黃疸診療規范黃疸(jaundice)是指由于血漿膽紅素濃度增高(>34.l|unol/L或>2mg/dl)沉積于組織中，引起鞏膜、皮膚、黏膜及其他組織和體液發生黃染的現象。當膽紅素超過正常值但<34p.mol/L時無肉眼黃疸，稱隱性或亞臨床黃疸。黃疸可能是肝臟疾病最先出現或唯一的體征，對黃疸的評估至關重要。（-）膽紅素代謝膽紅素的來源膽紅素是由血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶、過氧化物酶和色氨酸毗咯酶中的血紅素降解而形成。每日產生的膽紅素（成人中是250~400mg）中有80%來源于血紅蛋白，剩余20%來源于其他血紅素蛋白及快速更新的小部分游離血紅素。運輸和排泄開始形成的膽紅素為游離膽紅素，因未經肝細胞攝取、未與葡糖醛酸結合，稱非結合膽紅素。非結合膽紅素在生理性pH時極難溶于水，因為內部的氫鍵連接所有極性基團，使膽紅素分子形成了一種彎曲的“屋脊瓦狀”結構，這種膽紅素與所有已知的膽紅素毒性效應有關。因此,膽紅素內部的氫鍵對其毒性的產生及防止其被清除至關重要。非結合膽紅素通過血液循環運輸至肝后,經尿昔二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶（UDP-glucosyltransferase,UGT）的催化作用和葡糖醛酸酶結合，形成結合膽紅素（又稱直接膽紅素），葡糖醛酸膽紅素是水溶性的，很容易通過膽汁排泄。膽紅素主要以雙葡糖醛酸膽紅素的形式從正常人體膽汁中排出。膽紅素通過結合白蛋白和少量高密度脂蛋白轉運至肝細胞血竇面，膽紅素在此處與白蛋白分離并進入肝細胞,膽紅素與白蛋白的結合通常可逆。然而,長時間存在結合型高膽紅素血癥時（如膽道梗阻時）可發生不可逆性結合。與白蛋白不可逆性結合的膽紅素（&膽紅素）不能被肝臟或腎臟清除,并且由于白蛋白的半衰期較長，這部分膽紅素可長期存在于血漿中。這可能導致內鏡方法或手術緩解膽道梗阻后高膽紅素血癥仍長期存在。若明顯存在結合型高膽紅素血癥但尿液中沒有膽紅素排出，則可推斷存在&膽紅素，而通過對血清的高效液相色譜分析，則可識別5-膽紅素的存在。肝臟對膽紅素的處理①肝細胞通過易化轉運機制及擴散作用實現對非結合膽紅素的攝取;②主要與谷胱甘肽-5-轉移酶族的各種胞液蛋白進行細胞內結合;③通過一種由UGT1基因復合體編碼的特異性UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶同工型1A1(UGT1A1),把非結合膽紅素轉化為膽紅素單/雙葡糖醛酸酯(BMG/BDG):④由小管膜三磷酸腺昔(ATP)依賴性運載蛋白即多元耐藥相關蛋白2(MRP2)或小管多元特異性有機陰離子運載蛋白(cMOAT)把膽紅素單/雙葡萄糖醛酸酯轉移到膽汁。膽紅素的肝后處理結合膽紅素進入腸腔后,經腸道細菌脫氫作用還原為尿膽原，大部分(68~473^01)隨糞便排出,稱為糞膽原。小部分(10%-20%)經回腸下段或結腸重吸收，通過門靜脈血回到肝臟，轉變為膽紅素或未經轉變再隨膽汁排入腸內,這一過程為膽紅素的“腸肝循環”o從腸道重吸收的尿膽原，有很少部分(每日不超過8pnol)進入體循環,經腎排出。(-)黃疸的分類病因發病學分類分為溶血性黃疸、肝細胞性黃疸、膽汁淤積性黃疸和先天性非溶血性黃疸。