grice方法中的證據(jù)質(zhì)量評(píng)估

1本文的結(jié)構(gòu)設(shè)置:降低證據(jù)質(zhì)量級(jí)別在本系列文章中，我們介紹了fra技術(shù)的質(zhì)量評(píng)估和推薦強(qiáng)度分類(lèi)系統(tǒng)。前三篇文章探討了構(gòu)建問(wèn)題和引入GRADE方法來(lái)劃分證據(jù)等級(jí)的過(guò)程,作為該系列的第四篇,本文討論降低證據(jù)質(zhì)量級(jí)別的五類(lèi)原因之一:研究的局限性(偏倚風(fēng)險(xiǎn))。2設(shè)計(jì)或?qū)嵤┥洗嬖谌毕萑绻S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)和觀(guān)察性研究在設(shè)計(jì)或?qū)嵤┥洗嬖谌毕?則可引起誤導(dǎo)性結(jié)果的額外風(fēng)險(xiǎn)(其他出版物稱(chēng)為“有效性”或“內(nèi)部有效性”問(wèn)題),即研究的局限性或偏倚風(fēng)險(xiǎn)。3結(jié)果的主客觀(guān)質(zhì)量常影響RCT研究局限性的有關(guān)問(wèn)題,讀者可參考許多權(quán)威論述(見(jiàn)表1)。其中兩點(diǎn)與GRADE構(gòu)想很相符,包括關(guān)注結(jié)果的特異性(如對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)注不是單個(gè)研究,而是單個(gè)結(jié)果,且單個(gè)試驗(yàn)或一系列試驗(yàn)的不同結(jié)果間質(zhì)量可能存在差異)。我們尤其強(qiáng)調(diào)表1中的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn):第一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)即因獲益而早期終止試驗(yàn),最近才認(rèn)識(shí)到該標(biāo)準(zhǔn)的重要性。第二個(gè)標(biāo)準(zhǔn)即選擇性報(bào)告結(jié)果,近來(lái)也有證據(jù)顯示。而且,如何定位選擇性報(bào)告結(jié)果屬于哪類(lèi)偏倚令人困惑。有學(xué)者可能直覺(jué)地認(rèn)為應(yīng)將其歸為發(fā)表偏倚,而不是單個(gè)研究?jī)?nèi)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題。最后,我們強(qiáng)調(diào)失訪(fǎng),因其常被誤解。但此前我們注意到另一個(gè)問(wèn)題。近來(lái)的證據(jù)表明,與未實(shí)施盲法和未進(jìn)行分配隱藏有關(guān)的偏倚在主觀(guān)結(jié)果的試驗(yàn)中可能更大。系統(tǒng)評(píng)價(jià)員和指南制定者在因偏倚風(fēng)險(xiǎn)而作出降低證據(jù)質(zhì)量的決策時(shí)應(yīng)考慮此證據(jù)。4未早期終止試驗(yàn)理論考慮、模擬和經(jīng)驗(yàn)證據(jù)均表明因獲益而早期終止試驗(yàn)會(huì)高估療效。最近的經(jīng)驗(yàn)證據(jù)表明,現(xiàn)實(shí)中通常的終止規(guī)則沒(méi)有減少偏倚,尤其是少于500個(gè)事件的早期終止試驗(yàn),且早期終止試驗(yàn)與真實(shí)情況的最佳估計(jì)(未早期終止的試驗(yàn))的平均相對(duì)危險(xiǎn)比是0.71。多數(shù)情況下,在因獲益而早期終止的試驗(yàn)中,高估療效的罪魁禍?zhǔn)资菣C(jī)遇,因而將早期終止作為偏倚來(lái)源之一有問(wèn)題。但只要有早期終止的試驗(yàn),尤其當(dāng)其在Meta分析中占重要權(quán)重時(shí),系統(tǒng)評(píng)價(jià)員和指南制定者應(yīng)警惕明顯高估療效的可能。系統(tǒng)評(píng)價(jià)應(yīng)對(duì)納入和排除因獲益而早期終止研究的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析,如果估計(jì)值明顯有別,那些未納入早期終止試驗(yàn)的估計(jì)應(yīng)被認(rèn)為更可信。當(dāng)證據(jù)主要或只來(lái)源于因獲益而早期終止的試驗(yàn)時(shí),作者應(yīng)推斷,少于500個(gè)事件的試驗(yàn)中存在實(shí)質(zhì)性的高估療效的可能,少于200個(gè)事件的試驗(yàn)中則存在很大的高估療效的可能。