原發性支氣管肺癌腫瘤發病現狀2013年美國新發病例數最多的十大癌癥2013年導致美國人死亡的十大癌癥lungcancer2012年我國惡性腫瘤流行病學統計發病率死亡率lungcancer肺癌的流行病學特點90-92年肺癌占惡性腫瘤死因第1位的省市:上海:43.53/10萬天津:38.86遼寧:32.07黑龍江:29.06吉林:28.06云南:23.07北京:22.25內蒙古:22.04lungcancer

肺癌病因學研究進展大氣污染lungcancer吸煙長期大量吸煙是肺癌的一個重要致病因素紙煙燃燒時釋放致癌物質（苯并芘）長年40支+/每日肺鱗癌、和小細胞癌發病率比不吸煙者4-10倍lungcancer職業因素lungcancer人體內在因素基因突變癌基因抑癌基因的改變基因異常表達（P53、B1）免疫狀態遺傳因素肺部慢性炎癥lungcancer

肺癌的分類學按部位分:中央型周圍型按生物學分:小細胞肺癌:(15-20%)非小細胞肺癌:(80-85%)鱗癌腺癌大細胞癌腺鱗癌其它lungcancer中央型生長在主支氣管或葉支氣管近肺門者lungcancer周圍型生長在段支氣管及其分支以下者位于肺周邊lungcancer

肺癌的癥狀學發生發展表現肺癌形成無癥狀累及小支氣管咳嗽累及粘膜微血管血痰侵及胸膜胸壁胸悶胸痛阻塞支氣管氣促發熱胸膜播散胸水非特異性癥狀:食欲不振體重下降lungcancer肺癌的癥狀學外侵和轉移癥狀上腔靜脈綜合征Horner’sSyndromePancoast’sSyndrome肺癌伴隨癥狀:肺性骨關節病類癌綜合征男性乳房發育lungcancer上腔靜脈綜合征superiorvenacavasyndromelungcancerHorner’sSyndromelungcancer

肺癌的診斷學幾個需要遵循的原則警惕經治未愈的呼吸道癥狀注意少見的肺外表現從常規到復雜從無創到有創重視獲取病理學診斷細胞學,組織學lungcancerlungcancer胸腔積液征右胸腔大量積液:右第二肋間以下外高內低弧形陰影lungcancer診斷方法

X線檢查:胸透胸片斷層最常用的痰細胞學檢查支氣管鏡檢查可以明確診斷的CT、MRI縱隔鏡檢查胸腔鏡檢查放射性核素肺掃描檢查經胸壁穿刺活組織檢查轉移病灶活檢胸水檢查開胸探查lungcancer肺癌鑒別診斷肺結核肺炎肺膿腫結核性胸膜炎lungcancer轉移直接擴散淋巴轉移最常見的擴散途徑血行轉移lungcancer直接擴散癌腫沿支氣管壁向支氣管腔內生長管腔部分或完全阻塞癌腫向外侵及臨近肺組織穿越葉間裂侵及其它肺葉癌腫中心液化壞死形成癌性空洞癌腫侵及胸內其它組織和器官lungcancer淋巴轉移小細胞癌早期即可淋巴轉移癌細胞淋巴管→段葉支氣管周圍淋巴結→肺門隆突下淋巴結→縱隔支氣管旁→鎖骨上前斜角肌頸部淋巴結淋巴轉移多發生在同側也可在對側（稱交叉轉移）癌腫侵及胸壁膈肌

