抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婁

彬1提

綱抗血小板藥物與消化道損傷抗血小板藥物消化道損傷預防抗血小板藥物消化道損傷處理一級預防二級預防穩(wěn)定阿司匹林阿司匹林禁忌時用氯吡格雷替代ACS/PCI阿司匹林+氯吡格雷PCI阿司匹林+GP阿司匹林+氯吡格雷+GPPAD西洛他唑（緩解癥狀）腦卒中/TIA阿司匹林+緩釋潘生丁、氯吡格雷抗血小板：心腦血管疾病的預防和治療基石二級預防不穩(wěn)定目前服用阿司匹林的人群巨大美國約有5000萬患者服用阿司匹林，PCI術后接受雙重抗

血小板治療的患者為120萬60歲以上人群服用阿司匹林者占60%以上中國PCI術后雙重抗血小板治療的患者，2005年統(tǒng)計數(shù)量

為10萬，2009年約為24萬阿司匹林的獲益遠遠大于風險He

J,

et

al.

JAMA1998;280:1930–5心血管事件/每1000名患者–12–10–80–2–4–62總死亡率心血管性死亡心梗總卒中缺血性卒中出血獲益風險–1416個試驗55,462名患者以及108次出血性卒中發(fā)作進行了分析。阿司匹林平均劑量273mg/d，平均治療時間37個月可能發(fā)生的

不良反應獲益>>風險是臨床治療的基本原則無不良反應的藥物是沒有的，獲益遠大于風險

是臨床用藥

的基本原則。療效重視抗血小板藥物消化道并發(fā)癥的防治薈萃分析：阿司匹林導致出血The

American

Journal

of

Medicine

(2006)

119,

624-638相對危險比（與安慰劑相比）阿司匹林導致大出血阿司匹林導致消化道出血阿司匹林導致顱內(nèi)出血1.711.65與安慰劑相比，服用小劑量阿司匹林每1000人每年增加出血患者1.3例

1.2例

0.3例2.07氯吡格雷與小劑量阿司匹林胃腸道不良反應風險相似基于醫(yī)院的病例對照研究：共收集2001-2004年內(nèi)鏡下確診的上消化道潰瘍并出血病例2777例，對照病例5532例。Gut.

2006;55:1731–

8.UGIB*的調(diào)整后相對危險比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血雙重抗血小板與消化道損傷幾項臨床研究均證實：阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應用，消化出血發(fā)生率明顯高于單用

1 種抗血小板藥物。老年患者PCI術后：雙重抗血小板治療的3個月隨訪發(fā)現(xiàn)， 90%的患者至少存在

1 種消化道損傷。結(jié)論1：阿司匹林廣泛應用于心腦血管疾病的預防和治療小劑量阿司匹林也會增加消化道損傷危險性阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應用時危險性更高抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氫鹽合成胃粘膜保護作用胃粘膜損傷在胃粘膜堆積直接毒性作用阿司匹林緩慢釋放阿司匹林的不良反應機理氯吡格雷不良反應的機理氯吡格雷通過抑制血小板膜上的AD受體發(fā)揮抗血小板作用，并不直接損傷消化道；可抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子，阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合。結(jié)論2：阿司匹林導致消化道損傷的機制包括局部作用和全身作用氯吡格雷可阻礙已受損消化道黏膜的愈合抗血小板藥物所致消化道損傷的臨床表現(xiàn)常見癥狀：可出現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等。常見病變：食管炎、消化道糜爛、潰瘍、消化道出血及穿孔，以及較少見的腸膜樣狹窄等。阿司匹林所致潰瘍的特點：有用藥史老年女性多見多為無痛性胃潰瘍較十二指腸潰瘍更多見易發(fā)生出血及穿孔抗血小板藥物所致消化道損傷的特點發(fā)生時間：服藥后12個月內(nèi)為消化道損傷的高發(fā)階段，3個月達高峰。劑量：消化道損傷作用隨劑量增加而明顯增加。建議：阿司匹林長期使用時最佳劑量為75-100mg/d。阿司匹林劑量<100mg/d100-200mg/d>200mg/d總出血事件發(fā)生率3.7%11.3%9.8%抗血小板藥物所致消化道損傷的特點劑型：腸溶片較非腸溶片對胃黏膜的直接損傷作用明顯降低，但還沒有臨床證據(jù)表明應用泡騰片或腸溶片能明顯降低阿司匹林消化道損傷的危險