臨床上以前三類為常見,特別是肝細胞性黃疸和膽汁淤積性黃疸。按膽紅素的性質分類根據膽紅素代謝過程中主要環節的障礙，可分為：以非結合膽紅素升高為主的黃疸:血清總膽紅素升高,其中非結合膽紅素占80%以上。原因為膽紅素生成過量、肝臟攝取膽紅素受損或膽紅素結合異常。以結合膽紅素增高為主的黃疸:血漿中非結合膽紅素與結合膽紅素均升高,結合膽紅素在總膽紅素中所占比例大于30%。原因為肝細胞疾病、膽小管排泄受損和膽道梗阻。不少黃疸的發生機制涉及多種因素，可能有膽紅素的攝取、結合和排泄障礙分別或同時存在，應結合臨床，認真分析。一、溶血性黃疸【病因與發病機制】大量紅細胞的破壞,形成大量的非結合膽紅素,超過肝細胞的攝取、結合及排泄能力，另外，由于溶血造成的貧血、缺氧和紅細胞破壞產物的毒性作用，削弱了肝細胞對膽紅素的代謝能力，使非結合膽紅素在血中潴留，超過正常的水平而出現黃疸。【臨床特征】可有與溶血相關的病史,如輸血、特殊藥物、感染及溶血家族史等。急性溶血或溶血危象時起病急,溶血反應劇烈，如寒戰、高熱、嘔吐、腰背酸痛、全身不適等，慢性溶血癥狀輕微，但可有面色蒼白。鞏膜見輕度黃疸,呈淺檸檬色。皮膚無瘙癢。可有肝脾大,特別是慢性溶血者。有骨髓增生活躍表現，如周圍血出現網織紅細胞增多、出現有核紅細胞、骨髓紅細胞系增生活躍。血清總膽紅素增高,除溶血危象外，血清膽紅素一般不超過SSjxmol/LCSmg/dl),其中以非結合膽紅素升高為主，占80%以上。&尿中尿膽原增加而無膽紅素，急性發作時可有血紅蛋白尿，呈醬油色。慢性溶血者尿內含鐵血黃素增加。9.其他檢查遺傳性球形紅細胞增多時紅細胞脆性增加，地中海貧血時脆性降低，自身免疫性溶血時Coombs試驗陽性。二、肝細胞性黃疸【病因與發病機制】由于肝細胞廣泛病損，對膽紅素攝取、結合和排泄功能發生障礙，以致有相當量的非結合膽紅素潴留于血中，同時因肝細胞損害和肝小葉結構破壞，致使結合膽紅素不能正常地排入細小膽管而反流入血，結果發生黃疸。【臨床特征】肝病本身表現，如急性肝炎者，可有發熱、乏力、食欲減退、肝區痛等表現;慢性肝病者，可有肝掌、蜘蛛痣、脾大或腹水等。2-皮膚和鞏膜呈淺黃至金黃色，皮膚偶有瘙癢。血清總膽紅素升高，一般<170|jLmol/L,其中以結合膽紅素升高為主(>35%)0尿中膽紅素陽性,尿膽原常增加，但在疾病高峰時，因肝內淤膽致尿膽原減少或缺如，同樣糞中尿膽原含量可正常、減少或缺如。肝功能試驗,根據不同肝病可出現下列某些試驗異常:①轉氨酶升高;②凝血酶原時間異常，提示肝細胞損害嚴重；③嚴重肝病時，也可出現膽固醇、膽固醇酯、膽堿酯酶活力下降等;④伴有肝內淤膽時，堿性磷酸酶可升高；⑤血清白蛋白下降。免疫學檢查，如血中肝炎病毒標記物陽性支持病毒性肝炎的診斷,線粒體抗體陽性常支持原發性膽汁性肝硬化的診斷,血清甲胎蛋白對原發性肝細胞癌診斷有參考價值。肝活體組織檢查對彌漫性肝病的診斷有重要價值，除光鏡檢查外還可行電鏡、免疫組化、原位雜交、免疫熒光等檢查,有利于肝病的診斷。&B超、CT等對肝病的診斷有幫助。三、膽汁淤積性黃疸【病因與發病機制】膽汁淤積可分為肝內性或肝外性。肝外膽汁淤積即原來所稱梗阻性黃疸，可由于膽總管結石、狹窄、炎癥水腫、腫瘤及蛔蟲等阻塞膽總管。肝內膽汁淤積主要見于毛細膽管型病毒性肝炎、藥物性膽汁淤積、原發性膽汁性肝硬化、妊娠期復發性黃疸等。