a:腋下淋巴結；b:腹主動脈旁淋巴結lungcancerNSCLC淋巴結轉移規律Nodeinvolvement

sequence:FirstSubsequentRouteofspread:FromupperlobeFrommiddlelobeFromlowerlobelungcancerNSCLC局部和遠處轉移情況BrainDraininglymphnodesPericardiumLungPleuraLiverAdrenalsBonelungcancer治療手段手術治療放療化療分子靶向治療中醫中藥生物治療lungcancer治療小細胞肺癌非小細胞肺癌lungcancer小細胞肺癌發病率僅次于鱗癌年齡較輕40左右男性多于女性與吸煙有關大多為中央型惡性程度高生長快較早出現淋巴(為主)血行廣泛轉移對放療化療敏感預后最差lungcancer小細胞肺癌小細胞肺癌局限期:化--手術/放療--化廣泛期:化療為主幾種特殊情況的治療惡性胸水胸腔內化療,胸膜固化劑,全肺全胸膜切除上腔靜脈壓迫綜合征:沖擊放化療骨轉移:放射止痛lungcancer非小細胞肺癌手術治療放療化療分子靶向治療中醫中藥生物治療lungcancer手術治療80%肺癌患者在明確診斷時已失去手術機會手術治療仍然是肺癌最重要最有效治療手段目前我國手術切除率85%～97%術后30天死亡率<2%5年生存率為30%～40%lungcancer手術目的徹底切除肺部原發癌腫和局部轉移淋巴結盡可能保留健康肺組織lungcancer手術類型肺葉切除（袖狀切除）

Lobectomy全肺切除

Lneumonectomy楔型切除

Limitedresectionlungcancer肺葉切除（袖狀切除）lungcancer隆突成型術lungcancer全肺切除lungcancer全肺切除lungcancer楔型切除lungcancer大體標本lungcancer手術禁忌癥胸外轉移鎖骨上淋巴結腋部淋巴結遠處轉移腦肝骨器官廣泛肺門縱隔淋巴結轉移胸膜轉移侵及胸壁肋骨心肝腎等臟器功能障礙全身情況差lungcancer化療小細胞癌療效好單純：緩解癥狀綜合〈手術、放療〉新輔助化療防止腫瘤復發提高治愈率小細胞肺癌：CE方案非小細胞肺癌：lungcancer放療Radiotherapy單純放療３年生存率１０％放療敏感度：小細胞癌>鱗癌>腺癌晚期患者骨轉移劇痛姑息放療減輕癥狀lungcancer放療禁忌癥惡病質者高度肺氣腫全身或胸膜肺廣泛轉移病變范圍廣泛癌性空洞或巨大腫瘤lungcancer化療SCLC:EP,IPNSCLC:雙藥含鉑GP/TP/NP/APlungcancer分子靶向治療lungcancerlungcancerNSCLC已進入驅動基因

HornL,PaoW.JClinOncol2009;26:4232–5K-rasEGFRB-rafHer2PIK3CAALKMET

UnknownAdenocarcinoma1999組織學驅動的化療選擇

Adenocarcinoma2010以腫瘤驅動基因作為靶點的治療選擇

決定治療選擇的時代lungcancerlungcancerEGFR-TKI:突變型和野生型lungcancerEGFR突變狀態是EGFR-TKI藥物療效強有力的預測因子GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013總體反應率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%lungcancerEGFR抗體-Cetuximab(C225)lungcancerNCCN推薦雖然FLEX研究因亞裔人組人數太少等原因未能呈現陽性結果，但就此個體來說，療效說明此方案效果較好。lungcancerVEGF：Avastin研究-E4599lungcancerlungcancerNCCN推薦1線或2線對非鱗癌的肺癌使用Bevacizumab

lungcancerALK-EML4：PRO研究與EGFR是相互排斥的，克唑替尼治療無效的患者，不能換用TKIs.lungcancerEML4-ALK融合基因在NSCLC中已確定了幾種EML4-ALK融合變異體，并證明其具有功能活性證據表明ALK抑制劑可致體內腫瘤縮小，提示癌基因依賴，可以作為潛在的靶點Sasakietal.,EurJCancer2010;46:1773-1780ALKALKALKALKALKALKALKALKALKALKEML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4TFGKIF5B卷曲螺旋結構域E13;A20E6;A20E20;A20E14;A20E18;A20E15;A20E2;A20KIF5B-ALKE17;A20TFG-ALKEML4-ALK酪氨酸激酶結構域E13;A20突變型133%E6a/b;A20突變型3a/b29%lungcancerCrizotinib治療ALK-陽性

