硬膠囊制劑開發的處方設計1、概述制劑開發過程一般是首先明確目標產品概況（TPP），再據此制定目標產品的質量概況（QTPP）。制劑開發便以此為開發目標，基于開發分子的理化性質、已有知識和經驗等因素，選擇合適的制劑策略，進而確定合適處方和工藝。膠囊劑的開發過程也不例外。一般而言，口服固體制劑開發最重要的三個目標包括生物利用度、穩定性和可生產性，這是口服固體制劑處方設計的基本出發點。具體到膠囊劑處方設計，除去考慮一般的通用問題外，需要重點考慮膠囊殼和填充設備。在前面的文章中，筆者總結了一些膠囊殼和填充設備的知識，本文將繼續對膠囊劑處方設計中的一些問題進行探討。2、生物利用度考慮實現能夠滿足藥效的生物利用度是口服固體制劑處方的基本要求。針對不同的吸收特性的分子，提高生物利用度的手段可能不同，處方設計的策略也各不相同。不同的制劑策略也與不同的制劑處方工藝相匹配。對于口服固體制劑而言，實現化合物的增溶以提高生物利用度，是處方設計中的常見問題。對于大多數難溶性藥物來說，可以考慮晶型鹽型篩選、微粉化、固體分散體等。在工藝選擇方面，一般合理地利用濕法制劑工藝便能達到滿意的生物利用度。對于極難溶的藥物采用特殊的制劑手段，例如固體分散體，但其處方中往往使用大量的輔料，由于膠囊的體積所限，固體分散體的膠囊劑往往并不多見。膠囊劑也可以實現控制釋放，例如常見的腸溶膠囊或者緩釋膠囊。這需要根據研發目標確定，但這些改良版的處方在首次臨床開發時，其實并不多見。3、穩定性考慮化合物的穩定性是處方設計的重要考慮因素，這里的穩定性不僅包括化學穩定性，還應當注意物理穩定性，例如晶型、粉體學性質等。化合物的穩定性及相容性分析的數據基礎，一般來源于三個方面。首先是基于化學結構的分析；其次是化合物的強降解試驗；最后是原輔料相容性試驗?；瘜W結構是物質性能的基礎。特有的化合物基團、化合物的離解常數等可以指示化合物在某些條件下的穩定性，并作為輔料選擇的依據。例如，含有醛基等容易和明膠膠囊中的氨基發生反應的化合物。結構相似的已有化合物的制劑處方組成也可以作為輔料選擇的依據。例如，大多數口服上市藥物會被開發成膠囊劑或者片劑兩種劑型，以適應不同的病人群，但是某些藥物卻只有片劑上市，這其中的原因可能是該化合物與囊殼的存在相容性問題。除去一般文獻外，某些商業化軟件可以幫助預測藥物穩定性的薄弱點，為輔料選擇、甚至處方確定提供依據?；衔锏膹娊到馐桥袛嘤绊懟衔锓€定性、進行雜質分析最基礎的數據，其也可以為輔料的選擇的依據。例如在囊殼選擇方面，對水敏感的化合物一般不適合采用含水量很高的明膠空心膠囊；對光敏感的化合物適合選用遮光性能更好的著深色的膠囊殼。原輔料相容性試驗是測定原輔料相容性最為直接的方式。一般情況下，采用化合物和輔料的二元混合物在不同的加速條件下進行考察。實際上，原輔料相容性的研究內容遠比簡單的二元混合考察更為豐富。例如，可以考慮設置迷你處方、在處方中加入水/氧化劑等。在檢測項目的選擇上，除去一般情況下需要考慮的性狀、有關物質和含量，晶型/鹽型等也是需要考慮的重要內容。此外，原輔料相容性研究的深度，是基于研究者對化合物性能認知和開發目標確定的，獲取的知識越多，處方確定的風險也越低。原輔料相容性研究具體到膠囊劑，需要額外注意化合物與膠囊殼之間的相容性問題。除去結構分析之外，推薦在原輔料相容性試驗設計中，包含化合物與膠囊殼的相容性的考察。通常的做法是在囊殼中加入API粉末進行影響因素試驗考察，然后測定API粉末的相關性質。實際上，與囊殼接觸的粉末才更有可能呈現相容性問題，提取這一部分化合物粉末，可能更能反映出相容性問題。比較容易忽略的一點是囊殼本身的變化。