5結(jié)果的有效性當(dāng)作者或研究資助者在試驗(yàn)中選擇性地報(bào)告陽(yáng)性結(jié)果與分析時(shí),評(píng)論者稱(chēng)之為“選擇性報(bào)告結(jié)果”。最近的證據(jù)表明,選擇性報(bào)告結(jié)果的普遍存在,使干預(yù)效果常被高估。如睪酮對(duì)低激素水平男性勃起滿(mǎn)意度效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)共檢出4個(gè)合格試驗(yàn),最大一項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果僅報(bào)告“無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異”,因此無(wú)法納入Meta分析。來(lái)自于3個(gè)較小試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明療效明顯[1.3SD*,95%CI(0.2,2.3)]。然而在該系統(tǒng)評(píng)價(jià)的作者最終獲得最大那項(xiàng)試驗(yàn)的完整數(shù)據(jù),并將其不太樂(lè)觀(guān)的結(jié)果加入到Meta分析中后,Meta分析結(jié)果的效應(yīng)尺度更小了且不再具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0.8SD**,95%CI(–0.05,1.63)]。Cochrane手冊(cè)建議,表明不存在選擇性報(bào)告的明確證據(jù)需要獲得研究開(kāi)始前制定的計(jì)劃書(shū)。下述情況則存在選擇性報(bào)告:作者們承認(rèn)他們未能報(bào)告預(yù)先指定的結(jié)果,或不完整地報(bào)告結(jié)果從而無(wú)法將其納入Meta分析。如果研究報(bào)告未能納入人們希望在該研究中看到的關(guān)鍵結(jié)果或報(bào)告的是合成的結(jié)果而不是各組成部分的結(jié)果,則應(yīng)懷疑有報(bào)告偏倚的存在。注意,在對(duì)證據(jù)群進(jìn)行質(zhì)量分級(jí)的GRADE構(gòu)架中,懷疑有若干納入研究存在發(fā)表偏倚可導(dǎo)致降低證據(jù)群的質(zhì)量。如上述睪酮研究的例子,若作者沒(méi)有獲得缺失數(shù)據(jù),他們?cè)緫?yīng)考慮降低證據(jù)群的質(zhì)量級(jí)別,因大型研究中存在可疑的選擇性報(bào)告。6干預(yù)組和對(duì)照組事件發(fā)生可能性的概念歷史上,方法學(xué)家們有時(shí)建議一個(gè)武斷的閾值作為可接受的失訪(fǎng)率(如小于20%)。但特定失訪(fǎng)率的意義變化很大,且取決于失訪(fǎng)與事件發(fā)生數(shù)的關(guān)系。如若干預(yù)組和對(duì)照組的事件發(fā)生率分別為20%和40%,則兩組均有5%的失訪(fǎng)對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)幾乎不存在任何威脅。但若干預(yù)組和對(duì)照組的事件發(fā)生率分別為2%和4%,對(duì)5%失訪(fǎng)率的關(guān)注則要大得多。用一般規(guī)則來(lái)表述,與干預(yù)組和對(duì)照組的事件發(fā)生率相比,失訪(fǎng)比例越高,且干預(yù)組和對(duì)照組的差異越大,則偏倚風(fēng)險(xiǎn)越大。但即使失訪(fǎng)率相對(duì)較高,也只有當(dāng)失訪(fǎng)數(shù)在兩組間不平衡或兩組間失訪(fǎng)與事件發(fā)生可能性的關(guān)系不同時(shí),才可能存在偏倚的影響。遺憾的是,我們無(wú)從知道失訪(fǎng)與事件發(fā)生可能性的關(guān)系在干預(yù)組和對(duì)照組間是否不同,因此,與事件發(fā)生數(shù)有關(guān)的大量失訪(fǎng)常引起嚴(yán)重偏倚風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題。對(duì)該問(wèn)題,連續(xù)性結(jié)果與分類(lèi)結(jié)果在概念上是一致的:失訪(fǎng)是否引起以下情況——對(duì)干預(yù)組與對(duì)照組失訪(fǎng)者中結(jié)果差異的合理設(shè)想會(huì)對(duì)總的結(jié)果產(chǎn)生重要影響?