NSCLC患者的腫瘤緩解情況1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501 2.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.052lungcancerPRO：克唑替尼vs.化療二線治療主要終點：PFS(RECIST1.1，獨立影像學評估)次要終點：ORR、DCR、緩解持續時間、OS、安全性、患者自述結果(EORTCQLQ-C30,LC13)分層因素：ECOGPS(0/1vs.2)；腦轉移(有/無)、既往EGFR-TKI治療(有/無)化療組患者可交叉至克唑替尼治療(參加PRO研究)主要入組標準ALK+(中心FISH檢測)IIIB/IV期NSCLC既往一次含鉑化療ECOGPS0-2可測量疾病允許接受過治療的腦轉移克唑替尼250mgbidPO,q21d(n=174)力比泰500mg/m2或多西他賽75mg/m2IV,d1q21d(n=173)RShawAT,etal.2012ESMOAbstactLBA1.研究設計lungcancerPFS(獨立影像學評估)(ITT)ShawAT,etal.2012ESMOAbstactLBA1.0204060801000510152025時間(月)PFS(%)克唑替尼(n=173)：中位7.7個月力比泰/多西他賽(n=174)：中位3.0個月HR=0.4995%CI=0.37-0.64P<0.001lungcancer

克唑替尼

(n=172a)力比泰

(n=99a)多西他賽

(n=72a)Events,n(%)100(58)72(73)54(75)Median,mo7.74.22.6HRb(95%CI)0.59(0.43to0.80)0.30(0.21to0.43)P0.0004<0.0001PFS(%)100806040200

0 5 10 15 20 25Time(months)

172 93 38 11 2 0 99 36 12 3 1 0 72 13 3 1 0 No.atriskCrizotinibPemetrexedDocetaxelPFS(獨立影像學評估)(ITT)ShawAT,etal.2012ESMOAbstactLBA1.a:治療人群克唑替尼組1例患者因未接受治療而排除，化療組3例患者因未接受治療而排除;bvs.克唑替尼lungcancerNSCLC中ROS1的重排NSCLC中的發生率大約1%年輕、不吸煙的腺癌患者中多見與其他驅動基因未有重疊Bergethonetal.,JCO30(8):863-70,2012;Takeuchietal.,NatMed18(3):378-81,2012TPM3-ROS1SDC4-ROS1CD74-ROS1EZR-ROS1LRIG3-ROS1ROS1SLC34A2-ROS1lungcancerEfficacyandsafetyofcrizotinibinpatientswith

advanced

ROS1-rearranged

non-smallcelllungcancer

33patientswith

ROS1-positiveNSCLChadenrolled,with25evaluableforresponsecrizotinibhadahighORR(56%)Thesefindingsindicatethatcrizotinibisaneffectivetherapyforadvanced

ROS1-positiveNSCLC2013ASCO,Abstract8032lungcancerlungcancerBRF113928中期結果：Dabrafenib治療

BRAFV600E突變陽性NSCLC的II期研究單臂、II期、開放研究首要終點：研究者評估的ORR次要終點：PFS，緩解持續時間，OS，安全性和患者的藥代動力學IV期BRAFV600E-突變陽性的NSCLCECOG0-2既往至少接受過一線化療且失敗N=20第一階段N=20第二階段PlanchardD,etal.2013ASCOAbstract8009.lungcancerlungcancer多靶點藥物多線治療NSCLC療效Sorafenib,sunitimib,Vandertaniblungcancer多靶點藥物多線治療NSCLC療效

