癲癇最新指南更新解讀首都醫科大學附屬北京天壇醫院李志梅標準化治療與綜合管理癲癇治療的歷史進步抗癲癇新藥在臨床越來越多的使用癲癇外科治療迷走神經刺激術生酮飲食KarceskiS,MorrellM,CarpenterD.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.癲癇治療的歷史進步

1937年1857年1857溴化物1912苯巴比妥類1974年1987年1938苯妥英鈉1938，撲米酮1960，乙琥胺1963，卡馬西平

……1974丙戊酸廣譜AED開創了新紀元第一種以作用機制為根底的AED不良反響較之前AED輕新型AEDs1989，唑尼沙胺1989，氨己烯酸1991，拉莫三嗪1993，加巴噴丁1993，非氨酯1994，司替戊醇1995，托吡酯1997，噻加賓1999，奧卡西平2000，左乙拉西坦……1.童曉欣,童萼塘.抗癲癇藥物的開展史與新型抗癲癇藥.醫藥導報.2007;26(2):111-115.2.LoscherW.CNSDrugs.2002;16(10):669-694.傳統AEDs與新型AEDs的療效差異1KwanP,BrodieMJ.NEnglMed.2000;342:314-3152Payakachatetal.JManagCarePharma2006;55-60.

0%10%20%30%40%50%60%70%80%1年內癲癇無發作的比例傳統AED(n=289)新型AED(n=134)單藥治療的癲癇患者1

P=NS67%69%傳統抗癲癇藥物如丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉仍舊是新診斷癲癇患者的首選單藥治療藥物2除非新藥在療效、成本效益和生活質量上能顯示出其優越性，否則他們仍將作為二線用藥2近10年的更新與開展？最新更新指南2021年ILAE指南更新國際抗癲癇聯盟國際抗癲癇聯盟(ILAE)是一個由40多個國家的抗癲癇協會組成的全球性抗癲癇機構ILAE每四年選舉一屆新的管理委員會來負責機構的工作。管理委員會負責組織世界各地的專家，就癲癇的分類、診斷、抗癲癇藥(AED)治療、癲癇的外科治療等問題開會討論。治療策略方面ILAE設有幾個分委會，其中包括制定治療指南的分委會。

ILAE證據級別證據級別分級標準I級代表性人群的前瞻性隨機對照研究及其meta分析，且符合以下六項標準：主要觀察指標為繼續治療或癲癇無發作治療療程大于48周雙盲設計優效性研究：優效性已說明；非劣效性研究或失敗的優效性研究：符合方案集中與一定樣本量對照組的療效相比，試驗組的療效降低不超過20%研究退出：癲癇突發時接受事先決定的治療，不強制退出恰當的統計學分析II級前瞻性隨機對照研究及其meta分析，符合以下六項標準：主要觀察指標為繼續治療或癲癇無發作治療療程24周到48周雙盲設計優效性研究：優效性已說明；非劣效性研究或失敗的優效性研究：符合方案集中與一定樣本量對照組的療效相比，試驗組的療效降低幅度為21%—30%研究退出：癲癇突發時接受事先決定的治療，不強制退出恰當的統計學分析Epilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE證據級別證據級別分級標準III級不符合I級和II級證據標準的隨機對照試驗，例如：開放性研究有強制退出標準的研究失敗的優效性研究，但符合方案集的數據未提供非劣效性研究或失敗的優效性研究：符合方案集中與一定樣本量對照組的療效相比，試驗組的療效降低幅度超過30%非劣效性研究對照組樣本量不足IV級非隨機前瞻性對照研究、非對照研究、病例報告、專家意見Epilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE主要推薦級別定義推薦級別分級標準結論A級超過1項I級的研究或meta分析或超過2項II級的研究或meta分析起始單藥治療有效B級1項II級的研究或meta分析起始單藥治療很可能有效C級超過2項III級的雙盲或開放性研究起始單藥治療可能有效D級1項III級的雙盲或開放性研究或超過1項IV級的臨床研究專家委員會報告、專家意見起始單藥治療有潛在療效Epilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2021癲癇治療分類推薦成人局部起源的癲癇兒童局部起源的癲癇老人局部起源的癲癇成人全身強直陣攣發作兒童全身強直陣攣發作兒童失神發作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇〔BECTS〕青少年肌陣攣癲癇〔JME〕成人全身強直陣攣發作4項RCT〔III級證據4項〕4項meta分析新證據匯總〔2006-2021〕

獲得新的I級或II級證據

獲得新的III級證據無VPA,CBZ,LEV,LTG,PHT,TPMEpilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074重要研究證據介紹

丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯

SANAD研究證據2007年一項含716名患者的大規模開放性研究比較了丙戊酸鈉、托吡酯和拉莫三嗪治療全身強直陣攣發作和未分類癲癇的療效。隨機抽樣時間到治療失敗時間丙戊酸鈉顯著優于托吡酯特發性全面性癲癇患者，丙戊酸鈉顯著優于拉莫三嗪和托吡酯GlauserTA,CnaanA,ShinnarS,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2021,362(9):790-799.成人全身強直陣攣發作推薦級別更新推薦級別ILAE2006ILAE2013A級無無B級無無C級VPA,CBZ,LTG,OXC,PB,PHT,TPMVPA,CBZ,LTG,OXC,PB,PHT,TPMD級——GBP,LEV,VGBEpilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2021癲癇治療分類推薦成人局部起源的癲癇兒童局部起源的癲癇老人局部起源的癲癇成人全身強直陣攣發作兒童全身強直陣攣發作兒童失神發作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇〔BECTS〕青少年肌陣攣癲癇〔JME〕兒童全身強直陣攣發作推薦級別更新推薦級別ILAE2006ILAE2013A級無無B級無無C級VPA,CBZ,PB,PHT,TPMVPA,CBZ,PB,PHT,TPMD級——OXC兒童全身強直陣攣發作2006-2021年間無新證據更新Epilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2021癲癇治療分類推薦成人局部起源的癲癇兒童局部起源的癲癇老人局部起源的癲癇成人全身強直陣攣發作兒童全身強直陣攣發作兒童失神發作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇〔BECTS〕青少年肌陣攣癲癇〔JME〕兒童失神發作2項RCT〔I級證據1項III級證據1項〕1項meta分析1項系統綜述新證據匯總〔2006-2021〕

獲得新的I級或II級證據

獲得新的III級證據VPA,ESM,LTGLEVEpilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074重要研究證據介紹

丙戊酸鈉、拉莫三嗪、乙琥胺2010年一項雙盲優效性研究在446例兒童失神發作患者中比較了丙戊酸鈉、乙琥胺和拉莫三嗪的療效。治療20周時治療成功率：丙戊酸鈉66%乙琥胺58%拉莫三嗪39%治療20周丙戊酸鈉顯著優于拉莫三嗪GlauserTA,CnaanA,ShinnarS,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2021,362(9):790-799.兒童失神發作推薦級別更新推薦級別ILAE2006ILAE2013A級無VPA,ESMB級無無C級ESM,LTG,VPALTGD級——無Epilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2021癲癇治療分類推薦成人局部起源的癲癇兒童局部起源的癲癇老人局部起源的癲癇成人全身強直陣攣發作兒童全身強直陣攣發作兒童失神發作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇〔BECTS〕青少年肌陣攣癲癇〔JME〕成人局部起源的癲癇6項RCT〔I級證據2項III級證據4項〕4項meta分析新證據匯總〔2006-2021〕

獲得新的I級或II級證據

獲得新的III級證據LEV,ZNSLTG,OXC,PHT,TPM,GBPEpilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074重要研究證據介紹I級證據2007年一項含579例患者的非劣效性研究比較了左乙拉西坦和卡馬西平控釋片單藥治療的療效，局部性起源癲癇亞組結果6周癲癇無發作率左乙拉西坦〔73.3%〕和卡馬西平〔72.5%〕相當I級證據2021年一項含583例未經治療的局部性起源癲癇患者的非劣效性研究比較了唑沙尼胺和卡馬西平控制片單藥治療療效，26周癲癇無發作率唑沙尼胺〔79.4%〕與卡馬西平〔83.7%〕相當

卡馬西平、左乙拉西坦、唑沙尼胺Epilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074成人局部起源癲癇推薦級別更新推薦級別ILAE2006ILAE2013A級CBZ,PHTCBZ,LEV,PHT,ZNSB級VPAVPAC級GBP,LTG,OXC,PB,TPM,VGBGBP,LTG,OXC,PB,TPM,VGBD級——CZP,PRMEpilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074Meta分析：抗癲癇藥物治療局部起源癲癇的療效與耐受性包含6346例患者共43項研究評估目前傳統抗癲癇藥物和新型抗癲癇藥物治療難治性局部性癲癇的療效和耐受性BodaliaPNetal.BrJClinPharmacol.

2021Nov;76(5):649-67抗癲癇藥物療效和耐受性綜合評價抗癲癇藥物療效和耐受性平衡方面，丙戊酸鈉、左乙拉西坦、加巴噴丁在所有抗癲癇藥物中最為突出BodaliaPNetal.BrJClinPharmacol.

