33胰島素和抗糖尿病藥

Insulin&AntidiabeticDrugs1編輯ppt本章內(nèi)容1、糖尿病(DiabetesMellitus)2、胰島素(Insulin)3、口服降血糖藥(OralHypoglycemicDrugs)3-1磺酰脲類(lèi)(Sulfonylureas)3-2雙胍類(lèi)(Biguanides)3-3α-葡萄糖苷酶抑制劑

(α-glucosidaseinhibitors)3-4噻唑烷二酮類(lèi)(thiazolidinediones)4、新型降血糖藥：GLP-1類(lèi)似物和DPP-4抑制劑2編輯pptDiabetesMellitus糖尿病(diabetesmellitus)：由遺傳、環(huán)境等因素所致體內(nèi)胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)缺乏引起的代謝性疾病。以慢性高血糖為特征。顯著高血糖的病癥：多尿、多飲、多食及體重減輕。3編輯pptDiabetesMellitus1999年，WHO提出的新分型標(biāo)準(zhǔn)：臨床階段分型：正常血糖、正常糖耐量階段高血糖階段——糖耐量減退〔IGT〕及〔或〕糖耐量異常(IFG)；糖尿病。4編輯pptDiabetesMellitus7.8FPG(mmol/L)7.05.611.12-hourOGTT(mmol/L)IFHIsolatedFastingHyperglycemiaCombinedHyperglycemiaIFGIsolatedImpairedFastingGlucoseIFG+IGTIsolatedPost-challengeHyperglycemiEuglycemiaIGTIsolatedImpairedGlucoseTolerance5編輯pptDiabetesMellitus以病因?yàn)橐罁?jù):〔四型〕Type1diabetesmellitus由于β細(xì)胞破壞，常導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏.〔1〕自身免疫性〔免疫介導(dǎo)糖尿病〕〔2〕特發(fā)性糖尿病〔原因未明確〕Type2diabetesmellitus以胰島素抵抗為主伴有胰島素相對(duì)缺乏以胰島素分泌缺陷為主伴有胰島素抵抗6編輯pptDiabetesMellitusType1Type2AgeOnset<30>40BodyWeightNormalorLessObesityInsulinLevelLowerNormalorLowerorHigherAutoimmunityYesNo7編輯pptDiabetesMellitusType3diabetesmellitus1、胰島β細(xì)胞功能基因異常

2、胰島素作用基因異常

3、胰腺外分泌疾病所致繼發(fā)性糖尿病

4、藥物和化學(xué)制劑誘導(dǎo)的糖尿病

5、內(nèi)分泌疾病

6、感染

7、非常見(jiàn)型免疫介導(dǎo)性糖尿病

8、其他伴有糖尿病的遺傳綜合征8編輯pptDiabetesMellitusType4diabetesmellitus

懷孕前并無(wú)糖尿病病史，妊娠時(shí)發(fā)現(xiàn)或者發(fā)生的糖尿病。懷孕前已有糖尿病史者，稱(chēng)為糖尿病合并妊娠。9編輯pptDiabetesMellitus10編輯ppt治療糖尿病藥物的分類(lèi)胰島素口服降糖藥：磺酰脲類(lèi)：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，格列苯脲，

格列喹酮，格列齊特，格列吡嗪；雙胍類(lèi)：苯乙福明，二甲雙胍；

-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖

胰島素增敏劑：羅格列酮新型降血糖藥：艾塞那肽11編輯pptInsulin胰島

A細(xì)胞分泌：胰高血糖素

B細(xì)胞分泌：胰島素

D細(xì)胞分泌：生長(zhǎng)抑素相互產(chǎn)生旁分泌調(diào)節(jié)。

Insulin:A鏈：21aa殘基

B鏈：30aa殘基二硫鍵相連。12編輯pptInsulin

sulfonylureadrugs1、分泌：血糖濃度2、調(diào)節(jié)

-糖

-化學(xué)調(diào)節(jié)

-激素調(diào)節(jié)

-神經(jīng)調(diào)節(jié)3、消除

60%-肝臟

40%-腎

-Insulin-treated60%-腎

40%-肝臟13編輯pptInsulin【生理及藥理作用】1.代謝作用

①糖代謝：促葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、有氧氧化、無(wú)氧酵解、糖原合成，抑制糖原分解、異生→血糖↓；

②脂肪代謝：促合成、抑分解→游離脂肪酸↓，酮體↓；

14編輯pptInsulin【生理及藥理作用】1.代謝作用

③蛋白質(zhì)代謝：促氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)、蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解；

