糖尿病

南陽(yáng)醫(yī)專(zhuān)一附院內(nèi)分泌科

王磊

糖尿病的定義

糖尿病是胰島素分泌的缺陷或∕和胰島素作用障礙，導(dǎo)致的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖可導(dǎo)致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長(zhǎng)期損傷、功能缺陷和衰竭。顯著高血糖的癥狀有多尿、煩渴、多食及體重減輕

American

DiabetesAccosiation,2003

葡萄糖在體內(nèi)的代謝糖尿病診斷新標(biāo)準(zhǔn)

1.

糖尿病癥狀+任意時(shí)間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)

或2.

空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/l(126mg/dl)

或3.口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）中，2hPG水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)兒童的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)與成人一致診斷新標(biāo)準(zhǔn)的解釋

糖尿病診斷是依據(jù)空腹、任意時(shí)間或OGTT中2小時(shí)血糖值空腹指至少8小時(shí)內(nèi)無(wú)任何熱量攝入任意時(shí)間指一日內(nèi)任何時(shí)間，無(wú)論上次進(jìn)餐時(shí)間及食物攝入量

OGTT是指以75克無(wú)水葡萄糖為負(fù)荷量，溶于水內(nèi)口服(如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克)口服OGTT試驗(yàn)

早餐空腹取血(空腹8-14小時(shí)后），取血后于5分鐘內(nèi)服完溶于250-300ml水內(nèi)的無(wú)水葡萄糖75克（如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克）試驗(yàn)過(guò)程中不喝任何飲料、不吸咽、不做劇烈運(yùn)動(dòng)，無(wú)需臥床從口服第一口糖水時(shí)計(jì)時(shí)，于服糖后1小時(shí)、2小時(shí)取血（用于診斷可僅取空腹及2小時(shí)血）口服OGTT試驗(yàn)試驗(yàn)前3日每日碳水化合物攝入量不少于150克試驗(yàn)前停用影響OGTT的藥物如避孕藥、利尿劑、β-腎上腺能阻滯劑、苯妥因納、煙酸3-7天，服用糖皮質(zhì)激素者不作OGTT糖尿病診斷注意點(diǎn)在無(wú)高血糖危象時(shí)，一次血糖值達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者必須在另一日按診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一復(fù)測(cè)核實(shí)。如復(fù)測(cè)未達(dá)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，則需在隨防中復(fù)查明確急性感染、創(chuàng)傷、循環(huán)或其他應(yīng)激情況下可出現(xiàn)暫時(shí)血糖增高，不能依此診斷為糖尿病，須在應(yīng)激過(guò)后復(fù)查IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)

（靜脈血漿糖值）空腹血漿糖(mmol/l)2小時(shí)血漿糖(mmol/l)正常<6.1<7.8IGRIFG6.1-<7.0<7.8IGT<6.17.8-<11.1IFG+IGT6.1-<7.07.8-<11.1糖尿病≥7.0≥11.1糖尿病的病因?qū)W分類(lèi)一、1型糖尿病（B細(xì)胞破壞）

1、免疫介導(dǎo)2、特發(fā)性二、2型糖尿病三、其他特殊類(lèi)型B細(xì)胞功能遺傳性缺陷（MODY線粒體DNA等）胰島素作用遺傳性缺陷（A型胰島素抵抗、妖精貌綜合癥等）胰腺外分泌疾病（胰腺炎、血色病、腫瘤等）內(nèi)分泌病（肢端肥大癥、庫(kù)欣綜合癥、甲亢等）藥物或化學(xué)品所致（糖皮質(zhì)激素、vacor、二氮嗪等）感染先天性風(fēng)疹巨細(xì)胞病毒不常見(jiàn)的免疫介導(dǎo)糖尿病（Stiffman

、抗胰島素受體抗體）可能相關(guān)遺傳性疾病（TurnerDown)四、妊娠糖尿病糖尿病分型臨床階段正常血糖—正常糖耐量階段高血糖階段糖調(diào)節(jié)受損糖尿病病因分型1型糖尿病：兩個(gè)亞型2型糖尿病其他特殊類(lèi)型糖尿病：八個(gè)亞型妊娠期糖尿病起病急（幼年多見(jiàn)）或緩（成人多見(jiàn)）易發(fā)生酮癥酸中毒，需應(yīng)用胰島素以達(dá)充分代謝控制或維持生命針對(duì)胰島β細(xì)胞的抗體如ICA、IAA、GAD、IA-2常陽(yáng)性可伴其他自身免疫病如Graves病、橋本氏甲狀腺炎等1型糖尿病：自身免疫中介性（1A型）酮癥起病，控制后可不需胰島素?cái)?shù)月數(shù)年起病時(shí)HbA1c水平無(wú)明顯增高針對(duì)胰島β細(xì)胞抗體陰性控制后胰島β細(xì)胞功能不一定明顯減退1型糖尿病—特發(fā)性（1B型）

years

1型糖尿病的自然病程典型緩慢進(jìn)展型緩慢進(jìn)展型2型糖尿病最多見(jiàn)：占糖尿病者中的90%左右中、老年起病：近來(lái)青年人亦開(kāi)始多見(jiàn)肥胖者多見(jiàn)：常伴血脂紊亂及高血壓多數(shù)起病緩慢，半數(shù)無(wú)任何癥狀，在篩查中發(fā)現(xiàn)發(fā)病初大多數(shù)不需用胰島素治療妊娠糖尿病（GDM）妊娠中初次發(fā)現(xiàn)的糖尿病（妊娠前已知有糖尿病者稱(chēng)之為糖尿病合并妊娠）