囊殼的作用是在儲存條件下作為物理屏障維持制劑形態；口服后，胃腸道中溶化崩解，不影響藥物釋放。某些化合物可能影響囊殼作用的發揮，例如明膠囊殼失水變脆、交聯影響崩解等。在處方設計之初，避免這些問題比后續采取其他控制手段的收益明顯更高。4、工藝路線考慮處方中的輔料選擇也跟擬定的工藝過程密不可分。膠囊填充過程的上游工藝可能包括，原輔料處理（如粉碎）、制粒（干法、濕法或流化床等）、混合等。工藝路線中最大的區別在于是否對API進行制粒。在上個世紀的九十年代，對國外制藥公司的調查表明，大約46%的公司將粉末直接填充作為膠囊劑研發路線的首選。但有趣的是，超過一半以上的公司，采用直接填充膠囊的處方的產品僅占到其開發的膠囊劑的0%~10%。這從側面反映出，粉末直接填充可能在放大生產方面會面對更大的挑戰。但是隨著近些年，原料藥工藝技術的提升、新型輔料的商業化以及設備的改進，采用粉末直接填充膠囊或者粉末直壓工藝的可行性和穩健性也越來越高，采用此類工藝的商業化制劑也越來越多。尤其是對于以新藥開發的為主的公司，這種可以快速開發的工藝成為了保障新藥快速上市的有效手段。制粒工藝可以有效改善原料藥的不良性質，例如增加內容物的密度，有效地改善流動性和可壓性，減少工藝過程中的粘附等，能夠提高工藝的穩健性和產品質量的穩定性。相對于干法制粒，濕法制粒過程可以被賦予更多的功能，例如增溶、提供混合均勻性等。實際上，有調查表明，在膠囊劑的開發過程，約64%的公司更傾向于選擇選擇濕法制粒工藝。即使采用制粒工藝，很多膠囊劑處方會考慮外加輔料，這樣能進一步提高處方工藝的穩健性。當然，這也給處方設計帶來了更大的復雜性。如今商業化的高速膠囊填充機主要用計量器和計量盤兩種原理，但普通硬膠囊劑的基本填充過程都是取出一定量的粉末，再壓縮成粉柱，最后加入囊殼中，再囊殼鎖合，被填充物料需要具有一定的流動性、潤滑性和可壓性。被填充物料需要一定的流動性，以實現物料的順利輸送和計量設備的準確工作，需要注意的是物料的流動性并非越高越好，一般來說卡爾指數在20%~30%之間，能夠較好地適應兩種原理的膠囊機；一定的潤滑性可以避免物料粘附以及囊殼的順利鎖合；良好的可壓性，可以讓物料在一定的壓力形成合適強度的粉柱，避免轉移和鎖合過程中物料損失，可以減小填充過程中膠囊的質量波動。5、輔料的選擇（1）囊殼種類和型號目前主要商業化的囊殼包括明膠膠囊和HPMC膠囊，其有不同的優劣勢，可以根據化合物的特定靈活選用。一般而言，首選的囊殼類型仍然是明膠空心膠囊，商業化可及性高，成本低廉且質量穩定。HPMC膠囊雖然不存在交聯問題，穩定性更高，但相對于明膠空心膠囊，成本更高，崩解遲緩且變異性更大。關于膠囊型號的選擇也是需要慎重考慮的問題。目前市售藥物常見的膠囊劑的型號為0~4。簡單而言，規格越小，膠囊殼的體積越大，可容納的內容物也越多。一般情況下，膠囊的內容物的填充量的體積接近其最大填充體積，以實現最大的空間利用率，但是，采用更少填充物料體積也是可以實現的，這給膠囊劑的處方設計帶來了更大的靈活性。但是這需要注意，這些盈余的空間，會給內容物的振動和混合提供便利，可能增加一些意想不到的風險，例如漏粉。囊殼型號的選擇一般與規格和化合物的理化性質有關。就制劑規格而言，市售的膠囊劑可見500mg~1mg，范圍非常寬，這表明雖然市售膠囊殼的型號有限，但可以基本可以滿足常見的規格范圍。另一方面，輔料是用于改善化合物的某些性能，因此一般而言，化合物性能越差，所需要添加的輔料也越多。在確證穩定性的情況下，更多的添加性能優異的輔料，有利于提高制劑生產工藝和產品質量的穩健性。但在實際情況下，處方設計時，仍然需要兼顧其他因素。首先是成本因素，輔料越多，生產批量也就越大，生產難度也越高，所得的制劑成品體積也越大，倉儲運輸成本也越高。