超敏反應

Hypersensitivity基本概念超敏反應——是指已致敏機體再次接觸相同抗原或半抗原時，發生的以生理功能紊亂或組織細胞損傷為主的異常免疫應答。超敏反應又稱為變態反應或過敏反應，引起超敏反應的抗原又稱為變應原或致敏原。超敏反應分型Ⅰ型超敏反應速髮型超敏反應Ⅱ型超敏反應細胞毒型超敏反應Ⅲ型超敏反應免疫複合物型超敏反應Ⅳ型超敏反應遲髮型超敏反應Gell與Coombs分類Ⅰ型—

速髮型（IgE）Ⅱ型—

細胞毒型(IgG，IgM)Ⅲ型—

免疫複合物型（IgG）Ⅳ型—

遲髮型(TDTH，CTL)RobinCoombs1921--第一節Ⅰ型超敏反應主要特徵：由IgE介導，肥大細胞和嗜鹼性粒細胞參與；出現快，消退也快；一般不造成組織損傷，只引起功能紊亂；有明顯個體差異和家族史。主要病變：毛細血管擴張，通透性增加；平滑肌收縮，腺體分泌增加。一、參與I型超敏反應

的抗原、抗體和細胞（一）致敏原引起Ⅰ型超敏反應的抗原種類很多，抗原可通過呼吸道、消化道、皮膚接觸、昆蟲叮咬、注射等各種途徑進入體內，誘發超敏反應。天然致敏原多為小分子可溶性蛋白質某些藥物或化學物質＋組織蛋白→致敏原臨床常見的致敏原吸入性致敏原花粉、屋塵、黴菌蟎塵、動物皮毛屑、植物纖維、化學物質等。食物性致敏原牛奶、魚、蝦、肉、蛋、海產品、防腐劑、香料、藥物等。（二）抗體介導Ⅰ型超敏反應的抗體為IgE，具有嗜細胞特性。IgE主要由鼻咽部、扁桃體、氣管和胃腸道粘膜下固有層的漿細胞產生。IgE＋肥大細胞或嗜鹼性粒細胞→機體致敏（三）IgEFc受體兩類FcεR：FcεRⅠ，高親和力受體。FcεRⅡ，低親和力受體。FcεRⅠ主要表達於肥大細胞和嗜鹼性粒細胞膜上，由一條α鏈、一條β鏈和兩條相同的γ鏈組成，α鏈與IgE的FC段結合，β鏈和γ鏈可轉導信號。FcεRⅡ表達於B細胞、活化的T細胞、單核細胞、血小板等。（四）肥大細胞和嗜鹼性粒細胞肥大細胞廣泛分佈在皮膚、粘膜下層及小血管周圍的結締組織中。嗜鹼性粒細胞主要存在於血液中肥大細胞和嗜鹼性粒細胞的胞漿中含有大量嗜鹼性顆粒，顆粒內含有多種生物活性介質，如組胺、激肽原酶、ECF-A等。細胞被啟動後可釋放出顆粒中儲存的介質，並合成和釋放LTs、PGD2、PAF等活性介質。（五）嗜酸性粒細胞嗜酸性粒細胞主要分佈於呼吸道、消化道和泌尿生殖道粘膜組織中。嗜酸性粒細胞可釋放組胺酶和芳基硫酸酯酶，滅活肥大細胞釋放的組胺和LTs，抑制超敏反應引起的炎癥。嗜酸性粒細胞還可釋放具有毒性作用的顆粒蛋白及酶類物質，可殺傷寄生蟲和病原微生物。二、Ⅰ型超敏反應的發生機制Ⅰ型超敏反應的發生過程可分為致敏階段和發敏階段。致敏階段：抗原初次進入機體，刺激機體產生IgE，IgE通過Fc段與肥大細胞及嗜鹼性粒細胞表面的FcεR結合。發敏階段：相同抗原再次進入機體，與肥大細胞及嗜鹼性粒細胞表面的IgE結合，啟動肥大細胞及嗜鹼性粒細胞釋放生物活性介質，引起超敏反應的臨床癥狀。APC致敏原ThIL-4RTh2IL-4Th2IL-4B漿細胞IgE肥大細胞致敏(一)致敏階段FcεRI脫顆粒，釋放生物活性介質

