血液透析血管通路的研究與應用進展葉朝陽林曰勇

隨著醫療條件和醫保制度的改善，血液透析患者數逐漸增加，患者的生存期不斷延長，許多單位10年以上的血液透析患者數已經達到50%以上，而且糖尿病發病率不斷增加，使得血液透析患者的血管通路問題成為長期血液透析的最主要問題之一，血管通路方面的研究相對于其他腎臟病臨床與基礎研究顯得不多，但是近幾年關于長期血液透析血管通路內容還是令人耳目一新。下面結合近幾年發表文獻和美國腎臟病年會的交流論文，總結提供給大家。1血管通路的基礎研究1.1動靜脈內瘺狹窄和人造血管搭橋靜脈端狹窄的生物學機理研究

臨床經驗表明[1,2]，內瘺狹窄是內瘺失功能的主要原因，研究表明動靜脈吻合手術后，手術局部的創傷使機體血液細胞和內皮細胞產生VEGF和PDGF，VEGF結合內皮細胞的VEGF-R(1,2,&3)，使血管內皮細胞增生或遷移，同時使增生的內膜內形成新血管；PDGF通過結合-PDGFRa&b，使得血管平滑肌細胞增生或遷移，也可作用于血管外膜的成纖維細胞和肌成纖維細胞，使這些細胞增生或向內膜方向遷移，造成吻合口血管新內膜增生(NeointimalHyperplasia)，血管內膜明顯增厚，管腔顯著狹窄。有報道表明[3,4]，動靜脈內瘺吻合的血管走行顯著影響吻合血管內膜的增生情況。由于吻合的靜脈流出道走行不同，造成血管靜脈壁受到的血流沖擊力(血管壁受到的剪切力）影響不同，因而導致靜脈壁內膜增生不均衡，吻合口后彎曲明顯的靜脈顯示內膜和中層增生明顯，容易造成吻合口狹窄(向心性增生）。而沒有彎曲的靜脈輸出道血管壁通常沒有明顯的吻合口狹窄，表現為偏心性增生。研究者建議可以采用計算機模擬內瘺的走行情況給患者制作最佳的血管內瘺。關于動靜脈內瘺口狹窄的細胞增生時效性研究：有作者報道，內瘺吻合后，在術后的2～7天可以見到內膜、中膜和外膜細胞浸潤，以及開始了細胞增生，7天后可以見到內膜出芽式增生；中膜增生的強度明顯弱于外膜；28天后主要是外膜和內膜增生，但是42天后，中膜和外膜的增生就消退了，但內膜的增生仍然繼續。上述研究提示：抗狹窄的預防性用藥應該在早期使用才有效，血管外周用藥應當在第一周內使用。

意大利作者[5]報道內瘺狹窄與Adducin基因有關，Adducin是細胞骨架蛋白，由ADD1,ADD2,ADD3基因編碼，ADD1460Trp等位基因與氧自由基產生有關，初步研究結果提示,ADD1460Trp等位基因與氧化應激、內皮失功導致內膜增厚、以及終末器官損害有關。1.2自體內瘺內膜增生的干預機制研究

細胞生物學研究[6-8]：采用藥物Sunitinib(舒尼替尼)做體外細胞培養實驗，了解其對血管內皮細胞、血管平滑肌細胞增生和遷移的干預作用效果Sunitinib是一種多靶點受體部位的酪氨酸蛋白酶抑制劑，它可以作用于PDFG-R和VEGF-R(1,2,&3)以及KIT，FLT3，CSR-1R，RET等，可以抑制腎細胞和胃腸道間皮細胞腫瘤的增生。研究結果表明：Sunitinib可以明顯抑制血管內皮細胞、血管平滑肌細胞增生和遷移，其作用是通過Erk和AkT的信號傳導途徑發揮作用，從而干擾細胞增殖周期調節蛋白的表達，抑制了細胞的增殖。同時，影響基質金屬蛋白酶從血管平滑肌細胞中釋放，干預細胞的遷移，也參與其中的作用。所以，Sunitinib這類藥物有望成為防止血管內瘺狹窄的新藥。