。年齡：小劑量阿司匹林(75

mg/d)導致消化性潰瘍穿孔的發(fā)生

率：≤65歲者為1.1%；>65歲者為10.7%。幽門螺桿菌感染：可加重阿司匹林的消化道損傷作用。抗血小板藥物所致消化道損傷的特點單獨用藥聯(lián)合用藥抗血小板藥物上消化道出血的0R值低劑量阿司匹林1.8氯吡格雷1.1雙嘧達莫1.9維生素K拮抗劑(VKA)1.8氯吡格雷+阿司匹林7.4阿司匹林+VKA5.3阿司匹林+雙嘧達莫2.3結(jié)論3：阿司匹林所致消化道損傷在初期時癥狀易被忽視，一旦出血則相當危險，故對于有用藥史的患者，不應忽視任何癥

狀及體征變化。隨患者年齡和藥物劑量增加阿司匹林導致的消化道損傷明顯增加。合并Hp

感染和聯(lián)合用藥也增加危險性。提

綱抗血小板藥物與消化道損傷抗血小板藥物消化道損傷預防抗血小板藥物消化道損傷處理抗血小板藥物消化道損傷預防（1）識別高危人群（2）應用

PPI

預防消化道損傷（3）合理聯(lián)合應用抗血栓藥物（4）檢測

Hp1.識別高危人群高齡是消化道損傷的獨立危險因素，隨著年齡增加，消化道保護機制受到破壞或減弱。65歲以上的老年人，應用雙重抗血小板治療時，建議長期

使用阿司匹林的劑量不要超過100mg/d。急性期抗血小板藥物的首次負荷劑量可酌情降低。識別高危人群消化道疾病史：危險性增加13倍;如繼續(xù)服用阿司匹林，1年內(nèi)復發(fā)率約為15%。其它危險因素：?Hp感染合并應用NSAIDs或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合多種抗血小板或抗凝藥聯(lián)合應用螺內(nèi)酯、抗抑郁藥物專家共識推薦：下列高危患者須胃腸道保護性治療胃腸道出血病史的患者潰瘍病史的患者雙聯(lián)抗血小板治療的患者同時應用華法林等抗凝藥物的患者有一項以上危險因素：消化不良或有胃食管反流癥狀年齡超過60歲使用皮質(zhì)激素加用PPI2.

應用PPI預防消化道損傷PPI

能明顯降低服用阿司匹林(300

mg/d

)或氯毗格雷患者所致消化道損傷的發(fā)生率。PPI

是預防阿司匹林相關消化道損傷的首選藥物。H2RA的療效優(yōu)于安慰劑，但比

PPI差，對不能使用PPI

的患者可考慮應用。如何聯(lián)合PPI

？阿司匹林聯(lián)合PPI時間：服用阿司匹林后12個月內(nèi)消化道損傷的發(fā)生率高，3個月達高峰，建議根據(jù)高危患者的具體情況，決定PPI應用。氯吡格雷長期聯(lián)合PPI：增加心臟事件發(fā)生率，應用時需全面評估受益和風險，個體化治療。3.合理聯(lián)合應用抗血栓藥物支架選擇：藥物洗脫支架的患者需要12個月的雙重抗血小板治療，高危患者應盡量選擇裸金屬支架。抗凝治療：加重已存在的消化道損傷病變。合理聯(lián)合應用抗血栓藥物抗血栓藥物的聯(lián)合應用：應同時給予PPI。長期聯(lián)合華法林與阿司匹林和(或)氯吡格雷：抗血栓藥物

劑量調(diào)整至最低有效劑量，即阿司匹林75-100mg/d，氯吡格雷75mg/d，國際標準化比率(INR)目標值在2.0左右。機械瓣膜置換術后患者：可能需要更高強度的抗凝治療。4.檢測Hp對于長期服用小劑量阿司匹林的患者，Hp

感染是消化道出血的獨立危險因素。目前推薦的篩查方法為13C/14C氣試驗、糞便Hp檢測。檢測

前需要停用抗生素及鉍劑至少4周，停用PPI至少7

d。共識推薦:防治阿司匹林相關消化道損傷措施的流程圖結(jié)論4：按流程評估和篩查高危患者。高危患者同時給予有效的抑酸藥物或胃黏膜保護劑，首選PPI。長期服用抗血小板藥物的患者應篩查并根除Hp。長期聯(lián)合應用抗血小板藥物，調(diào)整至最低有效劑量。提