治療K-ras突變的晚期NSCLC有效-有限！sorafenibsunitinib研究藥物患者數mPFS(w)mOS(w)ORR(%)DCR(%)Socinski,etal舒尼替尼6311.3249.552Blumenschein,etal.索拉非尼5211.929059RonaldB,etal.凡德他尼831124845lungcancer第二代TKIs:阿法替尼阿法替尼研究者評價獨立委員會評價ORR(%)所有患者138.2符合抵抗標準的患者5.9DCR>8周(%)所有患者7267符合抵抗標準的患者69中位PFS(月)所有患者4.6符合抵抗標準的患者4.4中位OS(月)10.6IIIB/IV期NSCLC曾接受1或2線化療且≥12周特羅凱/吉非替尼治療ECOGPS0–1日本患者(n=62)阿法替尼50mg/天疾病進展YamamotoN,etal.JClinOncol2011;29(suppl):abstract7524臨床前研究顯示阿法替尼對T790M突變具有抑制活性，阿法替尼用于特羅凱或吉非替尼治療后進展的NSCLC患者，顯示了抗腫瘤活性。lungcancerClinicalActivity,SafetyandBiomarkersofMPDL3280A,anEngineeredPD-L1AntibodyinPatientsWithLocallyAdvancedorMetastaticNon-SmallCellLungCancerDavidR.Spigel,1ScottN.Gettinger,2LeoraHorn,3RoyS.Herbst,4LeenaGandhi,5MichaelS.Gordon,6CristinaCruz,7PaulConkling,8PhilippeA.Cassier,9ScottJ.Antonia,10HowardA.BurrisIII,1GreggD.Fine,11AhmadMokatrin,11MarcinKowanetz,11XiaodongShen,11DanielS.Chen,11Jean-CharlesSoria121SarahCannonResearchInstitute,2YaleUniversitySchoolofMedicine,3VanderbiltUniversityMedicalCenter,4YaleUniversity,5Dana-FarberCancerInstitute,6PinnacleOncologyHematology,7Valld’HebronUniversityHospital,8VirginiaOncologyAssociates,9CentreLéonBérard,10MoffittCancerCenter,11Genentech,Inc,12InstitutGustaveRoussy應用基因工程PD-L1抗體MPDL3280A治療局部進展或轉移性非小細胞肺癌的臨床活性和生物標志物研究lungcancer腫瘤免疫激活：未來新靶點lungcancer程序性細胞死亡-1（programmeddeath-1，PD-1）/程序性細胞死亡配體-1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）作為B7-CD28家族的重要負性共刺激信號途徑，已證實其通過抑制T細胞的活化增殖及細胞因子的產生來負調控免疫應答，參與免疫耐受PD-1有2個配體，PD-L1和PD-L2PD-1與PD-L1結合可抑制T細胞的活化、增殖及細胞因子的分泌PD-L2的表達僅局限于活化的樹突狀細胞和巨噬細胞lungcancer癌癥的免疫治療癌細胞的突變產生新的抗原，與組織相容性復合體（MHC）組成復合物，被T細胞受體（TCR）識別，啟動激活T細胞免疫功能的第一信號。然而，癌細胞可以通過表達諸如PD-L1等蛋白來抑制T細胞活化和增殖能力，從而逃逸免疫監視。抑制PD-L1/PD-1的相互作用能夠恢復T細胞的抗腫瘤活性，有可能帶來長效緩解。73CancercellsevadeTcellkillingbyexpressingPD-L1XPD-1PD-L1MHCITcellreceptorTumorcellCD8+Cytotoxic

TLymphocyte

(CTL)MutationB7.1lungcancer74NSCLCPD-L1的陽性染色(所有權Genentech/RochePD-L1IHC)對FFPE標本具有高度敏感性和特異性*外科手術腫瘤標本s(incollaborationwithIgnacioWistuba[MDAnderson]andDavidShames[Genentech]).腫瘤類型PD-L1的表達比率(≈%)*NSCLC(鱗）50%NSCLC(腺)45%結腸癌45%黑色素瘤40%腎癌20%幾乎所有的人類腫瘤都具有一個表達PD-L1的亞型MPDL3280A靶向PD-L1：

