1.2.文獻報告約占哮喘患者的5%左右雖然所占比例不高，但急診就醫頻率和住院頻率分別為輕中度哮喘的15倍和20倍導致哮喘治療費用增高的重要原因之一提高難治性哮喘的診治水平對改善哮喘的整體控制水平和預后，降低醫療本錢有著重要的意義3.采用包括吸入激素和長效2沖動劑兩種或更多種的控制藥物標準治療至少6個月仍不能到達良好控制的哮喘中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組。難治性哮喘的診斷與處理專家共識.中華結核和呼吸雜志，2021,8(33):572-5774.難治性哮喘(difficult-to-treatasthma、difficult／therapy-resistantasthma、difficultasthma、refractoryasthma〕難控制性哮喘〔difficulttocontrolasthma〕激素抵抗或激素依賴性哮喘〔steroid-resistantasthmaordependentasthma〕脆性哮喘〔brittleasthma〕致死性哮喘〔nearfatalasthma〕反映出對難治性哮喘的認識和定義還不統一可以看出難治性哮喘雖有“難治〞的共同特征，但也有不同的臨床表現類型5.激素依賴性/抵抗性哮喘脆性哮喘致死性哮喘6.往往存在持續性的氣流受限，氣流受限的可逆性差，而且對激素治療反響差，需要長期依賴大劑量吸入激素，甚至是口服激素實際上，真正對激素治療完全無反響的哮喘極為罕見過去認為的激素抵抗性哮喘多數經加大激素劑量和延長治療時間仍然有治療反響多數所謂“激素抵抗哮喘〞只是相對性的激素治療“抵抗〞。而后者又被稱為“激素依賴性哮喘〞7.I型：盡管大劑量吸入激素治療，峰值呼氣流速〔PEF〕仍然呈大幅度的波動和反復哮喘發作II型：在哮喘控制良好的情況下，突然發生致死性的哮喘發作8.這類患者盡管在使用“適當〞的治療方法，但仍會發生致命或瀕死的哮喘發作。發作時常伴有高碳酸血癥和需要使用機械通氣治療9.炎癥機制氣道重塑遺傳因素糖皮質激素反響性10.存在明顯異質性，具有不同的氣道炎癥表型嗜酸性粒細胞型中性粒細胞型少炎癥細胞型〔Pauci-inflammatoryphenotype〕

11.即使在使用較大劑量全身性糖皮質激素治療情況下，仍可見明顯的以嗜酸性粒細胞為主的氣道炎癥對激素治療不敏感的嗜酸性粒細胞炎癥可能與：嗜酸粒細胞調亡功能缺陷大量前炎癥介質干擾了糖皮質激素抗炎作用也有學者認為與糖皮質激素治療缺乏有關12.表現為以中性粒細胞浸潤為主的氣道炎癥氣道中浸潤的中性粒細胞處于活化狀態，同時伴有MMP-9和TGF-β表達的增加，加重氣道重塑13.

不存在明顯的氣道炎癥，而以氣道平滑肌的異常增生為主要特征，其發生機制尚不清楚14.氣道重塑的發生與持續存在的氣道炎癥和氣道上皮的慢性損傷有關，伴隨著一系列生長因子的釋放，包括上皮下基底膜和平滑肌層增厚、膠原基質沉積增加，從而導致氣道壁增厚難治性哮喘患者的氣道上皮中杯狀細胞比例增加，氣道黏液分泌增加，小中氣道中形成黏液栓，也可導致氣流受限不完全可逆15.推測難治性哮喘也可能存在遺傳易感性，許多哮喘遺傳因素也是難治性哮喘的重要危險因素之一多認為與受體基因突變及多態性有關16.