75gOGTT中所見(jiàn)任何程度的糖耐量異常（DM/IGR）產(chǎn)后6周需復(fù)查OGTT,重新確定診斷正常IFG或IGT糖尿病→重新分型2型糖尿病的發(fā)生胰島素抵抗胰島素抵抗和高胰島素血癥但糖耐量正常胰島素抵抗和胰島素水平降低伴糖耐量低減2型糖尿病β細(xì)胞功能障礙AdaptedfromSaltiel&OlefskyDiabetes1996;45:1661胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理

胰島素敏感性

胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低減

出現(xiàn)胰島素抵抗

正常糖代謝

LeslieRDG等，《糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制》第22章，131~156頁(yè)，1997）胰島素抵抗肝糖生成內(nèi)源性胰島素餐后血糖空腹血糖內(nèi)源性胰島素IGT

4—7年

“診斷糖尿病”ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000顯性糖尿病2型糖尿病的自然病程微血管大血管代謝綜合征的工作定義

具備以下4項(xiàng)組成成分中的3項(xiàng)或全部者:超重和(或)肥胖BMI≥25.0高血糖FPG≥6.1mmol/L(110mg/dl)及（或）2HPG≥7.8mmol/L(140mg/dl),及（或）已確認(rèn)為糖尿病并治療者高血壓SBP/DBP≥140/90mmHg,及（或）已確認(rèn)為高血壓并治療者血脂紊亂空腹血TG≥17mmol/L(150mg/dl),及（或）空腹血HDL-C男性<0.9mmol/L(35mg/dl),女性<1.0mmol/L(39mg/dl)糖尿病發(fā)病機(jī)制B細(xì)胞功能衰竭肝臟葡萄糖輸出增加肌肉組織葡萄糖脂肪利用障礙脂肪組織胰島素抵抗A細(xì)胞功能亢進(jìn)腸道腸抑胃肽活性降低腦組織中能量代謝激素-受體系統(tǒng)作用障礙腎臟鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)載體功能亢進(jìn)C肽胰島素釋放試驗(yàn)糖尿病的并發(fā)癥（1）（二）糖尿病急性并發(fā)癥

l

糖尿病酮癥酸中毒l

糖尿病非酮癥高滲性昏迷l

乳酸性酸中毒低血糖癥感染

（三）糖尿病慢性并發(fā)癥

l

糖尿病眼部病變，視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致失明

l

糖尿病腎臟病變，導(dǎo)致尿毒癥

l

糖尿病神經(jīng)病變

l糖尿病足

l心、腦血管病變：腦梗塞、腦出血，心肌梗塞、猝死、下肢血管病變。

糖尿病的并發(fā)癥（2）

糖尿病并發(fā)癥（3）(1).周?chē)窠?jīng)病變:

四肢感覺(jué)障礙或異常(痛覺(jué)、溫度覺(jué)、觸覺(jué)):麻木,針刺,灼熱,踏綿感,肢痛分布對(duì)稱(chēng)(襪子,手套樣)

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累:肌張力

,肌力

,肌萎縮和癱瘓

(2).自主神經(jīng)病變

胃腸功能紊亂：胃排空障礙，腹瀉、便秘或二者交替

神經(jīng)源性膀胱:殘尿量

,尿潴留,尿失禁

陽(yáng)痿、月經(jīng)失調(diào)、性欲低下

體位性低血壓

心動(dòng)過(guò)速或心動(dòng)過(guò)緩糖尿病運(yùn)動(dòng)治療促進(jìn)血液循環(huán)緩解輕中度高血壓減輕體重提高胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗改善病人的血脂情況改善心肺功能，促進(jìn)全身代謝改善患者對(duì)健康和生活質(zhì)量的感受糖尿病運(yùn)動(dòng)治療－基本作用原理運(yùn)動(dòng)對(duì)糖代謝的影響－即時(shí)反應(yīng) 能量的消耗進(jìn)行調(diào)節(jié)：運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間，運(yùn)動(dòng)類(lèi)型，體質(zhì)情況，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)肌糖元 肝臟糖異生 FFA分解胰高血糖素，兒茶酚胺，生長(zhǎng)激素，皮質(zhì)醇增加，血糖升高胰島素分泌減少促使胰島素和肌細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和彌散，增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性。糖尿病運(yùn)動(dòng)治療－基本作用原理運(yùn)動(dòng)對(duì)糖代謝的影響－慢性反應(yīng)