當(dāng)結(jié)果是二分類(lèi)變量時(shí),我們可以去檢驗(yàn)有關(guān)失訪(fǎng)者中事件發(fā)生率的各種假設(shè);當(dāng)數(shù)據(jù)是連續(xù)性的時(shí)候,我們也可以進(jìn)行這樣的敏感性分析,只是統(tǒng)計(jì)學(xué)模型的構(gòu)建更具挑戰(zhàn)性。7觀(guān)察性研究評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)非隨機(jī)研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估工具的系統(tǒng)評(píng)價(jià)已有200多個(gè)清單和工具。表2總結(jié)了體現(xiàn)這些清單內(nèi)容的觀(guān)察性研究的重要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。與觀(guān)察性研究局限性評(píng)價(jià)相關(guān)的判斷通常很復(fù)雜,這里,我們提出評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)時(shí)出現(xiàn)的兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題:7.1病例系列的設(shè)定理想情況下,觀(guān)察性研究將選擇同期對(duì)照,并盡可能使該對(duì)照組與干預(yù)組的不同之處僅在于不決定使用干預(yù)措施(通常是由病人或臨床醫(yī)生來(lái)作出這種決策)。研究者將用完全相同的方法登記和觀(guān)察干預(yù)組和對(duì)照組病人,即采用所謂“內(nèi)部對(duì)照”的原型設(shè)計(jì)。另一種方法是只研究接受干預(yù)的病人,即我們所說(shuō)的“病例系列”的設(shè)計(jì)(也有人稱(chēng)為“單組隊(duì)列”)。欲推斷干預(yù)效果,病例系列仍必須參照對(duì)照組的結(jié)果。但許多病例系列中對(duì)照組結(jié)果的來(lái)源是隱性或不明確的。這樣的含糊不清會(huì)嚴(yán)重影響干預(yù)組和對(duì)照組的預(yù)后相似性,且常會(huì)使證據(jù)質(zhì)量從低降到極低級(jí)別。如在考慮低分子量肝素和未分離的肝素對(duì)孕婦的相對(duì)效應(yīng)時(shí),我們找到了孕婦使用前一個(gè)藥物后出血發(fā)生率的系統(tǒng)評(píng)價(jià),但對(duì)后者沒(méi)有直接比較。因此,病例系列通常產(chǎn)生極低質(zhì)量的證據(jù),但也有例外。考慮這樣一個(gè)問(wèn)題:比較常規(guī)結(jié)腸鏡檢查與無(wú)篩查對(duì)結(jié)腸癌與鏡檢相關(guān)穿孔率的影響。此處,接受過(guò)結(jié)腸鏡檢查并有代表性的大量病人的病例系列就能提供高質(zhì)量證據(jù)。當(dāng)對(duì)照組發(fā)生率接近零時(shí),代表性病人的病例系列(也有人稱(chēng)為隊(duì)列研究)可以提供某干預(yù)相關(guān)不良反應(yīng)的高質(zhì)量證據(jù)。不能把這些與單個(gè)病例報(bào)告混為一談,后者報(bào)道暴露與罕見(jiàn)不良效應(yīng)(如,已報(bào)告的與疫苗使用相關(guān)者)的關(guān)聯(lián)。7.2未測(cè)量現(xiàn)存的重要預(yù)后因素觀(guān)察性研究因暴露與非暴露人群的預(yù)后差異而存在偏倚風(fēng)險(xiǎn),當(dāng)兩組來(lái)自同一時(shí)間、地點(diǎn)和人群時(shí),偏倚風(fēng)險(xiǎn)減少。但所有觀(guān)察性研究的有效性均受到預(yù)后不平衡的威脅。若已有研究未測(cè)量已知的重要預(yù)后因素,或測(cè)量得很糟,或未能在分析(通過(guò)匹配或統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)整)中把這些因素考慮進(jìn)去,系統(tǒng)評(píng)價(jià)員和指南制定者應(yīng)考慮將該證據(jù)質(zhì)量從低降到極低級(jí)別。如一個(gè)使用大型管理數(shù)據(jù)庫(kù)的隊(duì)列研究表明,相對(duì)于二甲雙胍,使用磺脲類(lèi)藥物或胰島素的糖尿病患者與癌癥相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。