人重組彈性蛋白酶（PRT-201）：在兔子的動靜脈內瘺模型中，使用PRT-201可以擴張內瘺的靜脈輸出道。因為彈性蛋白是主要的細胞外基質之一，分布于動脈和靜脈壁的三層結構中，增加血管壁的彈性，限制了血管的擴張。使用彈性蛋白酶后，可以降解彈力纖維，增加血管壁的順應性，增加血管的擴張程度，減少血管的痙攣。骨橋蛋白(OsteopontinOPN):可能促進慢性腎衰竭機體動靜脈內瘺內膜的增生，損傷血管壁的OPN表達明顯增加，而正常對照動物無變化。慢性腎衰竭機體的內環境紊亂可能加重動脈內瘺吻合口的內膜增生。還有報道誘導亞鐵血紅素氧化酶-1(HO-1)可能是保護動靜脈瘺管通暢的指標之一，由于HO-1基因的多態性，更長鏈的GT重復序列，具有S/S基因型的HO-1和遠紅外線治療可以提高瘺管的通暢率。遠紅外線照射可以減輕血管內皮生長因子誘導的通過一氧化氮和氧自由基作用的人臍靜脈內皮細胞增生。2血管通路的臨床應用研究2.1中央靜脈導管的研究進展關于長期滌綸套導管的臨床使用，近幾年國內也不斷增加，主要原因是老年人和血管條件差的患者不斷增加，插管技術已經提高，但是，導管使用維護仍然需要特別強調，國內許多醫生對導管感染的認識以及處理不規范，導致導管失用。使用長期導管的患者，透析過程發現畏寒、發熱，高度懷疑導管內感染，必須立即采血培養，檢查血象，同時靜脈使用廣譜抗菌素，待培養結果和藥敏情況調整用藥，使用抗菌素至少2～3周；MermelAL等[10]認為，對于復雜性感染，比如伴有心內膜炎、骨髓炎等，或者帶有皮下埋置球或盒的患者，必須延長使用抗菌素的時間，甚至2個月。非復雜性導管感染，體溫正常后，或臨床急性感染癥狀控制后，可以采用抗菌素封管，一般時間不少于4周。以往有報道采用抗生素封管對比高濃度的枸櫞酸封管、或者抗菌素加枸櫞酸封管，以及其他抗菌物質的封管；以便降低導管的感染率，延長長期導管的使用壽命，但是，對于長期預防性使用抗菌素的不利影響一直有爭議，如藥物的毒性，細菌的耐藥性等；還要考慮藥物對機體的整體損害。許多作者研究觀察時間只有半年至一年，更長的導管使用時間則需要進一步評估。為了減少導管的感染率延長使用壽命，有廠家開發了一種特殊的“導管帽”，類似于肝素帽，但封閉導管腔后下次使用時，不需要卸下導管帽，只需消毒表面后直接連接血路管即可，因為導管帽有一層特殊的封口膜，連接導管和注射器可以直接頂開膜，血液透析結束后卸下管路后鹽水封管，不需要注入肝素，初步研究表明該導管帽可以保持使用至少一周。還有新開發的一種長期導管，導管頂端開口為對稱“Z”型，減少導管貼壁造成血流不暢的機會，增加透析充分性。新型長期留置導管的使用：目前國外已經開發研究了抗凝物外涂層的長期留置導管，動物插管研究表明可以大大減少導管在動物體內凝血和纖維蛋白鞘的形成。同時，導管外抗菌藥物涂層的抗感染導管已在臨床應用。一些改良的滌綸套導管，如外接頭可以拆卸式的單根雙腔滌綸套導管更方便臨床使用，這類導管在手術留置時減少了皮下隧道部分的打折概率。對于導管的血流量評價，新型的血流量測定儀可以直接測定導管內的血流量。長期導管的失功能主要是纖維蛋白鞘和血栓形成，早些年Gray等[11]。對于導管外的纖維蛋白鞘采用經皮血管腔內纖維蛋白鞘剝脫術，即刻成功率達到89%～95.6%，30天通暢率達到52%～78%，手術后中位通暢時間32天；目前Reddy等[12]報道采用經導管腔內纖維蛋白鞘剝脫術，即刻成功率和30天通暢率達到100%，手術后中位通暢時間108.5天。2.2永久性動靜脈瘺管的研究進展自體動靜脈內瘺仍然是首選的最佳血管通路，我國、日本以及歐洲的大多數國家80%～90%的患者使用自體內瘺。自體內瘺的成熟標準是遵照“6“原則，即瘺管血流量＞600ml/min，動脈化的靜脈血管直徑＞0.6cm，皮下深度＜0.6cm，血管邊界清晰可見；筆者建議再增加兩個“6”，就是手術4～6周后使用，可以供穿刺的血管至少6cm以上。由于美國移植血管搭橋內瘺患者較多，在新版NKFKDOQI指南中[13]，討論移植血管的狹窄、血栓、感染等問題的處理比較詳細。針對人造血管搭橋狹窄的處理國外相當多的放射介入醫生開展這項工作。移植內瘺狹窄處理后的預后：在AVG狹窄成型術或手術修復后，各單位應當檢測瘺管的初級通暢率，合理的目標如下：①血管成型術：病變部位治療后殘余狹窄小于30%，用于檢測狹窄的臨床或生理學參數應當恢復到最低正常范圍；②術后6個月的初級通暢率達到50%；外科手術修復后指標：①用于檢測狹窄的臨床或生理學參數應當恢復到最低正常范圍；②術后1年的初級通暢率達到50%。上述瘺管狹窄的處理國外通常采用經皮球囊擴張術。JefreyH.等報道[14]，在自體動靜脈內瘺和移植血管內瘺手術后采用一種含有同源的主動脈內皮細胞的發泡膠(Vascugel)，觀察65例患者，自體內瘺31例，移植血管內瘺34例，手術后4周，與安慰劑乳膠(19例)比較，瘺管吻合口增生明顯減少，傷口感染和血栓形成無差別。改進瘺管和人造血管的吻合線和吻合技術，可以減少瘺管的內膜增生性狹窄，提高通暢率。有作者報道30例人造血管內瘺狹窄失功能的患者，采用經皮球囊成型術+血管周圍藥物，隨訪一年，比對照組明顯延長血管的使用壽命。Kakkos等[15]報道采用AngioJet新鮮血栓清除術，觀察研究GAVF261例次和AV內瘺24例次的血管通路血栓形成患者，技術成功率98.2%；臨床成功率95.1%；隨訪結果:36.6%未再發生血栓，9%失敗改為手術治療，52.3%再發血栓重復治療。雖然兒童尿毒癥血液透析患者較少，但尿毒癥兒童的血管通路是最難的問題之一，法國一個單位觀察統計分析了大量的臨床資料，報道20例兒童(年齡1～9歲)，制作內瘺33例次，共進行臨床干預41次，取得較好效果；為我們提供了寶貴的經驗。如留置導管兒童采用特殊端口的細留置導管，兒童的永久血管通路可以采用動脈血管的淺置技術供血液透析穿刺使用。3DOPPS研究有關血管通路研究的部分結果