過多的輔料用量顯然是非必要的，但是多大的輔料用量是合適的，卻難以一概而論；就簡單混合的粉末而言，一般情況下，粉末中活性物質的比例低于20%，對粉末整體性能的影響就相對較小，而對于微粉化后的原料藥，由于其表面積增加，這一比例限度可以低至1%。制粒能夠有效地改善原料藥的不良性質，減小外加輔料的用量。其次，很多研發項目需要同時開發多個規格，尤其是在創新藥的開發的早期。不同規格最為優異的方式是處方的等比設計。另外，需要兼顧研發過程中存在的變化。創新藥研發過程中，規格調整較為常見，最為理想的方式是等比調整。如預見可能存在變化，囊殼型號的選擇最好選擇中間大小，以便于快速調整。為了確認選擇的囊殼和設計的處方是否搭配，直接進行試驗的試錯法無疑是好的方法。但是，上機測試對物料的消耗量特別大，往往是不可行的。如果能夠測得目標粉末的振實密度，也可以根據該值，估算所選膠囊殼可以實現的裝量。如果振實密度仍然不可得，可以采用真實密度進行估算。（2）常用膠囊劑輔料的選用硬膠囊劑的常用輔料一般包括填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑和表面活性劑。填充劑。填充劑主要功能在于體積補償，改善混合物料的流動性和可壓性。一般而言，直壓型填充劑是最適合膠囊劑的輔料。這些輔料兼具流動性和可壓性，能夠幫助膠囊的順利填充。此外，很多直壓輔料采用噴霧干燥工藝制備，其粒子本身疏松多孔，可以有效地吸附粉末中的細粉，形成定向混合。填充劑的用量確定，跟所選囊殼型號和與之混合的其他粒子的性能有關。填充劑用量越多，混合粉末的性質與填充劑更為接近，具體的用量需要綜合多種因素考慮。在選擇填充劑時，需要考慮其不會對藥物的釋放造成影響。對于一些難溶性藥物，極易與輔料發生相互作用而無法完全溶出，對于此類藥物，最好采用水溶性輔料，例如乳糖或甘露醇等。某些非水溶填充劑或輔料可能形成凝膠，例如微晶纖維素、HPMC、淀粉等，需要慎重使用或者考慮與水溶性輔料配合使用。填充劑往往是用量最大的輔料，往往對混合輔料在填充過程中的均一性有重要影響。填充劑和與之混合物粒子的粒徑更為接近（1:3~3:1），有利于減小填充過程中的分層風險。對于微粉化的API，其粒徑很小，其在設備表面的吸附往往很嚴重，容易造成藥物含量下降，粘沖或影響鎖合過程。往往通過填充劑粒子吸附API粒子實現均勻混合，這需要特別注意填充劑的吸附能力，以及其吸附表面的承載能力，以盡可能減小設備吸附和API粒子的再次聚集。當然，制粒工藝能夠更好地解決崩解劑。膠囊填充內容物在填充過程中會被壓縮形成粉柱，雖然粉柱的強度可能不高，但適當地添加崩解劑有利于提高制劑質量的穩定性，減小輔料性質和工藝參數變異性的影響。由于膠囊內容物形成的粉柱的孔隙率較高（一般在40%~60%），粉柱中存在大量的氣體，崩解劑的毛細吸水作用微弱。若粉柱中存在大量不溶物，這些氣體不易被排出，可能會阻止水分的滲入粉末內部，減慢溶出。若采用HPMC膠囊，囊殼溶解緩慢，這種現象可能更為突出。因此，在膠囊劑中，崩解劑的體積膨脹率對其功能的實現更為關鍵，其常用量也大約是片劑常用量的2倍，為4%~8%。當然，體積膨脹率更高的崩解劑在膠囊劑中可能會有更為優異的表現，例如羧甲基淀粉鈉。與非水溶性輔料類似，非水溶的崩解劑也可能凝膠化，進而影響溶出。助流劑和潤滑劑。助流動一般用于改善粉末的流動性，最為常見的是二氧化硅，常見用量為0.5%。需要注意的是，助流劑的用量并非越大越好，某些處方反而會因為助流劑用量的增加而降低流動性。潤滑劑主要用于改善粘附，減小摩擦，可分為水溶性和非水溶性。其中最為常用的是硬脂酸鎂。