IgE交聯FcεRI變應原，再次進入超敏反應已致敏的肥大細胞(二)發敏階段肥大細胞釋放顆粒肥大細胞的啟動與顆粒釋放生物活性介質的作用1.儲存介質1)組胺（Histamine）作用於微血管，使微血管擴張、通透性↑→血壓↓、局部組織水腫。使支氣管、胃腸道、子宮平滑肌收縮→哮喘、過敏性腸炎等。作用於呼吸道及消化道的腺細胞→腺體分泌↑。生物活性介質的作用2)激肽原酶（Kininogenase）使血漿中激肽原轉化成緩激肽，緩激肽使血管通透性↑→血管擴張、局部水腫、血壓↓。使支氣管平滑肌收縮→哮喘、呼吸困難。3)嗜酸性粒細胞趨化因數（ECF-A）吸引嗜酸性粒細胞至反應部位，引起晚期炎癥反應。生物活性介質的作用2.新合成的介質1)白三烯(Leukotrienes,LTs)有LTC4、LTD4和LTE4幾種，引起支氣管平滑肌收縮，是引起支氣管哮喘的主要介質。使血管擴張和通透性↑，腺體分泌↑。2)前列腺素D2(ProstaglandinD2,PGD2)使支氣管平滑肌收縮，使血管擴張和通透性↑3)血小板活化因數(PAF)使血小板凝集和活化並釋放胺類物質3、早期反應和晚期反應早期反應再次接觸抗原後幾分鐘內發生，由肥大細胞、嗜鹼性粒細胞釋放的介質引起，主要表現為功能紊亂。晚期反應再次接觸抗原後幾小時後發生，由新合成的介質、細胞因數、嗜酸性粒細胞引起，主要表現為反應部位的炎癥。Ⅰ型超敏反應的發生機制花粉引起Ⅰ型超敏反應的機制花粉PollenⅠ型超敏反應的基本過程