綱抗血小板藥物與消化道損傷抗血小板藥物消化道損傷預防抗血小板藥物消化道損傷處理抗血小板藥物消化道損傷的處理（1）消化道損傷治療（2）活動性出血處理（3）急性消化道出血處理（4）Hp

根除治療（5）替代治療胃黏膜損傷的如何治療？PPI：奧美拉唑，20

mg/次，1～2次/d； 潘妥拉唑、埃索美拉唑。H2RA：法莫替丁，20

mg/次，2次/d；

雷尼替丁，150mg/次，1/d。各種胃腸黏膜保護劑：米索前列醇，0.2

mg/次，2～4次/d；替普瑞酮（施維舒），50mg/次，3次/d；生長抑素素（善寧）。麥滋林、三九胃泰、胃速樂、胃舒平、達喜等。PPI是預防和治療消化道損傷的首選藥物活動性出血如何處理？一般患者：常常需要停用抗血小板藥物直到潰瘍愈合。心腦事件高危患者：阿司匹林--不停用氯吡格雷--至少停用5dACS、植入支架的患者（藥物涂層支架6個月內(nèi)、裸金屬

支架1個月內(nèi)）：繼續(xù)雙重抗血小板治療。急性消化道出血如何治療？處理原則：平衡獲益和風險決定是否停用抗血小板藥物急性嚴重出血：暫時停藥連續(xù)475例AMI住院患者，11例在過去15天內(nèi)停用阿司匹林該11例原為無癥狀冠心病患者，病情穩(wěn)定，服藥已3.8±2.9年停用阿司匹林后9.4±3.2天發(fā)生急性心肌梗死停藥-心肌梗死的平均時間與停藥-血小板活性反跳性增高時間相同推測：停用阿司匹林伴隨的反跳效應導致急性冠狀動脈血栓形成停用阿司匹林增加急性心肌梗死發(fā)生率Intern

J

Cardiol

2000,

76:257–258急性消化道出血如何治療？大劑量

PPI

靜脈持續(xù)點滴內(nèi)鏡下止血輸血的適應證低血壓紅細胞壓積<25%或血紅蛋白<80

g/L成功止血后何時恢復抗血小板藥物治療？ACCF/ACG/AHA2008專家共識潰瘍治愈后8周可恢復抗血小板治療。高危人群:內(nèi)鏡下止血加持續(xù)靜脈輸注PPI治療，3～7d內(nèi)沒有發(fā)生再出血，可恢復抗血小板治療，同時要密切監(jiān)測患者潰瘍出血復發(fā)的可能。成功止血后何時恢復抗血小板藥物治療？2009中國專家共識阿司匹林導致的消化道出血在經(jīng)過內(nèi)鏡下止血和PPI治療

24h后，繼續(xù)使用阿司匹林組的總死亡率明顯低，停藥組患者心腦血管事件明顯增加，但繼續(xù)用藥物組再出血的危

險稍高。在嚴密的監(jiān)測下，至少觀察24h，如沒有發(fā)生再出血，可

重新開始抗血小板治療，但需與PPI聯(lián)合用藥，同時要密切監(jiān)測潰瘍出血復發(fā)的可能。根除幽門螺桿菌 抗血小板治療更安全ACCF/ACG/AHA2008專家共識有潰瘍病史的患者，在開始啟動長期抗血小板治療之前，建議首先檢查幽門螺桿菌，若結(jié)果陽性應首先進行殺滅幽門螺桿菌治療Hp

根除治療所有需長期服用抗血小板藥物的患者應檢測并根除Hp。標準三聯(lián)療法：PPI、克托霉素和阿莫兩林三聯(lián)治療，療程10～14d。其他可選方案：包括四聯(lián)療法及個體化治療。替代治療1消化道損傷不能耐受的冠心病患者氯吡格雷替代阿司匹林？部分指南建議氯吡格雷替代治療的循證依據(jù)事件發(fā)生率（%）主要胃腸道出血因胃腸道出血住院治療的病例氯吡格雷組阿司匹林組0.52%0.72%0.7%1.1%P<0.01Lancet