原發性激素抵抗型哮喘為遺傳因素所致，可能與糖皮質激素受體基因或調控糖皮質激素受體功能基因的突變有關繼發性激素抵抗型哮喘可能與細胞因子、抗原、感染及炎癥反響有關17.繼發型激素抵抗型哮喘患者:糖皮質激素受體存在可逆性缺陷，受體數目正常或增加，受體結合配體與DNA親合力降低原發型激素抵抗型哮喘患者:不存在糖皮質激素受體可逆性缺陷，受體數目是減少的，但受體結合配體與DNA親合力正常在全身應用高劑量的糖皮質激素時繼發型激素抵抗型哮喘：常出現庫欣樣反響，并且上午血漿皮質醇水平降低原發型激素抵抗型哮喘：那么不出現庫欣樣反響，其上午血漿皮質醇水平正常18.診斷標準鑒別診斷臨床評估程序19.符合我國哮喘防治指南中哮喘的診斷標準排除患者治療依從性不良，并排除誘發加重或使哮喘難以控制的因素按照我國哮喘防治指南，采用第4級治療方案即兩種或以上控制性藥物標準治療和管理6個月以上尚不能到達理想控制符合以上3條標準的患者，可診斷為難治性哮喘中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組。難治性哮喘的診斷與處理專家共識.中華結核和呼吸雜志，2021,8(33):572-57720.如變應性支氣管肺曲菌病〔ABPA〕、變應性肉芽腫性血管炎〔CSS〕，哮喘僅是其系統性疾病的一個局部，對這局部患者吸入激素難以奏效，需要全身激素治療臨床病癥類似哮喘的疾病如慢性阻塞性肺病〔COPD〕、支氣管擴張癥、慢性心功能不全、肺血栓栓塞癥、囊性纖維化、聲帶功能障礙、α1抗胰蛋白酶缺乏癥、復發性多軟骨炎、氣管異物和腫瘤等和睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥等，臨床上均可出現難以控制的氣急或喘息，應仔細鑒別21.〔1〕判斷是否存在可逆性氣流受限及其嚴重程度；〔2〕判斷藥物治療是否充分，用藥的依從性和吸入技術的掌握情況；〔3〕判斷是否存在未去除的誘發哮喘加重的危險因素；〔4〕與具有咳嗽、呼吸困難和喘息等病癥的疾病鑒別診斷；〔5〕進行相關檢查判斷是否存在相關或使哮喘加重的合并疾病；〔6〕反復評估患者的控制水平和對治療的反響。22.23.患者教育與管理防止環境刺激心理治療藥物治療24.提高治療依從性掌握各種吸入裝置的使用方法準確評估和監測哮喘病情25.有效防止變應原減少或防止大氣中有害刺激因子戒煙26.一般心理療法認知重建疏導療法家庭心理治療藥物療法抗抑郁和焦慮藥物27.糖皮質激素短效β2受體沖動劑長效β2受體沖動劑茶堿類藥物白三烯調節劑抗IgE單克隆抗體免疫抑制劑、抗代謝藥和可節減激素的藥物28.難治性哮喘患者往往需要同時給予大劑量ICS和口服激素治療29.常用ICS的大劑量是指每日吸入：二丙酸倍氯米松1000μg～2000μg布地奈德800μg～1600μg丙酸氟替卡松500μg～1000μg對于激素依賴性哮喘患者，吸入大劑量激素可減少口服激素維持劑量，從而減少全身激素的副作用30.需要給予口服激素的情況包括：慢性未控制和急性加重的哮喘患者，應先給予較大劑量的潑尼松〔龍〕口服控制病癥，再逐漸減少劑量，用最低劑量維持治療；雖給予大劑量ICS維持治療，仍有頻繁間歇哮喘發作，經常需要短時間口服激素治療者；平時需要口服維持劑量的激素，哮喘加重時需要較大劑量的口服激素者31.常用口服激素及推薦初始劑量：潑尼松〔龍〕片每日30～40mg甲基潑尼松龍片每日24～32mg原那么：對于激素依賴性哮喘患者應確定最低維持劑量，長期口服治療32.吸入短效β受體沖動劑〔SABA〕可以迅速緩解哮喘病癥對SABA的需要量是評定哮喘嚴重程度的指標之一應當防止過多使用SABA，例如沙丁胺醇氣霧劑每日不應超過10～12噴對于需要較大劑量SABA的哮喘患者，提示氣道炎癥未能有效控制，應根據最新版本指南將每日的控制藥物治療升級在特殊情況下，對于II型脆性哮喘患者需要通過預先裝好藥的注射器自我注射腎上腺素33.LABA和大劑量ICS的聯合治療應用于難治性哮喘是必要的不可長期單獨應用LABA，否那么不僅不能有效抑制氣道炎癥，還可能增加哮喘的死亡率34.茶堿既有舒張支氣管的作用，也有抗炎和免疫調節作用對于中～重度哮喘患者，聯合應用緩釋茶堿和中等劑量的ICS與給予大劑量ICS組比較，哮喘控制水平相似或更好對于已經給予大劑量ICS和口服激素的難治性哮喘，加用茶堿是有益的35.加用白三烯調節劑對于已經吸入激素〔無論口服激素與否〕的支氣管哮喘患者，有改善肺功能和減少SABA需要量的效果聯合應用白三烯調節劑和ICS對于已經給予大劑量ICS或口服激素治療無效的難治性哮喘是必要的36.抗IgE單克隆抗體具有阻斷游離IgE與IgE效應細胞〔肥大細胞、嗜堿性粒細胞〕外表受體結合的作用使用方法:為每2-4周皮下注射1次，至少3-6個月對于血清IgE明顯增加的重度哮喘患者，治療后可以顯著地改善哮喘病癥，減少激素用量，減少哮喘急性加重和住院率2006年起GINA推薦將本品作為治療難治性哮喘的治療方法之一37.甲氨蝶呤、環孢素A可以顯著減少口服激素依賴性哮喘患者口服激素的劑量。應在專科醫生指導下使用其他藥物包括：靜