抗乙肝病毒核苷（酸）類藥物的比較抗乙肝病毒核苷類藥物比較抗乙肝病毒核苷類藥物比較背景介紹HBV感染是目前全球發病率和病死率均較高的重要公共衛生問題。目前臨床上治療乙肝病毒的藥物主要有干擾素和核苷（酸）類抗乙肝病毒藥物。干擾素類藥物需要注射給藥，不良反應明顯，有諸多絕對和相對的禁忌癥。如不適合肝功能失代償者。核苷（酸）類藥物已成為各國指南推薦的一線用藥。通過對抗乙肝病毒核苷（酸）類藥物療效，不良反應，耐藥問題的比較，為臨床應用時藥物選擇提供參考。抗乙肝病毒核苷類藥物比較一、結構分類嘧啶類拉米夫定嘌呤類（無環磷酸鹽類）嘌呤類（L型核苷類）抗乙肝病毒核苷類藥物比較二、藥代動力學比較LAMLdTADVETVTDFTAF體內活性成分拉米夫定三磷酸鹽替比夫定三磷酸鹽阿德福韋二磷酸恩替卡韋三磷酸鹽替諾福韋雙磷酸鹽二磷酸替諾福韋達峰時間（h）11-40.58-40.5-1.51-20.48生物利用度（%）80-85——59——25——半衰期（h）5-71412151032代謝清除均不是CYP450酶系統的底物，抑制劑或誘導劑，主要通過腎臟清除。CYP3A4抗乙肝病毒核苷類藥物比較LAMLdTADVETVTDFTAF用法用量100mg1/日600mg1/日10mg1/日0.5-1mg1/日300mg1/日25mg1/日食物對口服吸收的影響餐前餐后均可餐前餐后均可餐前餐后均可空腹服用（餐前或餐后至少2h）與食物同服與食物同服進食導致吸收延緩CmaxAUC生物利用度可增大約40%隨高脂肪餐給與，暴露量增加65%抗乙肝病毒核苷類藥物比較三、療效比較短期治療（48-52周）HBeAg陽性HBVDNA轉陰率ALT復常率HBsAg轉陰率LAM36-4441-720-1LdT60770.5ETV67682ADV13-2148-540TDF76683長期治療（2到8年）LAM——58——LdT56701.3ETV94805ADV5577——TDF98——13LdT抗病毒活性優于LAMADV抗病毒效力相對較低，且起效慢ETV、TDF屬于強效的抗病毒藥物1中華醫學會肝病分會，慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）抗乙肝病毒核苷類藥物比較核苷類藥物和核苷酸類藥物分子結構和分子量大小不同，因此腎臟對兩類藥物的清除率也不一樣四、不良反應比較抗乙肝病毒核苷類藥物比較核苷酸類藥物治療相關腎臟損傷及骨病發生機制腎小管分泌腎近曲小管細胞腎小球濾過基底外層膜頂膜血尿核苷酸核苷X肌酐清除率(CrCl)腎小球濾過率(GFR)MRP-4MRP-4：多藥耐藥相關轉運蛋白-4OAT-1,3：有機陰離子轉運蛋白-1,3OAT-1,3基底膜轉運蛋白頂膜轉運蛋白近曲小管是核苷酸類藥物導致相關腎損傷的早期受累部位腎小管轉運蛋白完成一次主動轉運需消耗大量ATP，因此線粒體毒性導致的轉運蛋白功能異常可使核苷酸類藥物聚集在腎近曲小管1核苷酸類藥物發生腎損傷一般早期以腎小管損傷為主，后期發生腎小球損傷，可出現eGFR下降2AS.Rayetal,antimicrobialagents&chemotherapyOct.2006,3297-3304.寧玲,等.臨床肝膽病雜志,2016,32(5):981-985.抗乙肝病毒核苷類藥物比較攝入血3VitD3PTH甲狀旁腺激素(PTH)骨鈣素活性維生素(VitD3)成纖維細胞生長因子-23(FGF-23)(-)尿骨當核苷酸類藥物引起腎功能受累時，腎小管對磷的重吸收下降，尿磷排出增多，骨磷不斷釋放入血，最終導致骨礦化平衡破壞，骨密度下降核苷酸類藥物治療相關腎臟損傷及骨病發生機制WongGL,etal.AlimentPharmacolTher.2018Mar;47(6)730-737.藥物上市時間指南推薦不良反應ADV2005——長期用藥的患者應警惕腎功能不全和低磷性骨病，特別是范可尼綜合征的發生TDF2014一線長期用藥的患者應警惕腎功能不全和低磷性骨病的發生抗乙肝病毒核苷類藥物比較