1996;

348:

1329–39---CAPRIE研究CAPRIE：氯吡格雷與阿司匹林唯一的直接隨機對照研究N=19185,

ASA325mg/d

vs.CLO

75mg/d,

1-3yrsP=0.012ATC薈萃分析：阿司匹林的最佳劑量是75-150mg/dBMJ..2002；324：71-86.<75mg75-150mg160-325mg500-1500mg阿司匹林劑量（每天）嚴重血管事件危險降低（%）5101520253035P<0.001氯吡格雷與小劑量阿司匹林胃腸道不良反應風險相似基于醫(yī)院的病例對照研究：共收集2001-2004年內(nèi)鏡下確診的上消化道潰瘍并出血病例2777例，對照病例5532例。Gut.

2006;55:1731–

8.UGIB*的調(diào)整后相對危險比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血由于阿司匹林劑量（325mg）并不是其最佳療效劑量(75-150mg)，CAPRIE

研究中氯吡格雷的療效可能被高估（over-estimated）2006年ESC穩(wěn)定性冠心病指南對CAPRIE研究的結(jié)論提出質(zhì)疑替代治療2氯吡格雷加用PPI

效果怎樣？氯吡格雷+安慰劑組氯吡格雷+PPI組第一天

第七天124例患者隨機分成兩組：ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰劑組，ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（

20mg/d）。分別于第1和7天檢測CLO抑制血小板功能的特異性指標磷酸化VASP。J

Am

Coll

Cardiol.

2008

Jan

22;51(3):256-60.血小板活性指數(shù)（%）P<0.000183.2

83.951.439.8PPI

顯著降低氯吡格雷的抗血小板功效OCLA研究氯吡格雷聯(lián)用PPI后心血管事件發(fā)生率升高Circulation.

2008;118:S_815.CREDO

Trial

：CLO+PPI聯(lián)用28天后，心血管不良事件發(fā)生增加氯吡格雷+PPI組單用氯吡格雷組心血管不良事件發(fā)生率（%）10.3%5.4%P=0.051氯吡格雷+PPI組，n=176；單用氯吡格雷組，n=877.PPI影響氯吡格雷療效的機制氯吡格雷是前體藥，需要通過細胞色素

P450轉(zhuǎn)化為有活性的分子PPI

因抑制細胞色素

P450

酶

CYP2C19活性而影響氯吡格雷的轉(zhuǎn)化，從而增加心血管不良事件的發(fā)生。PPI與氯吡格雷競爭肝臟P450代謝替代治療3氯吡格雷與阿司匹林+

PPI比較？香港的Francis

K.L.Chan

等設計了一項前瞻性隨機對照試驗，其研究結(jié)果刊登在2005年1月的《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。對有消化道出血史的冠心病患者予以不同的消化道出血二級預防方法，隨機分成二組，隨訪12個月：氯吡格雷組，161人，氯吡格雷75mg/d；阿司匹林+PPI組，159人，阿司匹林80mg/d+埃索拉唑20mg/d氯吡格雷替代阿司匹林的安全性比較…復發(fā)潰瘍出血發(fā)生率（％）阿司匹林+PPI（埃索美拉唑）………0

2

4

6

8隨訪（月）10

12286410氯吡格雷隨機分為：CLO組，161人，clo75mg/d；ASA+PPI組，159人，ASA80mg/d+PPI20mg/d；隨訪12個月Chan

FK,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2005

Jan

20;352(3):238-44.8.6％13/1610.7％1/159-91.8%復發(fā)潰瘍出血發(fā)生率氯吡格雷組較阿司匹林+PPI

組明顯升高氯吡格雷組胃腸外不良事件及死亡人數(shù)高于阿司匹林+PPI

組氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林+PPI9.4％4.4％0246810Chan

FK,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2005

Jan

20;352(3):238-44.胃腸外出血及其他不良事件發(fā)生率（%）死亡人數(shù)（例）84046810阿司匹林+PPI2

2不推薦氯吡格雷替代阿司匹林不推薦為降低復發(fā)性潰瘍出血風險而用氯吡格雷替代阿司匹林，其效果遜于阿司匹林加質(zhì)子泵抑制劑ACCF/ACG/AHA2008聯(lián)合專家共識結(jié)論5：

(1)

發(fā)生消