酶所誘導的血栓形成。

抑制Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ的活化及Ⅱ介導的血小板活化，加強纖溶酶原激活劑的溶栓作用。抗血小板藥物血小板

是從骨髓中成熟的巨核細胞胞漿裂解脫落下來的具有生物活性的小塊胞質。功能粘附、聚集、釋放和分泌顆粒內容物〔如ADP、5-HT等〕。影響血小板代謝酶的藥物：

ASP、利多格雷，前列腺素、雙嘧達莫ADP拮抗劑：噻氯匹定血小板GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑阿昔單抗藥物分類第四節血容量擴充藥血容量擴充藥指某些高分子化合物能在相當長的時間內維持血液膠體滲透壓而保持血容量的一類藥物。常稱血漿代用品，但不具備血漿的全部特性。共同特點具有一定的膠體滲透壓