【臨床特征】肝外梗阻者,常見的膽石癥、膽管炎常有發熱、腹痛、嘔吐等癥狀。胰頭癌及壺腹周圍癌常缺乏特征性臨床表現，但可有乏力、食欲減退、消瘦等癥狀，黃疸常進行性加重。膚色暗黃、黃綠或綠褐色，甚至黑色，膽紅素濃度逐漸升高，一般＞170jimol/L(30mg/dl),其中以結合膽紅素升高為主。皮膚瘙癢顯著，常出現在黃疸之前，具體機制不清，可能與血中膽鹽刺激皮膚神經末梢有關。尿膽紅素陽性，尿膽原減少或消失，部分不完全梗阻者需結合其他臨床表現而考慮。糞中尿膽原減少或缺如，糞便呈淺灰色或陶土色。如梗阻為壺腹部周圍癌引起，可因出血使糞便呈黑色或隱血陽性。肝功能試驗，最明顯的為堿性磷酸酶、*谷氨酰轉肽酶升高。血清總膽固醇可升高，脂蛋白-X可陽性，長時期梗阻可使血清轉氨酶升高及白蛋白下降，如維生素K缺乏可使凝血酶原時間延長，此時如注射維生素K可使凝血酶原時間糾正。其他檢查，如B超、CT、經內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)、經皮肝穿刺膽道造影(PTC)、膽道造影均有助于梗阻性黃疸的診斷，癌胚抗原(CEA)、CA19-9、a「抗胰蛋白酶也有所幫助。四、先天性非溶血性黃疸先天性非溶血性黃疸系指由于先天性酶缺陷所致肝細胞對膽紅素的攝取、結合及排泄障礙，臨床上少見，大多發病于小兒和青年期，有家族史,除極少數外，多數健康狀況良好(擴展閱讀15-3-2-1)。(-)以非結合膽紅素升高為主日爾貝綜合征(Gilbertsyndrome)是最常見的遺傳性高膽紅素血癥，由于UGT1A1基因外顯子1上游啟動子TATAA序列出現重復片段，致使UGT活性下降而導致非結合膽紅素在肝細胞內酯化過程障礙。可因饑餓、感染、發熱、妊娠、手術而誘發或加重，血清非結合膽紅素升高，應用苯巴比妥有效，或不需特別處理，預后良好。克納綜合征(Crigler-Najjarsyndrome)葡糖醛酸轉移酶減少或缺失。分I和II型，I型系UGT1A1基因1~5外顯子發生多處替換、缺失或插入突變;而II型僅是在任一外顯子的點突變,UGT的結構變異相對較輕，故n型病情明顯好于I型。I型常在出生后不久(6~18個月)即死于膽紅素腦病(又稱核黃疸)，肝移植是I型患者首選的治療方法；II型可在出生后即岀現黃疸，也可在隨后20-30年中反復發生。禁食、感染、酸血癥、代謝紊亂等可誘發或加重，膽紅素升高明顯時可有膽紅素腦病發生。II型患者對苯巴比妥治療有反應，預后較佳。(-)以結合膽紅素升高為主杜賓-約翰遜綜合征(Dubin-Johnsonsyndrome)有明顯家族背景，可能為常染色體隱性遺傳，是由于毛細膽管面肝細胞膜上MRP2蛋白基因變異所致。非結合膽紅素仍可經有機陰離子轉運多肽(OATP)介導進人肝細胞，并可在酯化過程中與葡糖醛酸結合而被運輸,但由于其在毛細膽管面肝細胞膜上的排泄障礙而誘發黃疸。臨床以結合膽紅素升高為主;肝外觀呈綠黑色(黑色肝)，特別在腹腔鏡及手術時觀察甚為清楚;肝活檢組織檢查見肝細胞內有彌漫性的棕褐色色素顆粒,多在肝小葉中央區的溶酶體內，其性質和來源不明，最為可能的是黑色素或腎上腺代謝物多聚體。有些患者除肝細胞內有色素外,尿液及脾內也曾出現有類似色素的存在。同樣本病不需特別治療，預后良好。羅托綜合征(Rotorsyndrome)為慢性家族性高結合膽紅素血癥，也是常染色體隱性遺傳。