研究者因缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)而不能對(duì)包括吸煙、癌癥家族史、職業(yè)暴露、飲食史及污染暴露等主要預(yù)后變量進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。因此,該研究及其他類(lèi)似不能對(duì)主要預(yù)后變量進(jìn)行調(diào)整的研究只能為降血糖藥與癌癥死亡的因果關(guān)系提供極低質(zhì)量的證據(jù)。8偏倚風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)差異與其他大量方法一樣,GRADE方法評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)有兩個(gè)基本的局限性。首先,支持這一標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)驗(yàn)證據(jù)有限——欲展示符合與不符合特定標(biāo)準(zhǔn)研究的系統(tǒng)差異這樣的嘗試得到了不一致的結(jié)果。其次,標(biāo)準(zhǔn)的相對(duì)權(quán)重尚不確定。GRADE方法不如其它方法全面,相對(duì)于完整性,它更強(qiáng)調(diào)簡(jiǎn)易與簡(jiǎn)約。GRADE方法沒(méi)有對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)給出一個(gè)量化的等級(jí)評(píng)定。盡管量化評(píng)估有其優(yōu)點(diǎn),我們和Cochrane協(xié)作網(wǎng)的方法學(xué)家們一樣,不愿給出偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,因?yàn)檫@種評(píng)分的本性必須對(duì)與單個(gè)條目有關(guān)的偏倚的相對(duì)程度提出有問(wèn)題的假設(shè),同時(shí)該評(píng)分未能考慮各條目所處的上下文關(guān)系。9運(yùn)動(dòng)時(shí)機(jī)與死亡率不同來(lái)源偏倚的重要性在不同結(jié)果間可能存在差異。因此,在某單個(gè)研究中,某結(jié)果的證據(jù)質(zhì)量可能高于另一結(jié)果。如類(lèi)固醇治療急性脊髓損傷的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不僅評(píng)估了全因死亡率,還基于詳細(xì)的體格檢查評(píng)估了運(yùn)動(dòng)機(jī)能。對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者設(shè)盲與死亡率沒(méi)有太大關(guān)系,但對(duì)運(yùn)動(dòng)機(jī)能評(píng)估卻至關(guān)重要。因此,此例中,若指南委員會(huì)所依據(jù)的原始研究未對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者設(shè)盲,委員會(huì)可能會(huì)將全因死亡率的證據(jù)分類(lèi)為無(wú)嚴(yán)重研究局限性,而把運(yùn)動(dòng)機(jī)能相關(guān)證據(jù)的級(jí)別降低一個(gè)水平,基于其嚴(yán)重的研究局限性。10證據(jù)群的質(zhì)量探討某特定結(jié)果的每一研究其偏倚風(fēng)險(xiǎn)均存在一定程度的差異。系統(tǒng)評(píng)價(jià)員和指南制定者必須作出一個(gè)總體判斷,考慮到所有證據(jù),某一結(jié)果的證據(jù)質(zhì)量是否確保了基于研究局限性而降低質(zhì)量級(jí)別的合理性。表3顯示了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究局限性的GRADE方法構(gòu)架。其中第二列顯示的是應(yīng)用于單個(gè)研究的方法,其余各列涉及總體證據(jù)。大部分或所有關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)都符合且不符合的部分無(wú)關(guān)緊要時(shí),單個(gè)試驗(yàn)達(dá)到低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)關(guān)鍵指標(biāo)不符合的研究而言——即有一個(gè)不符合的指標(biāo)對(duì)點(diǎn)估計(jì)值(系統(tǒng)評(píng)價(jià)中)或決策(指南中)非常重要時(shí)——這些研究提供的證據(jù)質(zhì)量有限。