長(zhǎng)期鍛煉可以增加各種酶活性，改善肌細(xì)胞的氧化代謝能力 －己糖激酶活性增加35％ －琥珀酸脫氫酶活性增加75%

－糖原合成酶活性增加－肌糖原貯存能力增加 在2型糖尿病患者，可改善糖耐量(體重減輕）

糖尿病運(yùn)動(dòng)治療－基本作用原理運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)血脂代謝的作用運(yùn)動(dòng)可降低CHO，機(jī)制： －提高卵磷脂－膽固醇轉(zhuǎn)酰基酶的活性，促使 膽固醇轉(zhuǎn)化為膽固醇酯 －膽固醇酯容易和載脂蛋白結(jié)合而被轉(zhuǎn)運(yùn)，加 速清除和排泄，減少膽固醇在動(dòng)脈內(nèi)膜的沉積長(zhǎng)期規(guī)律運(yùn)動(dòng)，可使HDL增加，LDL減少糖尿病運(yùn)動(dòng)治療－基本作用原理運(yùn)動(dòng)對(duì)胰島素抵抗的作用1、增加肌細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)量，提高胰島素與受體的結(jié)合力2、增加肌細(xì)胞內(nèi)GLUT-4含量，通過(guò)增加GLUT-4基因轉(zhuǎn)錄的過(guò)程3、提高肌細(xì)胞內(nèi)糖原合成酶和氧化代謝酶的活性，使肌糖原的貯存能力和氧化代謝能力增強(qiáng)糖尿病運(yùn)動(dòng)療法的適應(yīng)證和禁忌證適應(yīng)證：輕中度2型糖尿病患者肥胖型2型糖尿病患者－最佳適應(yīng)證穩(wěn)定期的1型糖尿病患者禁忌證：合并各種急性感染伴有心功能不全、心律失常，并且活動(dòng)后加重嚴(yán)重糖尿病腎病糖尿病足嚴(yán)重的眼底病變新近發(fā)生的血栓血糖未得到較好控制（血糖>16.8mmol/L)有明顯酮血癥或酮癥酸中毒運(yùn)動(dòng)類(lèi)型------有氧運(yùn)動(dòng)大肌肉群運(yùn)動(dòng)消耗葡萄糖，動(dòng)員脂肪，刺激心肺。常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)形式有：行走、慢跑、游泳、爬樓梯、騎自行車(chē)、打球、跳舞、打太極拳等運(yùn)動(dòng)類(lèi)型------無(wú)氧運(yùn)動(dòng)特定肌肉的力量訓(xùn)練，如舉重或一百米賽跑：O2

不足，乳酸生成增加，氣急，肌肉酸痛。此種運(yùn)動(dòng)不主張采用運(yùn)動(dòng)治療的方法和組成運(yùn)動(dòng)治療方案包括3部分：準(zhǔn)備活動(dòng)：5－10分鐘，如步行，太極拳，保健操。逐步增加運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，以使心血管適應(yīng)，提高關(guān)節(jié)、肌肉的活動(dòng)效應(yīng)運(yùn)動(dòng)鍛煉：通常為低、中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)，包括步行、慢跑、游泳、跳繩等運(yùn)動(dòng)后的放松活動(dòng)：5－10分鐘的慢走，自我按摩等。可促進(jìn)血液回流，防止突然停止運(yùn)動(dòng)造成的肢體瘀血，回心血量下降，引起昏厥或心律失常運(yùn)動(dòng)類(lèi)型重點(diǎn)介紹－步行簡(jiǎn)便易行、有效不受時(shí)間、地點(diǎn)限制運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度較小，比較安全特別適合年齡較大、身體較弱的患者 快速步行－90-100m/min

中速步行－70-90m/min

慢速步行－40-70m/min,能量消耗2-2.7kcal/min建議從慢速步行開(kāi)始，逐漸增加步行速度時(shí)間可從10分鐘逐漸延長(zhǎng)至30分鐘距離可自500米延長(zhǎng)至1000－1500米中間可穿插一些爬坡或登臺(tái)階等運(yùn)動(dòng)類(lèi)型重點(diǎn)介紹－慢跑優(yōu)點(diǎn)：較為輕松、跑步中不至于出現(xiàn)明顯氣喘屬中等強(qiáng)度，適合于較年輕、身體條件較好、有一定鍛煉基礎(chǔ)的糖尿病患者運(yùn)動(dòng)效果明顯，運(yùn)動(dòng)量容易控制不受時(shí)間、地點(diǎn)或器械限制缺點(diǎn)：下肢關(guān)節(jié)受力較大，易引起膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)疼痛方式：間歇跑：慢跑和步行交替進(jìn)行的過(guò)渡性練習(xí)常規(guī)慢跑：速度一般為30－40秒/100米運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度強(qiáng)度決定了效果，只有當(dāng)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度達(dá)到50%最大攝氧量時(shí)才能改善代謝和心血管功能。強(qiáng)度過(guò)低只起安慰作用，但可改善主觀感覺(jué)強(qiáng)度過(guò)大，無(wú)氧代謝比重增加，治療作用降低，且可引起心血管負(fù)荷過(guò)度或運(yùn)動(dòng)器官損傷，應(yīng)予避免能獲得較好運(yùn)動(dòng)效果，又確保安全的心率稱(chēng)為靶心率，即運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中最高心率的70-80%作為靶心率一般人，最高心率=220-年齡運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度輕\中度重度\極重度30分鐘在平地上快步行走平地上騎車(chē)園藝修枝,播種.植樹(shù)拖地板擦窗慢跑釣魚(yú),高爾夫球跳舞輕,中度的體力鍛煉排球打羽毛球10分鐘騎車(chē)上坡劈柴擦地板搬重家具花園鋤地較快跑步游泳足球籃球運(yùn)動(dòng)時(shí)間及頻度運(yùn)動(dòng)時(shí)間：

可自10分鐘開(kāi)始，逐步延長(zhǎng)至30－40分鐘，其中可穿插必要的間歇時(shí)間，但達(dá)到靶心率的累計(jì)時(shí)間一般以20－30分鐘為宜。運(yùn)動(dòng)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度共同決定了運(yùn)動(dòng)量，兩者可協(xié)調(diào)配合運(yùn)動(dòng)頻度：