肥大細胞FceRTh2APCIL-4BCRIgE粘膜下腺神經末梢血小板平滑肌細胞小血管釋放介質變應原抗原再次進入IgE交聯肥大細胞脫顆粒致敏肥大細胞臨床癥狀

肥大細胞B抗原初次刺激產生IgE變應原

致敏階段效應階段Th2BIL-4/IL-13Th

IgETh2

單核細胞

嗜酸性粒細胞

嗜鹼性粒細胞DC巨噬細胞花粉寄生蟲產生變應原體表屏障初次接觸變應原次級淋巴器官局部組織血液迴圈

肥大細胞IgE結合FceRI陽性的肥大細胞漿細胞Th2驅動的IgE應答再次接觸變應原APC

肥大細胞脫顆粒環境炎癥介質細胞因數炎癥介質白細胞趨化與活化（數小時內）炎癥介質對組織細胞的長期作用對組織中靶細胞的速發效應早期反應(數分鐘內)晚期反應(數小時內)多次反復接觸變應原慢性過敏性炎癥在數天或更長時間內造成局部組織結構的損傷與功能障礙Ⅰ型超敏反應的發生機制三、I型超敏反應引起的常見疾病(一)過敏性休克發生迅速，反應嚴重，主要癥狀和體征為胸悶氣促、呼吸困難、噁心嘔吐、四肢厥冷，血壓下降等。1.化學藥物過敏性休克由各種小分子化學藥物引起，青黴素過敏最常見。2.血清過敏性休克由各種生物製品引起，最常見的是破傷風抗毒素、抗蛇毒抗毒素、白喉抗毒素引起的過敏性休克。(二)呼吸道過敏反應因吸入花粉、黴菌孢子、動物皮毛屑、老舊房子中的灰塵等或微生物感染而引發。兒童及青壯年多見，有明顯家族史。常見疾病過敏性鼻炎過敏性哮喘(三)消化道過敏反應因進食魚、蝦、蟹、雞蛋、牛奶或服用某些藥物後引起。主要表現為腹痛、腹瀉或口腔及胃腸潰瘍等消化道癥狀。常見疾病過敏性胃腸炎(四)皮膚過敏反應因接觸某種致敏原或皮膚受光照刺激、寄生蟲感染等引起。有非常明顯的家族遺傳傾向。常見臨床表現蕁麻疹、濕疹、皮炎等過敏性眼瞼水腫過敏性鼻炎過敏性鼻息肉Nasalpolyps扁桃腺炎Tonsillitis蕁麻疹Urticaria濕疹Eczema哮喘Asthma四、I型超敏反應的防治原則(一)查明致敏原，避免接觸。用各種致敏原進行皮試Prausnitz-Kustner試驗“P-K試驗”CarlPrausnitz-Giles1876-1963致敏原的皮膚試驗致敏原的皮膚試驗超敏反應的實驗室檢查TotalIgE:CompetitivesolidphaseEIAOrallergenspecificIgEUsingwellscoatedWiththeallergen（二）急性脫敏治療常用於對皮試呈陽性，但必須應用抗毒素血清(異種動物血清)的患者進行脫敏。方法用抗毒素小量、多次、短間隔(20-30min/次)注射，最後全量注射。脫敏機理少量、多次注射的抗原使體內已被致敏的肥大細胞少量、分批釋放活性介質，因此不引起嚴重的超敏反應。（三）慢性脫敏治療常用於對生活環境中經常接觸、難以避免的致敏原進行脫敏。方法用已知的致敏原小量、多次、較長間隔（6-10天/次）皮下注射抗原，療程半年至1年。脫敏機理通過注射方法改變致敏原進入機體的途徑，使機體產生抗該致敏原的特異性IgG類抗體，減少了IgE抗體的產生。IgG類抗體與致敏原結合，阻斷致敏原與致敏靶細胞上的IgE結合。（四）藥物治療1.免疫抑制劑激素類藥物：地塞米松、氫化可的松等。激素類藥物可抑制T、B細胞功能，減少抗體的產生。抗代謝藥物：環磷醯胺、硫唑嘌呤、環孢菌素A、甲氨蝶呤等。抗代謝藥物通過抑制細胞增殖而抑制免疫功能。2.抑制生物活性介質釋放藥物色苷酸二鈉：穩定肥大細胞膜，阻止肥大細胞脫顆粒。腎上腺素、異丙腎上腺素：活化腺苷環化酶，增加cAMP的合成，抑制組胺等釋放。腎上腺素還可解除支氣管平滑肌痙攣，升高血壓，是搶救過敏性休克的必備藥物。氨茶鹼、PGE：抑制磷酸二酯酶活性，提高細胞內cAMP濃度，抑制生物活性物質釋放。3.生物活性介質拮抗劑苯海拉明、撲爾敏、非那根等與組胺競爭效應細胞上的組胺受體而發揮抗組胺作用。水楊酸具有拮抗緩激肽的作用。4.改善效應器官反應性的藥物腎上腺素、麻黃素解除支氣管平滑肌痙攣，減少腺體分泌。葡萄糖酸鈣、維生素C降低毛細血管通透性，減少滲出，緩解痙攣。第二節Ⅱ型超敏反應又稱為細胞毒型或細胞溶解型超敏反應特點由IgG、IgM類抗體與細胞表面的抗原結合，在補體、吞噬細胞和NK細胞作用下，引起靶細胞溶解。一、發生機制(一)細胞表面抗原1.細胞固有抗原ABO血型抗原、Rh抗原、HLA抗原、修飾改變的自身抗原(理化因素)、異嗜性抗原2.外來抗原或半抗原病毒抗原（流感病毒、EB病毒等）藥物半抗原(青黴素、磺胺、安替比林)等(二)抗體主要是IgM和IgG(三)損傷細胞的機制抗體與細胞膜上的抗原結合後，可通過三條途徑殺傷靶細胞。經典途徑啟動補體調理作用促進Mφ的吞噬ADCC作用殺傷靶細胞Ⅱ型超敏反應損傷細胞的機制1.經典途徑啟動補體IgG或IgM+靶細胞膜抗原→啟動補體→形成MAC→靶細胞裂解2.調理作用促進Mφ的吞噬IgG+靶細胞膜抗原→Fc段與Mφ膜上的FcR結合→促進Mφ對靶細胞的吞噬C3b的N端與靶細胞結合，C端與Mφ膜上的C3bR結合→促進Mφ對靶細胞的吞噬3.ADCC作用殺傷靶細胞IgG+靶細胞膜抗原→Fc段與NK等細胞膜上的FcR結合→促進NK對靶細胞的殺傷。Ⅱ型超敏反應損傷細胞的機制二、Ⅱ型超敏反應的常見疾病(一)輸血反應ABO血型不符→溶血多次輸血，HLA抗原不同→白細胞和血小板破壞。(二)新生兒溶血癥母親與胎兒Rh血型不符→新生兒溶血癥母親與胎兒ABO血型不符→新生兒溶血癥Rh–再孕Rh+Rh–初孕