主要缺陷發生在肝臟對膽紅素及相關趨膽有機陰離子的攝取或儲存方面,檢測尿中排出的糞嚇咻有助于與杜賓-約翰遜綜合征鑒別。肝活檢正常，無色素沉積。良性復發性肝內膽汁淤積(benignrecurrentintrahepaticcholestasis,BRIC)本病為家族性常染色體隱性遺傳病。其特點為反復發作的瘙癢和黃疸。首次起病可發生在任何年齡,但多在20歲前發病。感染、抗生素及非笛體類藥物的應用等均可誘發此病。病程可持續數周至數月。該病的肝臟病理主要表現為膽汁淤積，肝臟組織結構一般正常，一般不會進展為肝硬化。此病系家族性肝內膽汁淤積基因1(FC7)突變所致。進行性家族性肝內膽汁淤積(progressivefamilialintrahepaticcholestasis,PFIC)此名稱用于三種表型相關的綜合征。嬰兒期為膽汁淤積,兒童期為末期肝病。與杜賓-約翰遜綜合征的選擇性膽紅素轉運缺陷不同,這些綜合征的高膽紅素血癥是由廣泛性膽汁分泌障礙引起的。五、黃疸的鑒別診斷(-)與假性黃疸鑒別假性黃疸見于過量進食含胡蘿卜素食物或服用某些藥物如米帕林、新霉素等，可引起皮膚發黃而鞏膜正常。老年人球結膜有微黃色脂肪蓄積,鞏膜黃染不均勻，此時皮膚不黃染。所有假性黃疸者，血清膽紅素濃度均正常。(-)病理性黃疸的鑒別診斷方法黃疸的鑒別診斷應結合病史、癥狀、體征、實驗室及其他輔助檢查結果，進行綜合分析和判斷(表15-3-2-1)，才能得到正確的診斷。表15-3-2-1黃疸的鑒別診斷鑒別點溶血性黃疸肝細胞性黃疸梗阻性黃疸結石癌腫年齡兒童、青年多見30歲前急性肝炎多見,30歲后肝硬化多見中年多見中老年多見性別無差別無明顯差別女性多見，尤其肥胖者男性多見病史特點家族史、類似發作史，急性發病有溶血因素可查肝炎接觸史、輸血史、損肝藥物史、酗酒史可有類似發作史（腹痛和/或黃疸）短期內消瘦，體力減退黃疽情況急性溶血或危象時可有深度黃疸,慢性少量溶血不一定都有黃疸輕重不一,急性肝炎時多短暫黃疸急起,多在腹痛后出現，歷時較短暫，可波動黃疸緩起，呈進行性加深瘙癢無多無，或淤膽時有可有常有腹痛急性大量溶血時有，可累及腰部肝區隱痛為主較劇，常呈絞痛持續性隱痛多見消化道癥狀無明顯多無早期不明顯肝臟情況可稍大，軟,無壓痛肝大，急性肝炎時質軟，明顯壓痛；慢性時質硬，壓痛不明顯多不腫大可腫大，壓痛不明顯脾臟情況腫大急性時短暫腫大,肝硬化時明顯腫大不腫大一般不腫大周圍血象貧血征，網織紅細胞增多急性肝炎可有白細胞偏低，肝硬化后期可有貧血、白細胞下降和血小板減少白細胞增加貧血征，白細胞可增加血清總膽紅素一般V85pjnol/L不定，一般<170p,mol/L可>170p,mol/L多〉170|jimol/L結合膽紅素<35%>35%>35%>35%尿色及尿中膽紅素尿色正常,尿中無膽紅素尿色加深，尿中膽紅素陽性尿色深，膽紅素呈波動性尿色深，尿中膽紅素陽性糞色及糞中尿膽原糞色深，糞中尿膽原增加糞色正常,糞中尿膽原多無改變減少，糞色變淺，呈波動性進行性減少,糞呈陶土色血清堿性磷酸酶正常多正常明顯上升，呈波動性明顯上升，呈進行性血清轉氨酶正常多明顯上升正常，可輕度上升可中度上升凝血酶原時間正常延長,維生素K不能糾正可延長，維生素K能糾正晚期延長，不能用維生素K糾正腎上腺皮質激素試驗無診斷價值急性肝炎的黃疸可明顯下降黃疸下降不明顯黃疸下降不明顯特殊診斷技術血液學檢查（血涂片、骨髓片及溶血試驗）肝功能試驗（血清酶學），必要時肝活檢B超、CT、ERCPB超、CT、ERCP病史從病史中可獲得患者高膽紅素血癥病因的很多線索，病史采集應包括如下信息：醫用藥物、草藥、膳食補充劑和其他如保健品等的使用史;飲酒史;肝炎危險因素(如旅游,可能的胃腸外暴露)；腹部手術(包括膽囊手術)史;遺傳性疾病史,包括肝病和溶血性疾病;HIV感染狀態；有毒物質暴露史及伴隨癥狀。