NAs相關范可尼綜合征主要見于ADV治療患者，在TDF治療患者中也有少量個案報道。就發生時間而言，范可尼綜合征多發生于ADV或TDF治療＞4年以上的患者。大部分患者在將抗病毒治療藥物由ADV或TDF換用ETV等后病情可緩解。1朱菡,等.阿德福韋酯致范可尼綜合征2例分析[J].中華肝臟病雜志,2015,23(4):302-303.2HwangHSetal.Tenofovir-associatedFanconisyndromeandnephroticsyndromeinapatientwithchronichepatitisBmonoinfection[J].epatology,2015,62(4):1318-1320.3ViganoM,BrocchieriA,SpinettiA,etal.TenofovirinducedfanconisyndromeinchronichepatitisBmonoinfectedpatientsthatrevertedaftertenofovirwithdrawal[J].JClinVirol,2014,61(4):600-603.抗乙肝病毒核苷類藥物比較TAFTAF是依賴RNA的DNA聚合酶抑制劑，是替諾福韋(TFV)的前藥。1

MurakamiE，eta1．AntimicrobAgentsChronicle，2015，59(6)：3563—3569．TAF通過肝攝取轉運蛋白以及被動擴散進入肝細胞后，被羧酸酯酶1(CESl)水解，轉換成TFv，而起到抑制病毒復制的作用，由于CESl在肝臟中是高表達的，所以TAF對抑制乙肝病毒的復制具有一定的靶向作用1。抗乙肝病毒核苷類藥物比較TAF的半衰期比TDF明顯延長，只需不到1/10的劑量即可抗病毒。血漿中TAF代謝釋放的TFV濃度更低，腎小管的TFV暴露也更低，大大提高了TAF的腎臟安全性，降低了基于腎小管損害而發生的低磷骨病的風險。抗乙肝病毒核苷類藥物比較AgarwalK等人進行的Ⅲ期臨床試驗中，將873名HBeAg-e陽性的患者隨機分為兩組TAF(25mg)TDF(300mg)48周HBVDNA＜29IU/mL64%67%48周ALT正常72%67%96周HBVDNA＜29IU/mL73%75%1AgarwalK,etal.JournalofHepatology.2017;66(suppl1):S478另一項試驗中，425名HBeAg-e陰性的患者隨機分為兩組TAF(25mg)TDF(300mg)48周HBVDNA＜29IU/mL83%75%96周HBVDNA＜29IU/mL90%91%由于TAF在藥代動力學和藥效學上的優點，使得其給藥劑量遠遠低于TDF，因此，同屬于核苷酸類的TAF安全性較高，對腎和骨骼的毒性較小。抗乙肝病毒核苷類藥物比較藥物推薦2015CHINA對于已經存在腎臟疾患及其高危風險的CHB患者，應盡可能避免應用ADV或TDF對于存在腎損害風險的CHB患者，推薦使用ETV或LdT治療2017EASL需接受治療的HBsAg陽性透析患者推薦使用ETV或TAF治療2018AASLD腎功能不全或具有骨病風險的患者推薦使用ETV或TAF治療指南關于存在腎損傷風險患者接受核苷類似物治療的推薦意見EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.2017Aug;67(2)370-398.TerraultNA,etal.Hepatology.2018Apr;67(4)1560-1599.中華醫學會肝病學分會,中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2015年版).中國肝臟病雜志.2015;7(3):1-18.抗乙肝病毒核苷類藥物比較既往核苷類似物暴露的患者，推薦TAF患者eGFR<50ml/min時，ETV應調整劑量；肌酐清除率（CrCl）≥15ml/min的成人或青少年（年齡12歲以上或體重至少35kg）,或CrCl<15ml/min接受透析的患者，使用TAF無需調整劑量。肌酐清除率＜15mL/min或腎臟透析患者不建議服用TAF2017EASL指南不推薦TDF治療骨病、腎功能不全患者EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.2017Aug;67(2)370-398.2017年EASL1更新：針對某些特殊人群，優選ETV或TAF，而不是TDF*年齡＞60歲骨病長期使用激素或其他降低骨密度的藥物有脆性骨折史骨質疏松腎功能改變**eGFR＜60ml/min/1.73m2尿白蛋白＞30mg或中度蛋白尿低磷血癥(＜2.5mg/dl)透析123抗乙肝病毒核苷類藥物比較乳酸酸中毒NAs相關乳酸酸中毒的根本原因是NAs相關線粒體損傷，截止目前抗HBV的NAs相關乳酸酸中毒報道僅見ETV或LdT單藥治療的個案報道或NAs聯合治療個案報道，總體發生率極低。，但如不及時發現與處理有可能引起較為嚴重的臨床后果。抗乙肝病毒核苷類藥物比較周圍神經病及肌損傷