DOPPsⅢ研究的結果也逐漸發表公布，其中部分內容與血管通路有關。在維持性血液透析患者中，日本的自體內瘺使用仍然達到91%，移植血管搭橋7%，而美國自體內瘺使用仍然只有47%，移植血管使用28%，長期導管使用為25%，比較前面兩期研究(AVF使用率24%，31%)有顯著提高。歐洲國家的自體內瘺使用率大多數在70%～85%，許多歐洲國家和加拿大，導管使用增加2～3倍，長期導管使用最多的國家是加拿大39%，最少的是日本2%。表1是11個國家的自體血管通路使用情況表111個國家的自體血管通路使用情況比國家日本意大利德國法國西班牙英國比利時新西蘭瑞典加拿大美國DOPPsI939084768270--------24DOPPsII9185838079696072585431DOPPsIII9183807470675777595047

總之，血管通路研究仍然是臨床上十分重要的問題，國內的血液透析患者逐漸累積增加，這方面的問題也將日益突出，無法解決通路的部分患者可以轉為腹膜透析避開通路問題，如果這些患者不能或者不愿行腹膜透析呢？血液凈化治療的醫生應該想方設法解決問題，我們的任務仍然十分艱巨。參考文獻[1]Roy-ChaudhuryP,SukhatmeVP,CheungAK.Hemodialysisvascularaccessdysfunction:Acellularandmolecularviewpoint[J].JAmSocNephrol,2006,17:1112-1127.[2]CastierY,LehouxS,HuY.Characterizationofneointimallesionsassociatedwitharteriovenousfistulasinamousemodel[J].KidneyInt,2006,70:315-320.[3]DemberLM,KaufmanJS,BeckGJ,etal.Designofthedialysisaccessconsortium(DAC)clopidogrelpreventionofearlyAVfistulathrombosis[J].TrialClin,2005,2:413-422.[4]AsifA,GadaleanFN,MerrillD,etal.Inflowstenosisinarteriovenousfistulasandgrafts:Amulticenter,prospectivestudy[J].KidneyInt,2005,67:1986-1992.[5]ChiaraL,MarcoM,CristinaT,etal.ArteriovenousfistulapatencyinhemodialysispatientsroleofAdducingenes[J].ASNmeeting,2008,(Abstract).[6]MasakiT,RathiR,ZentnerG,etal.Inhibitionofneointimalhyperplasiainvasculargraftsbysustainedperivasculardeliveryofpaclitaxel[J].KidneyInt,2004,66:2061-2069.[7]KujiT,MasakiT,GotetiK,etal.Efficacyoflocaldipyridamoletherapyinaporcinemodelofarteriovenousgraftstenosis[J].KidneyInt,2006,69:2179-2185.[8]CastierY,BrandesRP,LesecheG,etal.p47phox-dependentNADPHoxidaseregulatesflow-inducedvascularremodeling[J].CircRes,2005,97:533-540.[9]KellyB,MelhemM,DesaiP,etal.PerivascularpaclitaxelpolymersreduceneointimalhyperplasiaandvenousstenosisinPTFEarteriovenousgrafts:Apossiblesolutionforhemodialysisvascularaccessdysfunction[J].JAmSocNephrol2004,15:25A.[10]MermelAL,FarrB,SherertzR.etal.guidelineforthemanegementofintravascularcatheter-relateinfecition[J].ClinInfectDis,2001,32:1249-1272.[11]GrayRJ,LevitinA,BuckD,etal.PercutaneousFibrinSheathStrippingvsTranscatheterUrokinaseInfusionforMalfunctioningWell-positionedTunneledCentralVenousHemodialysis