癥狀與體征發熱、很快出現黃疸、右上腹痛、肝大并有觸痛提示為急性病。寒戰和高熱可能是膽管炎或細菌感染，而低熱和類似流感的癥狀通常提示為病毒性肝炎。疼痛放射到背部提示膽道或胰腺疾病;瘙癢，黃疸持續3~4周可能來自各種原因所致的梗阻性黃疸。惡病質、消瘦、肝掌、黃疣、男乳女性化及蜘蛛痣提示為慢性肝病。肝縮小、觸及結節并伴有脾大則為肝硬化,而腫塊或淋巴結腫大可能為惡性腫瘤。肝大可提示為脂肪肝、淤血、惡性腫瘤或其他浸潤性疾病。腹水可出現于肝硬化、惡性腫瘤和較重的急性肝炎時。觸診膽囊腫大常為惡性膽道梗阻。撲翼樣震顫和精神癥狀則為肝病晚期。實驗室檢查實驗室檢查可確定病史及體檢中存在的疑點。非結合型高膽紅素血癥：網織紅細胞數、乳酸脫氫酶(LDH)、結合珠蛋白量及外周血涂片檢查能提供溶血依據。如果確定是溶血，要進行免疫功能檢查、維生素Bi2缺乏、鉛中毒、地中海貧血、鐵粒幼紅細胞貧血的實驗檢查。如果不是溶血,大多數單純的非結合型高膽紅素血癥最后可能被診斷為Gilbert綜合征。結合型高膽紅素血癥:最初檢查首先要將膽汁淤積原因與肝細胞原因區別開來，包括測定轉氨酶、堿性磷酸酶、總蛋白及白蛋白。如果堿性磷酸酶正常，那么不大可能是膽汁淤積性。雖然谷草轉氨酶(AST)和谷丙轉氨酶(ALT)不是肝病的特異酶，但是大于300IU/ml在非肝膽病中是不常見的。急性黃疸型肝炎時,ALT,AST明顯增高，其他原因肝病時,ALT、AST也可升高。AST>ALT為乙醇損害。膽汁淤積性黃疸時，二酶多數正常,少數病例可有升高,但幅度較低。在重癥肝炎時,轉氨酶可升高，但往往隨著黃疸的加深，二酶活力反而下降，甚至正常,這就是所謂的“膽酶分離”現象，預后險惡。亮氨酸轉氨肽酶、5-核昔酸酶或丫-谷氨酰轉肽酶有助于區別堿性磷酸酶升高是由肝臟疾病引起還是骨源性的。血清學檢查可確定特征性肝臟疾病，例如抗線粒體抗體陽性多為原發性膽汁性肝硬化，肝炎血清標志物陽性多為病毒性肝炎,％-抗胰蛋白酶、鐵及血漿銅藍蛋白的測定結果可以判定是否為遺傳性肝病，甲胎蛋白過高多為惡性腫瘤，血沉、免疫球蛋白、抗核抗體和平滑肌抗體的測定結果可以判定是否為自身免疫性肝病。低蛋白血癥時球蛋白升高支持肝硬化診斷。膽汁淤積常伴有高膽固醇血癥。輔助檢查超聲檢查:是發現膽道梗阻的首選檢查方法,它的準確率為77%~94%。急性梗阻時要經過4小時至4天時間才能發現膽道擴張。部分或間斷梗阻可能不引起擴張。由于超聲很難看到膽管末端，所以不能準確地確定梗阻部位，而且20%-40%的膽總管結石患者膽道直徑正常。CT：超聲檢查不能明確診斷時，可以進行CT檢查,CT能夠較好地判斷是肝內還是肝外團塊性損害。在超聲和CT引導下可對團塊病變進行細針穿刺吸引。CT也可了解胰腺及其周圍情況。MRI：取代了大部分診斷性的ERCP,能清楚地顯示膽道系統，是一有用的非創傷性檢查。ERCP和PTC：肝穿刺膽管造影適用于有膽管擴張和懷疑