2009年起，不斷有關于LdT相關周圍神經病病例報道，相關研究提示在LdT單藥治療患者中＜1%患者出現周圍神經病表現，而在LdT+pegIFN聯合治療患者中有15.7%患者出現相關表現1。因此應該避免使用LdT與IFN制劑的聯合治療方案進行抗HBV治療。

據Matthew等報道，約0.5%的LdT治療患者出現肌病2。肌病患者可表現為肌無力與肌痛等，肌肉活檢可有肌炎等表現，換用ETV等其他NAs，病情可緩解。國內偶有LdT治療出現橫紋肌溶解病例報道3。1GoncalvesJ,LaeufleR,AvilaC.Increasedriskwithcombinationoftelbivudineandpegylated-interferonalfa-2ainstudyCLDT600A2406,comparedtouncommonratewithtelbivudinemonotherapyfromtheNovartisglobaldatabase[J].JHepatol,2009,50:S329-S330.2WANGM,DAY,CAIH,etal.TelbivudinemyopathyinapatientwithchronichepatitisB[J].InterJClinPharm,2012,34(3):422-425.3曾俊濤,陳靜,郭峰.替比夫定致橫紋肌溶解癥一例[J].海南醫學,2010,21(23):133.抗乙肝病毒核苷類藥物比較藥物上市時間指南推薦不良反應LAM1999——肌損傷LdT2007——有個案發生肌炎、橫紋肌溶解和乳酸酸中毒的報道，本品與IFN-α類合用時可致周圍神經病，應列為禁忌ETV2005一線嚴重肝病患者有發生乳酸酸中毒的報告ADV2005——長期用藥的患者應警惕腎功能不全和低磷性骨病，特別是范可尼綜合征的發生TDF2014一線長期用藥的患者應警惕腎功能不全和低磷性骨病的發生TAF2018一線海外受試者中發現頭痛，惡心，疲勞核苷和核苷酸類藥物不良反應總結抗乙肝病毒核苷類藥物比較核苷和核苷酸類藥物耐藥是一個極為重要的問題，一旦患者發生耐藥，會增加發生肝功能失代償和肝細胞癌的風險，增加長期治療的醫療成本臨床試驗數據顯示：LAM：1年耐藥率24%5年耐藥率70%LdT:2年HBeAg陽性25%HBeAg陰性11%ADV：5年HBeAg陽性42%HBeAg陰性29%ETV：3年日本1.7%香港1.2%TDF:2次Ⅲ期臨床試驗結果，單藥治療3年，未檢測到相關耐藥位點突變TAF:Ⅲ期臨床試驗，用藥3年無耐藥發生五、核苷（酸）類藥物耐藥率比較抗乙肝病毒核苷類藥物比較LAMLdTADVTDFETV一個耐藥位點突變高耐藥屏障藥物交叉耐藥三個耐藥位點突變交叉耐藥可降低藥物的耐藥基因屏障，如LAM耐藥患者，僅需再出現一個位點突變即可對ETV耐藥。抗乙肝病毒核苷類藥物比較抗乙肝病毒核苷類藥物比較六、特殊人群的應用LAMLdTADVETVTDF妊娠分級CBCCB2015CHINA√√√2017EASL√2018AASLD√√√備注TAF在孕婦中的使用因未進行研究缺乏數據支持妊娠患者抗乙肝病毒核苷類藥物比較兒童患者藥物推薦備注2015CHINA2～11歲也可選用ETV治療12～17歲可選用ETV或TDF治療2017EASL2歲以上可選用ETV，LAMTDF獲批用于12歲以上兒童2018AASLD2歲以上可選用ETV，LAMTDF獲批用于12歲以上兒童TAF安全性缺乏數據抗乙肝病毒核苷類藥物比較小

結LAMLdTADVTDFETVTAF指南推薦√√√不良反應乳酸酸中毒周圍神經病腎損傷骨病范可尼綜合癥腎損傷骨病乳酸酸中毒腎損傷患者√√妊娠分級CBCBC兒童用藥√√√用法餐前餐后均可餐前餐后均可餐前餐后均可與食物同服提高生物利用度40%空腹（前后2h）

進食導致吸收延緩Cmax、AUC需隨食物服用抗乙肝病毒核苷類藥物比較1.HwangHS,ParkCW,SongMJ.Tenofovir-associatedFanconisyndromeandnephroticsyndromeinapatientwithchronichepatitisBmonoinfection[J].Hepatology,2015,62(4):1318-1320.2.MurakamiE，WangT，ParkY，eta1．Implicationsofefficienthepaticdeliverybytenofoviralafenamide(GS-7340)forhepatitisBvirustherapy[J]．AntimicrobAgentsChronicle，2015，59(6)：3563—3569.3.ButiM,GaneE,SetoWK,etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection:arandomised,