當(dāng)一個(gè)或多個(gè)重要局限大幅降低了點(diǎn)估計(jì)值的可信度時(shí),證據(jù)群只能為治療效應(yīng)量的推斷提供有限的支持。如表3所示,當(dāng)證據(jù)群的大多數(shù)研究達(dá)到了偏倚最小化標(biāo)準(zhǔn)后,高質(zhì)量證據(jù)才可及。如22個(gè)關(guān)于β受體阻滯劑對(duì)心力衰竭患者病死率影響試驗(yàn)中的大多數(shù),可能或肯定采用了分配隱藏,至少對(duì)一些關(guān)鍵組別的全部參與者實(shí)施了盲法,且對(duì)隨機(jī)后患者的隨訪(fǎng)工作幾近完整。當(dāng)最好的證據(jù)來(lái)源于中等質(zhì)量的單個(gè)研究時(shí),GRADE認(rèn)為該證據(jù)群為中等質(zhì)量。如我們不能確信,治療惡性瘧疾時(shí)阿莫地喹與周效磺胺-乙胺嘧啶聯(lián)用比周效磺胺-乙胺嘧啶單用更能減少治療失敗,因?yàn)橹苄Щ前?乙胺嘧啶的表觀(guān)優(yōu)勢(shì)對(duì)3個(gè)研究中的2個(gè)研究失訪(fǎng)者事件發(fā)生率的假設(shè)很敏感。外科手術(shù)與保守治療在腰椎間盤(pán)突出患者管理中的應(yīng)用為我們提供了因隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中偏倚風(fēng)險(xiǎn)而導(dǎo)致其評(píng)級(jí)下降兩級(jí)的實(shí)例。我們不能確定一年或更久以后開(kāi)放式椎間盤(pán)切除術(shù)對(duì)緩解癥狀的益處,因?yàn)殚_(kāi)放式椎間盤(pán)切除術(shù)與保守治療比較的一個(gè)試驗(yàn)存在很?chē)?yán)重的局限性,該試驗(yàn)兩組中均無(wú)大量早期的病例交叉。該試驗(yàn)存在的局限性包括:分配隱藏不充分及由有潛在偏倚可能的評(píng)估者(外科醫(yī)生)使用未經(jīng)驗(yàn)證的評(píng)價(jià)工具(見(jiàn)表4)進(jìn)行非盲法評(píng)估。11系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性評(píng)價(jià)某一結(jié)局指標(biāo)的總體證據(jù)質(zhì)量時(shí),系統(tǒng)評(píng)價(jià)員和指南制定者必須考慮和總結(jié)來(lái)自多個(gè)研究的所有證據(jù)的研究局限性。對(duì)指南制定者,使用現(xiàn)有的系統(tǒng)評(píng)價(jià)可能是解決這一問(wèn)題最有效率的方法。遺憾的是,系統(tǒng)評(píng)價(jià)一般不會(huì)涉及所有重要結(jié)局指標(biāo),通常側(cè)重于獲益而忽略危害。如某人需要分別尋找單獨(dú)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)來(lái)評(píng)價(jià)β-阻滯劑對(duì)病死率和生活質(zhì)量的影響。沒(méi)有系統(tǒng)評(píng)價(jià)涉及β-阻滯劑對(duì)心力衰竭患者的毒性。系統(tǒng)評(píng)價(jià)員按研究對(duì)所有結(jié)局指標(biāo)而非針對(duì)單個(gè)結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)的習(xí)慣做法進(jìn)一步限制了現(xiàn)有系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)指南制定者的有用性。當(dāng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)員用概括性指標(biāo)來(lái)整合不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(如分配隱藏、盲法、失訪(fǎng))以提供單獨(dú)評(píng)分時(shí),該方法的問(wèn)題更多。這些指標(biāo)常存在局限性,因?yàn)樗麄儌?cè)重于研究報(bào)告的質(zhì)量而非研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施。