每周鍛煉3－4次為最適宜。若運(yùn)動(dòng)間歇超過(guò)3－4天，則效果及蓄積作用將減弱運(yùn)動(dòng)的注意事項(xiàng)(一)有規(guī)律強(qiáng)度由低到中如果進(jìn)行激烈長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖并注意調(diào)整胰島素和口服降糖藥用量如運(yùn)動(dòng)前血糖較低，應(yīng)先加餐餐后1-3小時(shí)后開(kāi)始運(yùn)動(dòng)血糖高于14mmol/L,不要運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)減體重亦緩慢進(jìn)行，每周減重400g運(yùn)動(dòng)的注意事項(xiàng)(二)選擇適合自己的運(yùn)動(dòng)避免高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)高血壓-----不舉重屏氣周?chē)懿∽?---走---休息----走視網(wǎng)膜病變------不舉重、不潛水、頭不低于腰周?chē)窠?jīng)病變-----避免過(guò)度伸展，不負(fù)重運(yùn)動(dòng)會(huì)引起食欲增加，消化功能增強(qiáng)，應(yīng)注意飲食控制注意足部護(hù)理口服降糖藥分類(lèi)促胰島素分泌劑磺脲類(lèi)藥物: 格列吡嗪格列齊特非磺脲類(lèi)藥物:瑞格列奈那格列奈雙胍類(lèi)藥物:二甲雙呱胰島素增敏劑:羅格列酮吡格列酮葡萄糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖口服降糖藥適應(yīng)癥用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不滿(mǎn)意者1型糖尿病與胰島素配合治療磺酰脲類(lèi)分類(lèi)第一代甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代

格列美脲(glimepiride)磺脲類(lèi)藥物分類(lèi)磺脲類(lèi)藥物藥代動(dòng)力學(xué)化學(xué)成份

格列本脲

格列齊特

格列吡嗪

格列吡嗪

控釋片

格列喹酮

達(dá)峰時(shí)間

3-4

3-4

1-2

6-12

2-3

半

衰

期

6-12

6-12

2-4

2-4

3

維持時(shí)間

16-24

10-20

8-12

8-12

清除途徑

50%－尿

50%糞便

60-70%－尿

20%糞便

90%－尿

10%糞便

90%－尿

10%糞便

5%－尿

95%糞便

代謝物

代謝物有降糖作用

代謝物抑制

血小板聚集

降血脂

代謝物抑制

血小板聚集

降血脂

第三代磺酰脲類(lèi)藥物

（格列美脲）所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快降糖作用顯著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩細(xì)胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下）低血糖事件發(fā)生率低對(duì)ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數(shù)量）每日服藥一次，依從性好磺脲類(lèi)藥物的副作用

磺脲類(lèi)主要副作用為低血糖---低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺(jué)，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害可能的心血管不良反應(yīng)--有爭(zhēng)論

UGDP認(rèn)為磺脲類(lèi)藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對(duì)缺血時(shí)的正常擴(kuò)張反應(yīng)瑞格列奈

模擬自然恢復(fù)生理性胰島素分泌－安全性及耐受性無(wú)腎毒性作用無(wú)嚴(yán)重低血糖不影響心肌細(xì)胞，對(duì)心血管無(wú)負(fù)面作用*無(wú)肝毒性作用胃腸道反應(yīng)罕見(jiàn)不加速

細(xì)胞功能衰竭*Diabetologia(2001)44:747-756雙胍類(lèi)藥物種類(lèi)苯乙雙胍二甲雙胍作用機(jī)理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小腸葡萄糖的轉(zhuǎn)換雙胍類(lèi)藥物作用機(jī)制胰島素分泌減少減少肝糖輸出增加肌肉葡萄糖攝取雙胍類(lèi)（二甲雙胍）藥物優(yōu)點(diǎn)

降糖作用明顯，存在劑量—效應(yīng)關(guān)系最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，最大劑量2.5g治療劑量?jī)?nèi)二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒應(yīng)用范圍廣泛，可用于IGT干預(yù)，肥胖、胰島素明顯高者為首選不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護(hù)細(xì)胞具有調(diào)脂、抗凝作用雙胍類(lèi)藥物副作用常見(jiàn)有消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見(jiàn)胰島素增敏劑格列酮類(lèi)的作用機(jī)制(1)高選擇性激活PPARγ(peroxisome

proliferatoractivatedreceptorγ,過(guò)氧化物酶增殖體激活受體γ)PPAR為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細(xì)胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。Neworaltherapiesfortype2DM,SunderMudaliaretal,Annu.Rev.Med.2001TZD的常用劑量

藥物 常用劑量羅格列酮 4-8mg(1-2次/天)

吡格列酮15－45mg(1-2次/天）

Rosiglitazonepackageinsert處方時(shí)應(yīng)與磺脲類(lèi)藥物或胰島素合用噻唑烷二酮類(lèi)藥物的副作用頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類(lèi)及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加。可加重水腫可引起貧血和紅細(xì)胞減少α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---

－糖苷酶抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性抑制

－糖苷酶減慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低干預(yù)IGTa-糖苷酶抑制劑一線治療藥物肥胖或非肥胖糖尿病患者均適用降低餐后血糖作用比空腹血糖更強(qiáng)可與飲食、運(yùn)動(dòng)及其他降糖藥物聯(lián)合使用作用不會(huì)隨用藥時(shí)間推移而降低無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)：對(duì)肝、腎無(wú)影響2型糖尿病實(shí)用目標(biāo)和治療（第3版）亞太地區(qū)2型糖尿病政策組2002年5月口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用