④促K+內(nèi)流，提高細(xì)胞內(nèi)K+濃度。15編輯pptInsulin【生理及藥理作用】

2.促生長(zhǎng)作用：結(jié)構(gòu)似生長(zhǎng)因子，對(duì)胎兒生長(zhǎng)，組織修復(fù)或再生尤為重要，與其促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂肪、核酸等合成有關(guān)。16編輯pptInsulin【作用機(jī)制】通過(guò)與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合發(fā)揮作用。受體:兩個(gè)a亞單位膜外含Insulin結(jié)合部位兩個(gè)?亞單位跨膜蛋白有酪氨酸蛋白激酶TPK活性與受體的親和力可受氫化可的松、生長(zhǎng)激素等影響。17編輯pptInsulin【臨床應(yīng)用】1.糖尿病各型均有效。①1型；②飲食及口服藥物不能控制的2型〔重癥〕，③酮癥酸中毒時(shí)；④合并感染、應(yīng)激時(shí)；⑤全胰腺切除引起的繼發(fā)性糖尿病。2.細(xì)胞內(nèi)缺K+〔GIP〕防治心梗時(shí)心律失常。18編輯pptInsulin【不良反響】1.血糖過(guò)低嚴(yán)重可致低血糖昏迷，處置不當(dāng)可致死。2.反響性高血糖3.過(guò)敏一般輕微、短暫，偶致過(guò)敏性休克。4.胰島素耐受〔抵抗性〕急性：多見(jiàn)于應(yīng)激時(shí)，抗胰島素物質(zhì)增加。慢性：體內(nèi)生成胰島素抗體。5.脂肪萎縮〔注射部位，女>男〕。應(yīng)用高純度反響↓。19編輯pptInsulin【藥物相互作用】增強(qiáng)其作用：保泰松，乙醇〔抑制糖異生〕；拮抗其作用：噻嗪類(lèi)、速尿〔抑制胰島素分泌〕；糖皮質(zhì)激素，腎上腺素，β受體沖動(dòng)藥〔升高血糖〕。20編輯pptInsulinSyringePortablePenInjectorInsulinPumpsInhaledInsulin21編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas磺酰脲類(lèi)：一代：甲苯磺丁脲(tolbutamide，D-860,甲糖寧〕氯磺丙脲〔chlorpropamide〕二代：格列本脲〔glibenclamide，優(yōu)降糖〕格列喹酮〔gliqridone，糖適平〕格列齊特〔gliclazide，達(dá)美康〕22編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【藥理作用與機(jī)制】①.降血糖：對(duì)功能尚存者，促B細(xì)胞釋放Insulin；增強(qiáng)其作用；〔降低代謝；增強(qiáng)靶細(xì)胞的敏感性；久用促生長(zhǎng)抑素釋放，使胰高血糖素↓〕②.抗利尿：氯磺丙脲有此作用，可用于尿崩癥。③.影響凝血功能：格列齊特，格列波脲：降低血小板粘附力；刺激纖溶酶原的合成，降卑微血管對(duì)血管活性胺類(lèi)的敏感性→預(yù)防、減少并發(fā)癥。23編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收好，2-6h達(dá)峰濃度，血漿蛋白結(jié)合率高，格列美脲達(dá)99.5%，肝代謝、腎排。除氯磺丙脲外，消除快。氯磺丙脲大局部原形腎排。易蓄積。24編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【臨床應(yīng)用】

1.糖尿病：胰島素功能未全喪失的輕、中度病人。2.尿崩癥〔氯磺丙脲〕。25編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【不良反響】胃腸、肝損傷〔氯磺丙脲更易發(fā)生〕，應(yīng)定期查肝功。低血糖，老年、肝腎功能不良者易發(fā)生。少數(shù)：過(guò)敏、共濟(jì)失調(diào)、白細(xì)胞減少，血小板減少等。長(zhǎng)效制劑→突發(fā)性嚴(yán)重低血糖→死亡，不可逆腦損傷，需反復(fù)注射葡萄糖解救。26編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【相互作用】

蛋白結(jié)合率高，故與Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因競(jìng)爭(zhēng)蛋白而作用增強(qiáng)。酶誘導(dǎo)劑、抑制劑也影響本類(lèi)藥作用。氯磺丙脲可與有機(jī)酸競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌排泄。27編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----biguanides雙胍類(lèi)：二甲雙胍〔甲福明、降糖片〕丁雙胍〔丁福明〕；苯乙雙胍〔苯乙福明、降糖靈〕—有些國(guó)家停用。28編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----biguanides【藥理作用】

僅降糖尿病患者血糖，對(duì)正常人無(wú)影響。①.促組織攝取葡萄糖；②.增加無(wú)氧酵解；③.減少腸道葡萄糖吸收；④.減少肝內(nèi)糖異生；⑤.增強(qiáng)胰島素作用；⑥.拮抗胰高血糖素。二甲雙胍還能降低高血脂病人甘油三酯、膽固醇、LDL、VLDL.29編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----biguanides【臨床應(yīng)用】