此外,這些指標(biāo)常不可靠,且其與結(jié)局指標(biāo)的關(guān)系沒(méi)有單個(gè)質(zhì)量要素與結(jié)局指標(biāo)的關(guān)系大。這些問(wèn)題的產(chǎn)生,至少部分因?yàn)橛?jì)算總評(píng)分不可避免地牽涉到給不同標(biāo)準(zhǔn)條目賦以武斷的權(quán)重。最后,涉及研究局限性單個(gè)要素的系統(tǒng)評(píng)價(jià)常不夠全面,未能使評(píng)估研究局限性所需的評(píng)判透明化。這些評(píng)判常具有挑戰(zhàn)性,至少部分因?yàn)閳?bào)告不完整:僅僅由于未報(bào)告防止偏倚并不意味著其被忽略。因此,盡管系統(tǒng)評(píng)價(jià)在查找相關(guān)原始研究時(shí)極其有用,若指南委員會(huì)成員或其代表希望確保對(duì)所有相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的研究局限性作出準(zhǔn)確評(píng)級(jí),則通常必須評(píng)價(jià)單個(gè)研究。隨著系統(tǒng)評(píng)價(jià)員越來(lái)越多地采用GRADE方法(尤其是Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員這樣做,并將其與Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具結(jié)合使用),這種情況將會(huì)改善。12質(zhì)量等級(jí)合理性的驗(yàn)證將單個(gè)RCT定為高質(zhì)量證據(jù),很多人覺(jué)得欠妥。鑒于在許多例子中,最初的陽(yáng)性報(bào)告沒(méi)有得到隨后調(diào)查研究的支持,這種不安是合理的。另一方面,僅有單個(gè)研究時(shí)自動(dòng)降低質(zhì)量等級(jí)則是不合理的。單個(gè)大樣本、嚴(yán)格設(shè)計(jì)與實(shí)施的多中心RCT可提供高質(zhì)量證據(jù)。當(dāng)解決某特定問(wèn)題只有一個(gè)RCT時(shí),GRADE建議尤其要仔細(xì)審查所有相關(guān)問(wèn)題(偏倚風(fēng)險(xiǎn)、精確度、直接性及發(fā)表偏倚)。13質(zhì)量等級(jí)降低的原則將針對(duì)每一單個(gè)研究的6條偏倚風(fēng)險(xiǎn)條目轉(zhuǎn)變到因偏倚風(fēng)險(xiǎn)而降低一組涉及某特定結(jié)果研究的證據(jù)質(zhì)量等級(jí)面臨諸多挑戰(zhàn)。我們建議遵從如下原則:第一,決定總體證據(jù)質(zhì)量時(shí),不能取所有研究的平均水平(如若一些研究無(wú)嚴(yán)重局限性,一些有嚴(yán)重局限性,另一些有極嚴(yán)重局限性時(shí),不能因嚴(yán)重局限性的平均水平而自動(dòng)將質(zhì)量等級(jí)降低一級(jí))。而應(yīng)明智地考慮各研究的貢獻(xiàn),并按一般性指導(dǎo)原則,側(cè)重于高質(zhì)量研究(后面會(huì)解釋),這樣做才是合理的。第二,這一明智考慮需評(píng)估每個(gè)試驗(yàn)對(duì)估計(jì)效應(yīng)尺度的貢獻(xiàn)程度。這一貢獻(xiàn)通常反映了樣本含量大小和結(jié)局事件發(fā)生數(shù),事件數(shù)多的大樣本試驗(yàn)貢獻(xiàn)較大,事件數(shù)更多的更大樣本試驗(yàn)貢獻(xiàn)更大。第三,降低證據(jù)質(zhì)量等級(jí)時(shí)應(yīng)保守。即,必須確信大多數(shù)可得證據(jù)存在實(shí)質(zhì)性偏倚風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能因偏倚風(fēng)險(xiǎn)而降低證據(jù)質(zhì)量等級(jí)。第四,應(yīng)結(jié)合其他局限性考慮偏倚風(fēng)險(xiǎn)。如系統(tǒng)評(píng)價(jià)員處于必須對(duì)兩個(gè)質(zhì)量問(wèn)題(偏倚風(fēng)險(xiǎn)及精確度)緊急作出精確判斷的情形時(shí),我們建議至少降低其中一個(gè)的質(zhì)量等級(jí)。第五,盡管有上述4個(gè)原則,系統(tǒng)評(píng)價(jià)員還將面臨作出精確判斷的挑戰(zhàn)。他們不僅應(yīng)承認(rèn)自己處于這樣的情形,且應(yīng)清楚說(shuō)明為什么他們認(rèn)為情況就是這樣,并闡明他們最終判斷的理由。