△聯(lián)合治療理論基礎(chǔ)

單一藥物治療療效逐年減退，長(zhǎng)期效果差

△聯(lián)合治療的目的

改善糖代謝，長(zhǎng)期良好的血糖控制保護(hù)細(xì)胞功能，延緩其衰退減輕胰島素抵抗延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡

各種降糖藥物對(duì)造成高血糖各成份的影響

單一藥物不能滿(mǎn)意控制血糖不同作用機(jī)理的藥物可以聯(lián)合，揚(yáng)長(zhǎng)避短一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥物考慮費(fèi)用—效果因素2型糖尿病聯(lián)合療法的原則口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用

胰島素促分泌劑（磺酰脲類(lèi)、非磺酰脲類(lèi)）

-糖苷酶抑制劑雙胍類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)胰島素結(jié)構(gòu)胰島素是由51個(gè)氨基酸組成的雙鏈多肽激素分子量為5734道爾頓A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸酸性，等電點(diǎn)為5.3不同物種的胰島素，氨基酸組成不同胰島素分泌和代謝基礎(chǔ)分泌：24單位/天餐后分泌：24－26單位/天低血糖時(shí)(血糖＜30mg/dl):停止分泌內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門(mén)脈血胰島素是外周動(dòng)脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半衰期:內(nèi)源胰島素5分鐘,

靜脈注射外源胰島素20分鐘C肽:5%在肝臟代謝;C肽半壽期:11.1分鐘;C肽外周血濃度是胰島素的5倍胰島素分泌與血糖的關(guān)系

2001000789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(μU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay胰島素使用適應(yīng)證1型糖尿病2型糖尿病 口服藥無(wú)效者急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴(yán)重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等胰島素分泌模式

8006am時(shí)間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康對(duì)照(n=14)

2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰

島

素

分

泌

速

率(pmol/min)2型糖尿病何時(shí)要用胰島素?1）有急性并發(fā)癥如：酮癥酸中毒等。2）有嚴(yán)重慢性并發(fā)癥。3）創(chuàng)傷、大手術(shù)。4）肝、腎功能不全。5）妊娠期及哺乳期；6）口服磺脲類(lèi)降糖藥繼發(fā)失效。7）經(jīng)飲食、運(yùn)動(dòng)、口服藥物治療后血糖仍不能達(dá)標(biāo)者。8）顯著消瘦的病人。9）空服血糖高于13.9mmol/L時(shí)。各種胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)作用時(shí)間

（小時(shí)）高峰時(shí)間（小時(shí)）持續(xù)時(shí)間（小時(shí)）超短效胰島素15分12短效胰島素（速效）30分2—45—8中效胰島素（低魚(yú)精蛋白鋅胰島素）2—46—1224—28長(zhǎng)效胰島素（魚(yú)精蛋白鋅胰島素—只有動(dòng)物）（甘精胰島素—來(lái)得時(shí)）4—64—2024—36預(yù)混胰島素（30R、50R、30R特充）30分短效按短效的中效按中效的16—20不同胰島素的藥效動(dòng)力學(xué)時(shí)間（小時(shí)）甘精胰島素特慢效胰島素鋅懸液通過(guò)胰島素泵持續(xù)皮下胰島素輸注4.03.02.01.00242016128400 4 8 12 16 2024mg/kg/minmmol/kg/minNPH胰島素皮下注射AdaptedwithpermissionfromLeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.1型糖尿病20例胰島素補(bǔ)充治療補(bǔ)充治療的適應(yīng)證補(bǔ)充治療的方法在T2DM中使用睡前NPH的理論依據(jù)能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前（10pm）用藥后的8小時(shí)，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）胰島素水平高峰常出現(xiàn)在病人醒來(lái)時(shí)（7am），易于自我監(jiān)測(cè)血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡(jiǎn)單、快捷胰島素補(bǔ)充治療的建議繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點(diǎn)后使用中效或長(zhǎng)效胰島素初始劑量為0.2IU/kg監(jiān)測(cè)血糖3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4IU空腹血糖控制在4-6mmol/L(個(gè)體化)

胰島素補(bǔ)充治療口服抗糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前NPHFPG控制滿(mǎn)意后白天餐后血糖可以明顯改善為改善晚餐后血糖，考慮早餐前NPH 聯(lián)合口服抗糖藥每日>2次胰島素注射,可考慮停用胰島素促分泌劑健康人全天基礎(chǔ)胰島素需求量變化胰島素需求量最低胰島素需求量最高胰島素需求量較低胰島素需求量較高22:0022:002:006:0012:0018:00黎明現(xiàn)象黃昏現(xiàn)象胰島素補(bǔ)充治療轉(zhuǎn)換至替代治療外源胰島素用量接近生理劑量時(shí)改成替代治療先停用口服藥－改為INS替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR

狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑胰島素替代治療的注意點(diǎn)（1）替代治療：內(nèi)生胰島功能很差或存在口服藥治療禁忌證多使用基礎(chǔ)胰島素給藥及針對(duì)餐后高血糖的胰島素給藥聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素設(shè)定：NPH:起效時(shí)間3小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間6-8小時(shí)，持續(xù)時(shí)間14-16小時(shí)NPH睡前劑量設(shè)定要個(gè)體化，逐漸調(diào)至滿(mǎn)意劑量。基礎(chǔ)量設(shè)置過(guò)小：餐前血糖下降不滿(mǎn)意基礎(chǔ)量設(shè)置過(guò)大：可能造成夜間低血糖胰島素替代治療的注意點(diǎn)（2）替代治療要求：餐前設(shè)定