PD-L1在NSCLC廣泛表達lungcancerMPDL3280A:基因工程抗-PDL1抗體活化的T細胞表達高水平的PD-L1和PD-1基因工程后的MPDL3280A避免殺傷活化的T細胞，減少副作用，提高藥物療效1.5ug/mlIgG1EngineeredAbIgG4IgG4hingeCytotoxicty,%Concentration,nMNK對WIL2s細胞和2H7變異體的ADCC效應02040608010-50.00010.0010.010.1110100100075IgG1

野生型IgG4鉸鏈區突變基因工程IgG1MPDL3280A:Engineeredto

removeADCCfunction

*ADCC,抗體依賴性細胞介導的細胞毒.采用基因工程方法去除ADCC功能lungcancer封閉PD-L1可以恢復T細胞活性，在臨床前模型中顯示腫瘤縮小和PD-L1結合，使PD-1/PD-L2相互作用不受影響，可以增加療效及安全性MPDL3280A(Anti-PDL1)抑制PD-L1和PD-1及B7.1的結合XX76lungcancerPCD4989g:I期臨床試驗的目標和概要主要終點：評價MPDL3280A的安全性和耐受性確定最大耐受劑量（MTD），明確II期的推薦劑量77治療期MPDL3280AIVq3周×16周期(≈1y)隨訪根據CT評價療效(RECISTv1.1和irRC)*篩選前/篩選CR/PR/SD病人每12周隨訪直至PD–28天至–1天主要入選標準具有根據RECISTv1.1確定的可測量病灶ECOGPS0or1人群：具有不可治愈或轉移性實體腫瘤的病人診斷：評價多形式的生物標志物，包括PD-L1*每6周進行CT檢查，直至6個月，后續每12周進行檢查；醫生決定RECISTPD的病人后續治療

lungcancerMPDL3280AIa期:療效總結

研究者評價78所有的應答者在最后1次評價中仍持續應答RECIST1.1緩解率(ORR*)SD24周或更長24周PFS率總體人群

(N=140)21%16%45%NSCLC(n=41)22%12%46%非鱗癌(n=31)19%13%44%鱗癌(n=9)33%11%44%1例病人組織學狀態不確定.*ORR包括研究者評估的不確定和確定的PR.4例無基線后CT檢測的作為非應答者.Aug1,2012前，病人首次劑量為1-20mg/kg;datacutoffFeb1,2013.lungcancer79RECIST1.1緩解率(ORR),%(n/n)PD-L1陽性PD-L1陰性總體*總體人群(N=140)36%(13/36)13%(9/67)21%(29/140)NSCLC(n=41)80%(4/5)14%(4/28)22%(9/41)鱗癌(n=9)100%(2/2)17%(1/6)33%(3/9)非鱗癌(n=31)67%(2/3)14%(3/22)19%(6/31)Patients,%部分緩解穩定最佳療效1例病人組織學類型未定*8例患者腫瘤PD-L1狀態未知:1例鱗癌,6例肺鱗癌.Patientsfirstdosedat1-20mg/kgpriortoAug1,2012;datacutoffFeb1,2013.MPDL3280AIa期:

根據PD-L1免疫組化狀態的療效lungcancer6周期后(Week18)2周期后(Week6)16周期后(Week48)MPDL3280A治療NSCLC的臨床活性(鱗癌)8073歲男性,s/p深頸部腫塊切除，ramucirumab+吉西他濱+卡鉑，PD-L1

陽性ImagesincludedatafromafterFeb1,2013.PinnacleOncologyHematology(Gordon).MPDL3280APhaseIalungcancer最近發現的致癌基因靶點：腺癌OxnardGR,etal.JClinOncol2013inpress致癌靶點發病率(%)臨床相關性潛在的激酶抑制劑HER2插入2.8不吸煙阿法替尼(BIBW-2992)亞裔Neratinib(HKI-272)女性Dacomitinib(PF-00299804)BRAF突變2-4.9曾吸煙Vemurafenib白種人GSK2118436V600E:不吸煙V600E:女性PIK3CA突變1.5-2.6