胎兒紅細胞致敏母親新生兒溶血

健康新生兒新生兒溶血癥發生機理Rh+新生兒溶血癥患兒健康新生兒Rh抗體被動免疫胎兒紅細胞進入母體即被破壞（不能誘導母親抗Rh免疫反應）新生兒溶血癥的預防Rh–再孕Rh+Rh–初孕

健康新生兒Rh+(三)血細胞減少癥藥物半抗原＋血細胞/血小板完全抗原抗體血細胞/血小板破壞病毒感染或化學藥物紅細胞細胞膜結構改變自身抗體啟動補體溶血(四)鏈球菌感染後腎小球腎炎鏈球菌感染使腎小球基底膜抗原結構改變，刺激機體產生抗腎小球基底膜的抗體。鏈球菌成分與腎小球基底膜有共同抗原，抗鏈球菌抗體與腎小球基底膜發生交叉反應。(五)肺—腎綜合征(Goodpasture綜合征)(六)甲狀腺機能亢進（Graves病）甲亢患者體內的抗TSH-R抗體(長效甲狀腺刺激素，LATs)模擬TSH的作用，刺激甲狀腺細胞分泌過量的甲狀腺素。第三節Ⅲ型超敏反應又稱為免疫複合物（IC）型或血管炎型特點血清中可溶性抗原與相應抗體結合，形成中等大小IC，沉積在組織局部並啟動補體和血小板等，造成組織損傷。抗原在體內持續存在是發生Ⅲ型超敏反應的重要原因。一、Ⅲ型超敏反應的發生機制(一)引起Ⅲ型超敏反應的抗原自身抗原變性IgG，核抗原微生物、寄生蟲抗原微生物、寄生蟲持續感染藥物抗原大劑量使用抗毒素血清長期服藥（二）IC的形成和沉積抗原持續存在免疫複合物（IC）小分子可溶性IC

＜19S腎小球濾過排出中等大小可溶性IC≈19S沉積在組織局部啟動補體，炎癥反應大分子不溶性IC

＞19S吞噬細胞吞噬清除不同大小IC的特點(三)IC引起組織損傷的機制中等大小免疫複合物沉積於組織中啟動補體肥大細胞、嗜鹼性粒細胞、血小板啟動C3a、C5a、C567啟動血小板啟動內源性的凝血機制釋放血管活性胺毛細血管通透性增加局部充血水腫趨化作用中性粒細胞浸潤釋放溶酶體酶局部組織損傷微血栓形成局部缺血、壞死血管炎IC的致病機理C3aC5a

肥大細胞

血小板補體抗體抗原內皮細胞

複合物血管活性胺C5a

血小板凝聚

免疫複合物沉澱趨化活性酶微血栓形成基底膜血管壁12二、Ⅲ型超敏反應引起的常見疾病(一)局部免疫複合物病Arthus反應人類局部免疫複合物病(二)全身免疫複合物病血清病鏈球菌感染後腎小球腎炎SLERA人類局部免疫複合物病用抗原反復注射後,注射抗原的皮下出現局部紅腫、出血和壞死等劇烈炎癥反應。血清病

大量注射抗毒素馬血清1-2周後,出現發熱、皮疹、淋巴結腫大、關節腫痛和蛋白尿等癥狀。使用大劑量青黴素和磺胺類藥物也可出現類似癥狀。血清病發現者ClemensPirquet1874-1929系統性紅斑狼瘡(SLE)螢光染色檢測抗核抗體SLE患者血清正常人血清SLE患者類風濕性關節炎(RA)類風濕性因數(RF)—抗自身變性IgG的抗體，以IgM為主，也有IgG,IgA。RF與自身變性IgG形成免疫複合物，沉積於關節滑膜，啟動補體，引起關節炎。螢光抗體染色檢測類風濕因數RA患者手指關節的實質性損傷第四節Ⅳ型超敏反應又稱為遲髮型超敏反應特點由T細胞介導，沒有抗體和補體參與。致敏原主要是胞內寄生菌(結核桿菌、麻風桿菌)、化學物質(油漆，染料)、真菌、病毒等。局部病變以單個核細胞浸潤為主，接觸致敏原後，一般48～72小時達到炎癥反應高峰。一、Ⅳ型超敏反應的發生機制二、Ⅳ型超敏反應引起的常見疾病(一)傳染性超敏反應胞內菌、病毒、真菌的感染過程中發生。(二)接觸性皮炎小分子半抗原進入機體，與表皮細胞的角質蛋白