基礎(chǔ)鋪墊好，餐前R不應(yīng)過(guò)大替代治療的胰島素日劑量：

應(yīng)在生理劑量范圍。 －過(guò)低，不利于血糖控制 －過(guò)高，外源性高胰島素血癥，易發(fā)生低血糖及體重增加

替代治療方案（1）兩次注射/日兩次預(yù)混胰島素或自己混合短效＋中長(zhǎng)效胰島素優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單注意點(diǎn)：

1）早餐后2h血糖滿(mǎn)意時(shí)－11Am左右可能發(fā)生低血糖

2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥，如a—糖酶抑制劑或二甲雙胍，

3）晚餐前NPH用量過(guò)大，可能導(dǎo)致前半夜低血糖

4）晚餐前NPH用量不足，可導(dǎo)致FPG控制不滿(mǎn)意替代治療方案（2）

三次注射早餐前午餐前晚餐前

RRR+NPH

接近生理狀態(tài)注意點(diǎn)：量大時(shí)12Am-3Am低血糖

NPH晚餐前?

量小時(shí)FBG控制不好替代治療方案（3）四次注射

RRRNPH睡前目前臨床上常使用的方案符合大部分替代治療

替代治療方案（4）五次注射

RRR三餐前

NPH8Am左右NPH睡前?兩次NPH占30－50％日劑量，三次R占其余部分是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式的給藥方式能夠模仿正常胰島素分泌曲線的治療方法

CSII胰島素泵治療與自我監(jiān)測(cè)血糖配合，胰島素計(jì)量滿(mǎn)足生理需要，生活自由度增加。替代治療方案（五）胰島素強(qiáng)化治療適應(yīng)證1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自覺(jué)性高的2型糖尿病病人（當(dāng)用相對(duì)簡(jiǎn)單的胰島素治療方案不能達(dá)到目的時(shí),可考慮強(qiáng)化治療）妊娠合并糖尿病短期CSII強(qiáng)化治療具有快速穩(wěn)定控制血糖的作用2周的CSII治療顯著改善B細(xì)胞功能胰島素第一時(shí)相分泌的部分恢復(fù)可能是經(jīng)過(guò)短期CSII治療的初診2型糖尿病患者維持長(zhǎng)期血糖控制的原因CSII治療對(duì)初診2型糖尿病患者血糖及胰島B細(xì)胞功能的影響胰島素強(qiáng)化治療初始劑量的確定按病情輕重:全胰切除病人日需要40～50單位；多數(shù)病人可從每日18～24單位。國(guó)外主張1型病人按0.5～0.8u/Kg體重,不超過(guò)1.0；2型初始劑量按0.3～0.8u/Kg體重

普通短效胰島素治療的不足達(dá)峰時(shí)間慢－90分鐘達(dá)峰，較難與血糖達(dá)峰同步由于起峰慢，為控制餐后2小時(shí)血糖、往往用劑量偏大。餐后2小時(shí)血糖控制達(dá)標(biāo)用的胰島素劑量極易造成下餐前低血糖長(zhǎng)期加餐體重不加餐進(jìn)餐固定，生活局限性大低血糖發(fā)生較多

超短效胰島素的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：A)起效快，達(dá)峰快，更符合生理需求

B)克服了普通胰島素的缺點(diǎn):低血糖，加餐，進(jìn)食固定等

C)可能使用更合理的劑量注意事項(xiàng)：

1型DM:基礎(chǔ)及餐后胰島素缺乏嚴(yán)重

2型DM：胰島功能衰退明顯時(shí),基礎(chǔ)狀態(tài)INS超短效胰島素的優(yōu)點(diǎn)與血糖的同步性最好低血糖發(fā)生極少最理想的泵用胰島素血漿葡萄糖（mmol/L）空腹4.4-6.1