14結(jié)果的描述和反思在一個(gè)類(lèi)黃酮治療痔瘡相關(guān)疼痛和出血的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中,針對(duì)癥狀持續(xù)這一主要結(jié)果,多數(shù)試驗(yàn)沒(méi)有提供足夠信息來(lái)確定隨機(jī)是否被隱蔽,大部分試驗(yàn)違反了意向性治療原則,且沒(méi)有提供允許進(jìn)行恰當(dāng)分析的數(shù)據(jù)(見(jiàn)表5),無(wú)一研究使用經(jīng)驗(yàn)證的癥狀測(cè)量工具。另一方面,多數(shù)作者將其試驗(yàn)描述為雙盲,雖然分配隱藏和盲法概念不同,但藥物盲法試驗(yàn)很可能實(shí)施分配隱藏(見(jiàn)表5)。由于調(diào)查問(wèn)卷看起來(lái)簡(jiǎn)單且透明,且由于研究采用了盲法,我們將不會(huì)急于認(rèn)為缺乏驗(yàn)證引入了嚴(yán)重偏倚風(fēng)險(xiǎn)。鑒于這些研究局限性,有人可能會(huì)考慮把重點(diǎn)放在最高質(zhì)量的試驗(yàn)上。但這樣做將喪失足夠的精確度(需要因不精確性而降低質(zhì)量等級(jí)),同時(shí),試驗(yàn)的質(zhì)量沒(méi)有解釋結(jié)果的變異(即方法學(xué)較好與較差的試驗(yàn)的效應(yīng)尺度是相似的)。上述兩個(gè)考慮支持基于所有RCT結(jié)果作出估計(jì)。我們認(rèn)為這代表了一種臨界情形,這種情況下因偏倚風(fēng)險(xiǎn)而降低或不降低證據(jù)等級(jí)都是合理的。這說(shuō)明GRADE最大的價(jià)值不在于保證結(jié)論的一致性,而在于其要求明晰而透明的判斷。但單獨(dú)考慮這些問(wèn)題,并按照上述原則,我們會(huì)傾向于不因偏倚風(fēng)險(xiǎn)而降低質(zhì)量等級(jí)。明智而博學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)員之間存在判斷不一致的可能,這不僅是個(gè)理論上的問(wèn)題。一些RCT已評(píng)價(jià)了壓力漸變長(zhǎng)襪在何種程度上可預(yù)防長(zhǎng)途飛行旅客的深靜脈血栓形成(DVT)。Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者認(rèn)為這些研究為DVT預(yù)防提供了高質(zhì)量證據(jù)。與此相反,一組參與指南制定的血栓形成專(zhuān)家認(rèn)為,由于使用不可靠的方法來(lái)診斷DVT,且未實(shí)施盲法,這些證據(jù)是低質(zhì)量的。即使經(jīng)過(guò)直接聯(lián)系與討論,雙方都堅(jiān)持自己的立場(chǎng)——仍可能每一方都是正確的。3個(gè)RCT研究了24小時(shí)大劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇對(duì)急性脊髓損傷患者運(yùn)動(dòng)功能的作用,這說(shuō)明了另一個(gè)合并原則。盡管局限性的程度實(shí)際上是連續(xù)的(如圖1所示),GRADE通過(guò)將這些研究或任何其他研究分類(lèi)為“無(wú)嚴(yán)重局限性”、“有嚴(yán)重局限性”、或“有極嚴(yán)重的局限性”(如表3所示),從而簡(jiǎn)化了這一過(guò)程。3個(gè)試驗(yàn)中的第1個(gè)試驗(yàn)(圖1中的Bracken)包括127個(gè)損傷8小時(shí)內(nèi)得到治療的患者,通過(guò)中央隨機(jī)確保分配隱藏,幾乎可以肯定對(duì)患者、臨床醫(yī)生和運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量者實(shí)施了盲法,隨訪(fǎng)1年患者失訪(fǎng)率為5%。這項(xiàng)RCT的缺陷很小,足以將其歸為“無(wú)嚴(yán)重局限性”。第2個(gè)試驗(yàn)(圖1中的Pointillart等)不大可能實(shí)施了分配隱藏,對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者(但不是對(duì)患者或醫(yī)生)實(shí)施了盲法,106例患者中僅有1例失訪(fǎng)。這里,證據(jù)質(zhì)量處于一個(gè)中間范圍,將其歸為“無(wú)嚴(yán)重局限性”或“嚴(yán)重局限性”可能都是合適的。第3個(gè)試驗(yàn)(圖1中的Ota