2021Nov;76(5):649-67ILAE指南2021癲癇治療分類推薦成人局部起源的癲癇兒童局部起源的癲癇老人局部起源的癲癇成人全身強直陣攣發作兒童全身強直陣攣發作兒童失神發作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇〔BECTS〕青少年肌陣攣癲癇〔JME〕兒童局部起源的癲癇2項RCT〔III級證據2項〕4項meta分析新證據匯總〔2006-2021〕

獲得新的I級或II級證據

獲得新的III級證據無CBZ,VGB,ZNSEpilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074兒童局部起源癲癇推薦級別更新推薦級別ILAE2006ILAE2013A級OXCOXCB級無無C級CBZ,PB,PHT,TPM,VPACBZ,PB,PHT,TPM,VPA,VGBD級——CLB,CZP,LTG,ZNSEpilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2021癲癇治療分類推薦成人局部起源的癲癇兒童局部起源的癲癇老人局部起源的癲癇成人全身強直陣攣發作兒童全身強直陣攣發作兒童失神發作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇〔BECTS〕青少年肌陣攣癲癇〔JME〕老人局部起源癲癇推薦級別更新推薦級別ILAE2006ILAE2013A級GBP,LTGGBP,LTGB級無無C級CBZCBZD級——VPA,TPM2006-2021年間僅1項RCT更新〔證據等級III〕CBZ,LTG獲得新的證據Epilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2021癲癇治療分類推薦成人局部起源的癲癇兒童局部起源的癲癇老人局部起源的癲癇成人全身強直陣攣發作兒童全身強直陣攣發作兒童失神發作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇〔BECTS〕青少年肌陣攣癲癇〔JME〕BECTs推薦級別更新推薦級別ILAE2006ILAE2013A級無無B級無無C級VPA,CBZVPA,CBZD級——GBP,LEV,OXC2006-2021年間僅1項RCT更新〔證據等級III〕LEV,OXC獲得新的證據Epilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2021癲癇治療分類推薦成人局部起源的癲癇兒童局部起源的癲癇老人局部起源的癲癇成人全身強直陣攣發作兒童全身強直陣攣發作兒童失神發作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇〔BECTS〕青少年肌陣攣癲癇〔JME〕青少年肌陣攣癲癇推薦級別更新推薦級別ILAE2006ILAE2013A級無無B級無無C級無無D級——VPA,TPM2006-2021年間僅1項RCT更新〔證據等級III〕TPM,VPA獲得新的證據Epilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南更新總結ILAE指南嚴格按照循證醫學的原那么對臨床研究的結果進行評估，客觀公正，具有極強的治療指導價值丙戊酸鈉和乙琥胺成為兒童失神發作的A級推薦藥物左乙拉西坦、唑尼沙胺成為成人局部起源癲癇的A級推薦藥物老人局部起源癲癇、兒童全身強直陣攣發作、JME、BECTs沒有高質量的證據更新傳統藥物如丙戊酸鈉、卡馬西平在不同類型癲癇中的作用仍不可取代現有的臨床證據尚不能說明新型抗癲癇藥物的平安性、耐受性比傳統藥物更具優勢NICE2021指南-綜合治療與管理2021年NICE指南更新英國國家健康與臨床優化研究所1.8疾病管理1.9藥物治療1.12生酮飲食1.13迷走神經刺激1.11精神心理干預…………NICEclinicalguideline137NICE2021癲癇的診斷——人群定義兒童出生28天到11歲的癲癇患者青年12歲到17歲的癲癇患者成人18歲以上的癲癇患者老人65歲以上的癲癇患者NICEclinicalguideline137NICE2021藥物治療建議選擇藥物時需個體化選藥抗癲癇藥物的選擇應根據癲癇發作類型、癲癇綜合征類型、合并用藥、合并癥、患者的生活方式、患者及其家屬與看護者的意愿綜合考慮NICEclinicalguideline137NICE2021藥物治療建議Case113歲，女性主訴：發作性四肢抽搐，意識喪失2月，清醒時發作。2次。出生史〔-〕生長發育正常癲癇家族史〔-〕其他發作形式？〔追問病史〕晨起為著的上肢不自主抖動1年，否認失神。NICE2021藥物治療建議頭核磁〔-〕VEEGNICE2021藥物治療建議發作類型全面強直陣攣發作肌陣攣發作

綜合征類型青少年肌陣攣癲癇NICE2021藥物治療建議如何選用AEDs?