≤7.0>7.0

非空腹4.4-8.0≤10.0>10.0糖化血紅蛋白（%）<6.56.5-7.5>7.5血壓（mmHg）<130/80>130/80≥140/90

體重指數(shù)（Kg/m2）M<25M<27M≥27BMI<24BMI<26BMI≥26

總膽固醇（mmol/L）<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1-0.9<0.9甘油三酯（mmol/L）<1.5<2.2≥2.2LDL-C<2.52.5-4.4>4.52型糖尿病控制目標(biāo)良好一般不良IDF/WPR2002糖尿病治療-科學(xué)和藝術(shù)的結(jié)合要使藥物發(fā)揮更好的作用：早、巧、活、避害，注意使用方法早：才能保護(hù)β細(xì)胞巧：適應(yīng)患者的生理情況，對(duì)病情做一個(gè)全面的評(píng)估活：靈活地選用不同藥物，單或聯(lián)用，合理的劑量，及時(shí)增減，實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)避害：盡量避免藥物副作用方法：先控制空腹血糖，避免發(fā)生低血糖，在控制餐后血糖謝謝大家！讓我們都來(lái)關(guān)愛(ài)糖尿病1型糖尿病病例分析一般情況：患者時(shí)某，女26歲，以消瘦口干3月，惡心嘔吐3天，突發(fā)昏迷5小時(shí)為代主訴入院。體格檢查：BP：75/45mmhg，深昏迷，全身皮膚粘膜干燥，彈性差。呼吸深快次/分，45雙肺呼吸音粗，可聞及大量干羅音，心率144次/分。腹部檢查（-）。足背動(dòng)脈搏動(dòng)（＋），頸項(xiàng)強(qiáng)直，四肢屈曲，肌張力升高。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC：18.7×109/L,血?dú)夥治觯篜H：6.779，BE：-24.6，PO2：67mmhg，PCO2：12.4mmhg，血糖：44.3mmol/L，Na：134.3mmol/L，K:5.3mmol/L，BUN：13.4mmol/L，CR：127.6umol/L。頭顱CT（-）。尿常規(guī)：GLU4+，KET4+，PRO1+，WBC2+，管型2+病人的診斷？如何進(jìn)行急救？搶救措施迅速建立三條液體通道，2條外周靜脈，1條中心靜脈迅速補(bǔ)液：NS800ml/h，10小時(shí)內(nèi)6000ml靜脈胰島素應(yīng)用：6u/h，根據(jù)血糖調(diào)速補(bǔ)堿：5%SB250ml，補(bǔ)堿后立即復(fù)查血?dú)饪垢腥荆簛啺放嗄?gQ6h監(jiān)測(cè)：血糖Q1h，電解質(zhì)Q2h，血?dú)夥治鯭2h，尿量Q1h診斷1型糖尿病糖尿病酮癥酸中毒（重度）糖尿病高血糖型高滲狀態(tài)低血容量性休克代謝性酸中毒1型呼吸衰竭疑問(wèn)：是否存在感染，尤其是泌尿系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)感染？預(yù)后意識(shí)：10h后清醒BP：逐漸上升，10小時(shí)后110/65mmhg血糖：逐漸下降，10小時(shí)后14.1mmol/L電解質(zhì)：K逐漸降低，3.9mmol/L血?dú)夥治觯貉a(bǔ)堿后復(fù)查PH：7.15，PO2：81mmhg，PCO2：31.6mmhg血常規(guī)：WBC：10.1×109/L體格檢查：雙肺干羅音消失，R：24次/分心率下降95次/分糖尿病酮癥酸中毒治療的一般原則積極補(bǔ)充液體胰島素的應(yīng)用見(jiàn)尿補(bǔ)鉀補(bǔ)充鎂熱量的補(bǔ)充適當(dāng)和有必要時(shí)補(bǔ)充堿性藥物及時(shí)處理誘發(fā)因素對(duì)癥處理補(bǔ)充液體充分的液體補(bǔ)充可使血糖下降25～50%輸液量及速度：按體重的10%為第一天的補(bǔ)液量，一般為3000～6000ml；頭4h補(bǔ)充全天量的1/4～1/3，嚴(yán)重者第1h補(bǔ)充1000ml，前8～12h補(bǔ)充全日量的2/3液體種類(lèi)：開(kāi)始輸入生理鹽水，當(dāng)血糖下降至250mg/dl（13.9mmol/L）左右時(shí)，開(kāi)始輸入5%葡萄糖液或葡萄糖鹽水注意個(gè)體化原則使用小劑量胰島素的理論基礎(chǔ)正常人進(jìn)餐或葡萄糖刺激后胰島素分泌高峰濃度約為50-100uU/ml左右，半衰期為4-8min靜脈滴注外源性胰島素5u/h，其半衰期為20min，血濃度可達(dá)100uU/mlDKA病人抑制酮體生成所需最高胰島素濃度為120uU/ml，其半衰期為24uU/ml靜脈滴注胰島素5u/h或0.05-0.1u/h即可糾正酮癥且不引起低血鉀該患者特殊性補(bǔ)液量大于體重的10%，原因：除高滲造成脫水外，嚴(yán)重酸中毒造成血管反應(yīng)性降低，外周循環(huán)擴(kuò)張，有效循環(huán)血量減少WBC升高系由酸中毒及應(yīng)激所致，酸中毒、休克糾正后WBC下降尿常規(guī)腎功能異常系由腎灌注量下降腎小管缺血所致急性腎功能不全后續(xù)治療補(bǔ)液：5%葡萄糖+INS補(bǔ)K：不小于6g/d開(kāi)始進(jìn)食后皮下胰島素注射方案：甘精胰島素10uQD，門(mén)冬胰島素早6u中4u晚4u餐前注射后續(xù)檢查體格檢查：BMI、腰圍、臀圍、立臥位血壓、下肢血壓、10g單絲實(shí)驗(yàn)，128Hz音叉實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢查：HbA1c、甲狀腺功能、C肽胰島素釋放試驗(yàn)、胰島自身抗體：GAD、IAA、ICA、尿微量白蛋白、腎小球率過(guò)濾、尿β2微球蛋白、尿NAG影像學(xué)檢查：腹部超聲：包括肝膽胰脾腎輸尿管膀胱、殘余尿量胸部CT2型糖尿病病例分析一般情況：患者魏某，男，58歲，以發(fā)現(xiàn)血糖升高15年，右足小指壞死1月，發(fā)熱5天為主訴入院。