用于輕、中度II型糖尿病，特別是有胰島素抵抗的肥胖患者。也可與胰島素及/或磺酰脲類(lèi)合用于中、重度病人→增強(qiáng)療效，減少胰島素用量。30編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----biguanides【不良反響】一般：口臭，胃腸道反響發(fā)生率高。抑制VB12吸收→巨幼紅細(xì)胞貧血。嚴(yán)重：乳酸性酸中毒，酮尿。禁用于：肝、腎功能不良，慢性心、肺功能不全，重度貧血，尿酮體陽(yáng)性者。苯乙雙胍控制使用〔每日不超過(guò)75mg〕。31編輯pptOralHypoglycemicDrugs

--α-glucosidaseinhibitors阿卡波糖〔acarbose)，伏格列波糖(voglibose)【藥理作用】在小腸競(jìng)爭(zhēng)抑制α-葡萄糖苷酶→延緩葡萄糖產(chǎn)生→血糖↓。【臨床應(yīng)用】輕，中度2型病人，單用→餐后血糖值↓，波動(dòng)↓。用胰島素、磺酰脲治療效果不佳時(shí)，可加用本藥。32編輯pptOralHypoglycemicDrugs

--α-glucosidaseinhibitors【不良反響】產(chǎn)氣→腹脹，噯氣，排氣增加。慎用或禁用于：潰瘍病，腸道炎癥，孕婦，乳婦。本身不易引起低血糖，但與其他降糖藥合用→協(xié)同降糖→低血糖，需補(bǔ)葡萄糖。33編輯pptOralHypoglycemicDrugs

--thiazolidinediones胰島素增敏劑：一類(lèi)新型的治療糖尿病的藥物。羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone)34編輯pptOralHypoglycemicDrugs

--thiazolidinediones1.降血糖改善胰島素抵抗性，降低血糖、三酰甘油，提高肌肉、脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性。機(jī)制未明，可能是過(guò)氧化物增殖體活性γ受體(PPARγ)的激活劑。2.改善脂肪代謝紊亂糾正胰島素抵抗者的脂質(zhì)代謝異常。降低血中游離脂肪酸、三酰甘油、提高HDL。用于他藥療效不佳的Ⅱ型病人，尤胰島素抵抗者，單用或與磺脲類(lèi)或胰島素合用。不良反響少，低血糖發(fā)生率低。

35編輯ppt新型降糖藥GLP-1類(lèi)似物〔胰高血糖素樣肽1〕DPP-4抑制劑〔二肽基肽酶4〕36編輯pptGLP-1類(lèi)似物：艾塞那肽利拉魯肽DPP-4抑制劑：西他列汀沙格列汀新型降糖藥37編輯ppt腸促胰素效應(yīng)靜脈血糖濃度(mg/dL)時(shí)間(分鐘)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時(shí)間(分鐘)0202腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖

靜脈用葡萄糖*******平均值±SE;N=6;*p.05;01-02=葡萄糖輸注時(shí)間。NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.Copyright1986,TheEndocrineSociety?.口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖效應(yīng)的比較38編輯ppt2型糖尿病患者腸促素作用減弱020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時(shí)間(min)*******0204060800306090120150180時(shí)間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*p≤.05comparedwithrespectivevalueafteroralload.NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.ReprintedwithpermissionfromSpringer-Verlag?1986.39編輯pptGLP-1及GIP為體內(nèi)兩種主要的腸促胰素。胰高血糖素樣肽1(GLP-1)主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌；作用于體內(nèi)多個(gè)部位:胰腺β細(xì)胞和α細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等；其作用是通過(guò)特異受體介導(dǎo)的。腸促胰素40編輯pptGLP-1在人體中的作用促進(jìn)飽感降低食欲β細(xì)胞:

增強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌降低β細(xì)胞負(fù)荷增加β細(xì)胞反響41編輯pptGLP-1通過(guò)多種機(jī)制降低高血糖:葡萄糖依賴(lài)的刺激胰島素分泌的作用；葡萄糖依賴(lài)的抑制胰高糖素分泌的作用；延緩胃排空；改善β細(xì)胞功能；增加β細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)其功能，促進(jìn)胰島新生〔動(dòng)物實(shí)驗(yàn)〕。此外，GLP-1還可減少食物攝入，降低體重GLP-1的作用機(jī)制42編輯ppt胰高糖素樣肽1(GLP-1)迅速被二肽基肽酶-4(DPP-4)滅活嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，皮下注射GLP-1后，GLP-1的血漿濃度迅速降低腸促胰素43編輯pptDPP4的作用機(jī)制44編輯ppt目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的藥物不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類(lèi)似物，與白蛋白結(jié)合的GLP-1能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類(lèi)艾塞那肽延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1活性的藥物DPP-4抑制劑DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-294045編輯ppt艾塞那肽不被DPP-4降解46編輯pptDDP-4抑制劑—西他列汀2006年10月FDA批準(zhǔn)上市；西他列汀能夠抑制DDP-4，提高血漿中GLP-1，輕度增加其含量；口服制劑、每日一次、給藥方便；幾乎不發(fā)生低血糖；不會(huì)引