左乙拉西坦1500mg/dGTCS

拉莫三嗪200mg/dmyoclonic

丙戊酸鈉750mg/dseizurefreeNICE2021藥物治療建議應盡可能進行單藥治療，如果起始治療不成功，可先考慮更換另一種藥物繼續單藥治療

單藥治療換藥治療聯合治療NICE2021藥物治療建議假設因不良反響或癲癇繼續發作導致藥物治療失敗，添加藥物可逐步加至耐受劑量后先前藥物方可逐步減量注意嚴重不良反響的情況〔皮疹、血液系統異常等〕NICE2021藥物治療建議當單藥治療的嘗試無法控制癲癇發作時方可考慮聯合治療，假設聯合治療的嘗試未能帶來預期收益，應換回患者既往最易接受的治療方案NICE2021藥物治療建議因生物利用度和藥代動力學差異，同一藥物長期治療過程中不建議更換不同商家的藥物。癲癇類型一線用藥全身強直陣攣發作丙戊酸鈉拉莫三嗪、卡馬西平、奧卡西平強直或陣攣發作丙戊酸鈉失神發作丙戊酸鈉、乙琥胺拉莫三嗪肌陣攣發作丙戊酸鈉左乙拉西坦、托吡酯部分起源癲癇發作拉莫三嗪、卡馬西平丙戊酸鈉、奧卡西平、左乙拉西坦NICEclinicalguideline137NICE2021不同癲癇類型的治療推薦癲癇綜合征類型一線用藥BECTS卡馬西平、拉莫三嗪丙戊酸鈉、左乙拉西坦、奧卡西平早發型良性兒童枕葉癲癇卡馬西平、拉莫三嗪丙戊酸鈉、左乙拉西坦、奧卡西平晚發型枕葉癲癇卡馬西平、拉莫三嗪丙戊酸鈉、左乙拉西坦、奧卡西平特發性全面性癲癇丙戊酸鈉拉莫三嗪、托吡酯Dravet綜合征丙戊酸鈉、托吡酯Lennox–Gastaut綜合征丙戊酸鈉JME丙戊酸鈉拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦兒童失神發作等失神綜合征丙戊酸鈉、乙琥胺拉莫三嗪青少年失神發作等失神綜合征丙戊酸鈉乙琥胺、拉莫三嗪NICEclinicalguideline137NICE2021癲癇綜合征的治療推薦NICE2021精神心理學干預精神心理學干預可作為藥物治療的補充精神心理學干預包括放松療法、認知行為治療和生物反響治療癲癇患者接受了最正確的藥物治療仍缺乏以控制癲癇時可以聯合精神心理學干預精神心理學干預能夠提高局部患者的生活質量精神心理學干預可用于治療耐藥的兒童和青少年癲癇患者精神心理學干預作為輔助療法不能替代藥物治療，目前尚不能證明其能夠減少癲癇發作頻率NICEclinicalguideline137癲癇的精神共病高發病率：1/3患者存在精神共病抑郁焦慮其他精神障礙癲癇的精神共病-抑郁終身發生率：17%-43%臨床表現嚴重抑郁心理沮喪非特定性抑郁障礙亞綜合征抑郁發作遲滯性抑郁激越性抑郁癲癇的精神共病-抑郁危險因素多種抗癲癇藥物治療病程長局部性發作癲癇發作頻繁醫源性對精神不利的AEDs既往精神病史者停用穩定情緒的AEDs抗抑郁治療中加用肝酶誘導作用的AEDs(PB、CBZ、大劑量TPM、OTC)

癲癇的精神共病-抑郁機制

結構異常：海馬、杏仁核、額葉萎縮

神經遞質異常：5羥色胺水平下降癲癇的精神共病-抑郁診斷：臨床+量表預防易感者盡量防止應用對精神有不利影響的AEDs

作用于GABA的AEDs〔苯巴比妥、苯二氮卓類、噻加賓、氨己烯酸、加巴噴丁〕苯巴比妥、苯二氮卓類劑量相關性

抑制5羥色胺分泌作用以及其他引起抑郁的AEDs(托吡酯、唑尼沙胺、左乙拉西坦)癲癇的精神共病-抑郁

停用有情緒穩定作用的AEDs，應監測精神狀態

丙戊酸、卡馬西平、奧卡希平、拉莫三嗪

應用酶誘導作用的AEDs，調整APDs劑量

癲癇外科術前評估患者精神心理狀態

癲癇的精神共病-抑郁治療

抗抑郁藥物

認知行為治