未發現相關性GDC-0941XL147BKM120RET重排1.2不吸煙凡德他尼1.9亞裔索拉非尼、舒尼替尼、Cabozantinib(XL184)ROS1重排1.2-2.6

不吸煙、亞裔、年輕克唑替尼lungcancer最近發現的致癌基因靶點：鱗癌致癌靶點發病率(%)臨床相關性潛在的激酶抑制劑PIK3CA突變3.6-6.5未發現相關性GDC-0941、XL147、BKM120FGFR1擴增9.7-21曾吸煙Brivanib(BMS-582664)Dovitinib(TKI258)Ponatinib(AP24534)E3810DDR2突變2.2未發現相關性達沙替尼、伊馬替尼、尼洛替尼OxnardGR,etal.JClinOncol2013inpresslungcancerTKIs耐藥機制T790M突變MET擴增ICG－R1過度表達。lungcancerTKIs耐藥后的治療策略EGFR突變型—檢測BIM和L747S，以確定是否為原發耐藥。對于TKIs耐藥的，重新活檢以明確耐藥機制，鼓勵參加臨床試驗。對于TKIs耐藥的進展緩慢的，續用TKIs.對于孤立性病灶進展的，TKIs聯合局部治療。對一種TKIs耐藥的突變型患者，不建議立即轉換成第二種TKIslungcancerlungcancerlungcancerNSCLC2013：一線治療模式晚期NSCLC&PS0-1EGFR突變&ALK陰性

&非鱗癌EGFR突變&ALK陰性&鱗癌適合貝伐珠單抗不適合貝伐珠單抗考慮卡鉑-紫杉醇+貝伐珠單抗或順鉑-培美曲塞+/-貝伐珠單抗考慮順鉑或卡鉑聯合多西他賽或吉西他濱或紫杉醇或順鉑-長春瑞濱±西妥昔單抗EGFR

突變陽性一線厄洛替尼或吉非替尼考慮一線或二線克唑替尼ELM4-ALK

陽性考慮順鉑或卡鉑聯合培美曲塞,多西他賽或吉西他濱或紫杉醇或順鉑-長春瑞濱

±西妥昔單抗lungcancer中醫對非小細胞肺癌的診治進展lungcancer中醫藥論治的主要分型

肺癌中醫藥臨床辨證論治，體現了扶正和祛邪、協調臟腑的多方位、多靶向、多層次治療，治病和防傳變、防轉移。肺絡瘀滯型：以活血化瘀、疏絡散結為主，主方用血府逐瘀湯加減。肺脾氣虛痰濕型：以益氣健脾、化痰散腫解毒為主，處方用實脾飲加減。陰虛熱毒型：以養陰清熱、解毒散結為主，主方用沙參麥冬湯加減。氣陰兩虛型：以益氣養陰、清熱化痰消聚為主，主方用補中益氣湯或升薏燮理湯加減。肺腎陽虛型：以補氣溫陽、解毒散結為主，處方用金匱腎氣丸和溫陽利水湯加減。當然，臨床時應據其臨床癥狀、體征，可能是單一證型，也可是復合證型，靈活地辨證和辨病相結合，局部治療和全身治療相結合，因人、因地、因時制宜才能有的放矢。lungcancer中醫藥是現代肺癌治療

不可或缺的補充目前可以說還沒有任何一種治療手段在嚴格意義上能徹底治愈肺癌，特別是晚期肺癌，這就給綜合治療提供了機會：包括手術、放療、化療、中醫藥治療、靶向治療、免疫治療等方法綜合治療，成為醫學界的普遍共識，也是提高療效的有效環節。lungcancer手術后需要中醫藥協助治療手術是治療肺癌的手段之一，但很多現代醫家認為手術也是創傷，對某些患者來說，有時可能是一種致病的因素。臨床研究表明，肺癌患者長期服用中藥有抗轉移和復發的作用。故無論術前還是術后，均應盡早接受中醫個體化治療。lungcancer化療應當合用中醫藥