2年前曾因下壁心肌梗死、三度房室傳導(dǎo)阻滯、全心功能衰竭在我科住院體格檢查：T：38.6℃，BP160/85mmhg，下肢血壓34/20mmhg,立位BP125/65mmhg，一般情況可，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕羅音，心率56次/分，心尖部可聞及SM4/6雜音。腹部（-）。雙下肢無(wú)水腫，雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)（-），10g單絲實(shí)驗(yàn)（+），128Hz音叉（+），檢查雙下肢膝以下深淺感覺(jué)均減退，減反射消失，左足第5趾骨壞死，局部水腫，有大量膿性分泌物，有惡臭實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC：16.5×109/L，GLU（隨機(jī)）：14.6mmol/L，RBC3.12×1012/L，Hb：96g/L，PLT：213×109/L。HbA1c：9.1%，尿常規(guī)：GLU:1+，KET（-），PRO（-），WBC：（-）影像學(xué)檢查：胸部正側(cè)位片：雙肺（-），心影增大，主動(dòng)脈球突出左足正側(cè)位片：左足第4、5趾骨骨髓炎心臟超聲：左房室增厚肥大，EF:43%，二尖瓣主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全下肢血管超聲：股動(dòng)脈、腘動(dòng)脈多處管腔內(nèi)可見(jiàn)斑塊形成診斷2型糖尿病糖尿病足5級(jí)趾骨骨髓炎冠心病陳舊性下壁心肌梗死心功能三級(jí)治療措施左足清創(chuàng)細(xì)菌學(xué)檢查抗生素應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療抗血小板調(diào)脂改善下肢循環(huán)預(yù)后體溫下降左足水腫減輕，局部分泌物減少，肉芽組織生長(zhǎng)不良進(jìn)一步治療措施下肢血運(yùn)重建：介入治療：微小球囊擴(kuò)張+支架植入術(shù)手術(shù)治療：血管旁路糖尿病足病變的分類(lèi)、分期常見(jiàn)的糖尿病足病變：潰瘍和壞疽少見(jiàn)的足病變：Charcot關(guān)節(jié)病和神經(jīng)性水腫潰瘍可以深淺不一，伴或不伴有感染，壞疽可以是局部的，也可是整個(gè)足。糖尿病足病變的分類(lèi)和分級(jí)糖尿病足潰瘍和壞疽的原因：病因分類(lèi)：病情的嚴(yán)重程度分級(jí)：神經(jīng)病變、血管病變、感染。神經(jīng)性、缺血性和混合性。Wagner分級(jí)法糖尿病足的Wagner分級(jí)法0級(jí)：有發(fā)生潰瘍危險(xiǎn)因素的足，目前無(wú)潰瘍。1級(jí)：表面潰瘍，臨床上無(wú)感染。2級(jí)：較深的潰瘍，常合并蜂窩組織炎，無(wú)膿腫或骨的感染3級(jí)：深度潰瘍，伴有骨組織病變、膿腫或骨髓炎。4級(jí)：缺血性潰瘍，局限性壞疽（趾、足跟或前足背）。5級(jí)：全足壞疽。壞死組織可合并感染；合并神經(jīng)病變足潰瘍和壞疽的高危因素神經(jīng)病變：感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、自主周?chē)懿∽円酝凶銤兪纷慊危琥椬ψ恪harcot足胼胝失明或視力嚴(yán)重減退并腎臟病變，特別是慢性腎功能衰竭老年人，尤其是獨(dú)立生活者不能觀察自己足的患者糖尿病知識(shí)缺乏用特殊尼龍絲檢查時(shí)，缺乏知覺(jué)糖尿病足病變的病因和危險(xiǎn)因素周?chē)窠?jīng)病變、缺血性血管病變和感染共同作用的結(jié)果。微循環(huán)障礙是病變的重要因素。吸煙、穿鞋不合適等危險(xiǎn)因素。糖尿病足病變的其他危險(xiǎn)因素有足潰瘍史和截肢史有視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、神經(jīng)病變糖尿病基本知識(shí)缺乏生活條件較差老年糖尿病足病變的其他危險(xiǎn)因素65歲以上的老人中有三分之一不能自行進(jìn)行足的保護(hù)。Masson等發(fā)現(xiàn)，在新發(fā)生足潰瘍的患者中，只有不到25%的人認(rèn)識(shí)到他們有發(fā)生足潰瘍的危險(xiǎn)性，80%的患者未進(jìn)行過(guò)足的檢查。Reiber等發(fā)現(xiàn)，從未接受過(guò)糖尿病教育的患者，他們的潰瘍導(dǎo)致截肢率增加兩倍。神經(jīng)病變感覺(jué)神經(jīng)病變----感覺(jué)減退或消失運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變----肌肉萎縮、壓力改變自主神經(jīng)病變----出汗少、皮膚開(kāi)裂、

動(dòng)靜脈短路開(kāi)放都可促發(fā)糖尿病足潰瘍血管病變動(dòng)脈粥樣硬化、組織缺血感染--組織需氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)增加缺血性病變--局部缺氧與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)潰瘍--微循環(huán)不良缺血往往與神經(jīng)病變、輕度的創(chuàng)傷或感染共同起著作用。大動(dòng)脈阻塞性病變惡化原已存在的微血管異常。研究發(fā)現(xiàn)，下肢組織血液灌注下降者的足潰瘍往往不能愈合。足的壓力異常身體壓力集中在跖骨頭、足跟和胼胝部分。壓力增高，角化細(xì)胞的活性增加，局部形成胼胝。胼胝形成又增加了壓力負(fù)荷，特別容易發(fā)生潰瘍。神經(jīng)病變引起足部肌肉萎縮和壓力失衡。足的其他畸形：足趾外翻；Charcot關(guān)節(jié)病所致關(guān)節(jié)畸形；糖尿病有關(guān)的關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)受限等。壓力異常可用以預(yù)測(cè)足潰瘍。文獻(xiàn)報(bào)道，28%的合并神經(jīng)病變和